專利名稱:制備螺環(huán)-連結(jié)的吡咯烷-2，5-二酮衍生物的方法
本發(fā)明涉及制備具有對醛糖還原酶的有效抑制活力和能用來減輕和預(yù)防慢性糖尿病并發(fā)癥的螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類的新方法。
說得詳細(xì)一些，本發(fā)明涉及制備由分子式為
(Ⅰ)所代表的螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類的方法，其中，X1和X2各自獨立地代表一個氫原子、一個鹵原子、一個低級烷基或一個低級烷氧基，Y是一個亞甲基、一個氧原子或一個硫原子，R1、R2、R3和R4每個獨立地代表一個氫原子、一個低級烷基或與跟它們相鄰的碳原子組成一個苯環(huán)。
更確切地說，分子式(Ⅰ)的化合物中，用于X1、X2、R1、R2、R3和R4中的術(shù)語“低級烷基”指有1到3個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，如一個甲基、乙基、正丙基或異丙基。用于X1和X2中的術(shù)語“低級烷氧基”指有1至3個碳原子的烷氧基，如一個甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。用于X1和X2中的術(shù)語“鹵原子”指一個氟、氯、溴或碘原子。Y指一個亞甲基、氧原子或硫原子。當(dāng)R1、R2、R3和R4與跟它們鄰近的碳原子組成一個環(huán)時，該環(huán)指一個苯環(huán)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，分子式(Ⅰ)的螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類具有有效的對醛糖還原酶的抑制活力，并能用來減輕和預(yