專利名稱：可注射的氯法拉濱組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種可注射的氯法拉濱組合物。
背景技術(shù)：
氯法拉濱英文名Clofarabine；化學(xué)名2-氯-2’-氟-脫氧-9-β-D-阿拉伯呋喃糖腺苷。
其結(jié)構(gòu)式 氯法拉濱于1988年由HOFFMANN LA ROCHE公司研制并在歐洲提出了化合物專利申請(qǐng)，公開號(hào)為EP314011，后轉(zhuǎn)讓給美國Genayme公司和Bioenvision公司。并于2004年12月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Clolar。
氯法拉濱是新一代嘌呤核苷酸類似物，是迄今為止被FDA批準(zhǔn)第一個(gè)專用于兒童白血病治療的藥物。
由于氯法拉濱在水中的溶解度很小，僅為0.02％(g/ml)。美國上市的氯法拉濱注射液其濃度僅為0.1％(g/ml)，規(guī)格為20ml20mg。由于氯法拉濱溶解度小，因此將其制備成高濃度的注射制劑有一定的困難，也給工業(yè)化生產(chǎn)增加了成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種含氯法拉濱的組合物，組合物水溶性好，可制備成液體制劑或凍干制劑，本發(fā)明的氯法拉濱組合物中藥物含量可以比現(xiàn)有技術(shù)的液體制劑高40倍而溶液依然澄清穩(wěn)定。
發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，酸對(duì)氯法拉濱具有助溶效果，可提高其在水中的溶解度。但酸的加入量的不同對(duì)氯法拉濱的助溶效果也不同，當(dāng)酸與氯法拉濱的摩爾數(shù)之比小于1時(shí)，酸對(duì)氯法拉濱的助溶效果不明顯；即便配制成溶液，貯存過程中易析出沉淀。當(dāng)酸與氯法拉濱的摩爾數(shù)之比大于2時(shí)，氯法拉濱溶解度再無明顯提高，且過多的酸增加了注射液的刺激性。當(dāng)酸與氯法拉濱的摩爾數(shù)之比為1～2，更優(yōu)選1.1～1.5時(shí)，氯法拉濱在水中顯示非常好的溶解性能，溶液澄清，適合制備成注射制劑。并且這種液體制劑的pH值小于6，優(yōu)選的pH值為2.5～5.5時(shí)制劑穩(wěn)定性更好。
所述的酸是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸、有機(jī)酸。無機(jī)酸可為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或氫溴酸；作為酸助溶劑的有機(jī)酸可為乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸，及天門冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸等氨基酸中的一種或任何二種以上的混合物。
更優(yōu)選的酸助溶劑是磷酸、乳酸、枸櫞酸。
選用的無機(jī)酸中，以磷酸對(duì)氯法拉濱溶解度的提高最為顯著，可達(dá)0.4％(g/ml)。
選用的有機(jī)酸中，絕大部分均能使氯法拉濱的溶解度提高至1％(g/ml)以上，尤以枸櫞酸為最佳，能使氯法拉濱的溶解度增至12％(g/ml)。
從而為將氯法拉濱制備成不同濃度的注射液和凍干制劑創(chuàng)造了必要條件。
本發(fā)明通過用酸助溶，可以將難溶的氯法拉濱制備成注射液。如果配制成注射液，則氯法拉濱的濃度優(yōu)選0.02～4.0％(g/ml)。注射液通常包括小針和輸液，根據(jù)劑型不同選用不同的濃度。酸助溶劑的濃度因酸的不同而有很大差別，但酸和氯法拉濱的摩爾比必須大于1，優(yōu)選在1.1～1.5。另外，溶液的pH值在2.0～6.0，優(yōu)選在2.5～5.5時(shí)制劑的穩(wěn)定性更好。
在制備成氯法拉濱注射液時(shí)，還可以添加等滲劑，選用藥學(xué)上常用的等滲劑如葡萄糖或氯化鈉等。
本發(fā)明氯法拉濱注射液的配制方法是先將酸助溶劑加到一定量的注射用水中使溶，再將氯法拉濱加入使溶(如制備成輸液，需將等滲劑配制成濃溶液，緩緩加到氯法拉濱溶液中，混勻)，加注射用水至足量，必要時(shí)添加少量同一種酸，使pH值調(diào)至上述范圍。
由于添加酸助溶劑增加了氯法拉濱的水溶性，因此可以將難溶性的氯法拉濱制備成凍干制劑，當(dāng)制備成凍干制劑時(shí)，凍干前溶液中，氯法拉濱的濃度優(yōu)選0.1～4.0％(g/ml)，更優(yōu)選濃度是0.4～2.0％(g/ml)。酸和氯法拉濱的摩爾比也必須大于1，優(yōu)選在1.1～1.5；凍干前溶液中，酸的濃度一般為0.03～8.0％(g/ml)，溶液的pH值控制在2～6，優(yōu)選的pH值在2.5～5.5?？梢詫⒙确ɡ瓰I加入酸后直接凍干，也可以再添加賦形劑后凍干。賦形劑可以是藥學(xué)上常用的賦形劑，如甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉、水解明膠等中的一種或二種以上的混合物。賦形劑的量根據(jù)需要而定，一般地，凍干前溶液中，賦形劑的濃度是0.5～10.0％(g/ml)。
凍干制劑的制備方法是在注射用水中加入酸助溶劑，再加入氯法拉濱，加熱使溶，最后加入賦形劑使溶，必要時(shí)加入少量同一種酸，調(diào)pH值至2～6，優(yōu)選的pH值在2.5～5.5。除菌過濾，定量灌裝于西林瓶或管制瓶中，經(jīng)冷凍干燥即得。
經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，將氯法拉濱制備成凍干制劑后，比溶液制劑更穩(wěn)定。
本發(fā)明的凍干制劑，用注射用水或0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液1～2毫升復(fù)溶時(shí)，凍干物迅速溶解，溶液澄明度好。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1氯法拉濱氯化鈉注射液[100ml含氯法拉濱20mg，即濃度為0.02％(g/ml)]處方氯法拉濱0.2g乳酸0.4ml氯 化 鈉9.0g注射用水至 1000ml制備工藝100ml注射用水中加入藥用乳酸0.4ml，混勻，攪拌下加入氯法拉濱使溶；活性炭脫色，過濾除炭；用注射用水稀釋至850ml。
100ml注射用水中加入氯化鈉，加熱使溶；活性炭脫色，過濾除炭。
攪拌下將氯化鈉溶液緩緩加到氯法拉濱稀釋液中，用1→10的乳酸調(diào)pH值至4，添加注射用水至所需量。用0.45μm濾膜過濾，按每瓶100ml灌裝于輸液瓶中，105℃，30分鐘滅菌。
實(shí)施例2氯法拉濱注射液[2ml含氯法拉濱20mg，即濃度為1％(g/ml)]處方氯法拉濱10g枸 櫞 酸7g注射用水至 1000ml制備工藝注射用水950ml中加入枸櫞酸，攪拌使溶；加入氯法拉濱，加熱至40℃，攪拌使溶，添加注射用水至1000ml(此時(shí)溶液的pH值為4.0左右)。過濾，灌裝于2ml安瓶中。融封，滅菌。
該注射液臨床使用時(shí)需用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例3注射用氯法拉濱(每瓶含氯法拉濱20mg)處方氯法拉濱20g乳酸8.0ml
甘 露 醇80g注射用水至 2000ml制備1000瓶制備工藝注射用水1900ml中加入藥用乳酸8.0ml，混勻，加入氯法拉濱，加熱至45℃，攪拌使溶，再加入甘露醇，攪拌使溶；加注射用水至2000ml，用乳酸調(diào)pH值在4.5。除菌過濾，濾液按2ml/瓶定量灌裝于7ml西林瓶中，經(jīng)冷凍干燥工藝制備成凍干粉劑。
復(fù)溶試驗(yàn)室溫條件下，1瓶凍干粉劑加入1ml注射用水，或1ml0.9％氯化鈉注射液，或1ml5％葡萄糖注射液，輕微振搖，約5秒種即可溶解成澄清溶液。
穩(wěn)定性試驗(yàn)將凍干粉劑與凍干前溶液(2ml/瓶)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。
貯存條件(A)于4500LX光照10天；(B)于60℃保溫10天。
考察指標(biāo)(1)樣品色澤。測(cè)試方法溶液樣品直接測(cè)試，凍干粉劑每瓶用注射用水2ml溶解，使其含氯法拉濱的濃度與溶液樣品一致(均為1％，g/ml)。用分光光度計(jì)在450nm處測(cè)定吸收值A(chǔ)。結(jié)果見表1。(2)降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物的量用高效液相色譜——?dú)w一化法測(cè)定。測(cè)定結(jié)果見表2。結(jié)果表明，凍干粉劑的穩(wěn)定性更優(yōu)于溶液劑。
表1 不同貯存條件對(duì)樣品(氯法拉濱-乳酸)色澤的影響(A值)

表2 不同貯存條件對(duì)樣品(氯法拉濱-乳酸)降解產(chǎn)物的影響(HPLC——?dú)w一化法，％)

該凍干粉針臨床使用時(shí)需用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液溶解并稀釋后靜脈滴注。
實(shí)施例4注射用氯法拉濱(每瓶含氯法拉濱20mg)處方
氯法拉濱20g枸 櫞 酸14g甘 露 醇40g注射用水至 1000ml制備1000瓶制備工藝注射用水900ml中加入枸櫞酸，攪拌使溶；加入氯法拉濱，加熱至50℃，攪拌使溶，再加入甘露醇，攪拌使溶；加注射用水至1000ml，混勻(此時(shí)，溶液的pH值為4)。除菌過濾，溶液按1ml/瓶定量灌裝于3ml管制瓶中，經(jīng)冷凍干燥工藝制備成凍干粉劑。
復(fù)溶試驗(yàn) 室溫條件下，1瓶凍干粉劑加入1ml注射用水，或1ml0.9％氯化鈉注射液，或1ml5％的葡萄糖注射液，輕微振搖，約3秒種即可溶解成澄清溶液。
穩(wěn)定性試驗(yàn) 將凍干粉劑與凍干前溶液(1ml/瓶)進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。貯存條件和考察指標(biāo)均同實(shí)施例3，唯測(cè)定色澤的溶液均用注射用水溶解(或稀釋)至含氯法拉濱濃度為1％(g/ml)。測(cè)定結(jié)果見表3～4。結(jié)果表明，凍干粉劑的穩(wěn)定性好于溶液劑。
表3 不同貯存條件對(duì)樣品(氯法拉濱-枸櫞酸)色澤的影響(A值)

表4 不同貯存條件對(duì)樣品(氯法拉濱-枸櫞酸)降解產(chǎn)物的影響(HPLC——?dú)w一化法，％)

該凍干粉針臨床使用時(shí)需用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液溶解并稀釋后靜脈滴注。
權(quán)利要求
1.一種含氯法拉賓的組合物，其特征是含有氯法拉濱和藥學(xué)上可接受的酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸，及天門冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸為磷酸、乳酸或枸櫞酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸與氯法拉濱的摩爾數(shù)比為1～2∶1。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中藥學(xué)上可接受的酸與氯法拉濱的摩爾數(shù)比為1.1～1.5∶1。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其為水溶液制劑，其中氯法拉濱的濃度為0.02～4.0％g/ml，溶液的pH值為2.0～6.0。
7.權(quán)利要求6的組合物，還含有等滲劑，等滲劑是葡萄糖或氯化鈉。
8.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其為凍干制劑，凍干前溶液中氯法拉濱的濃度是0.1～4.0％g/ml。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中凍干前溶液中氯法拉濱的濃度是0.4～2.0％g/ml。
10.權(quán)利要求8的組合物，還含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉、水解明膠中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種可注射的氯法拉濱組合物。其特征是含有氯法拉濱和藥學(xué)上可接受的酸。本發(fā)明的組合物水溶性好，可制備成液體制劑或凍干制劑。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1803143SQ20061003802
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2006年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月25日
發(fā)明者吳葆金 申請(qǐng)人:吳葆金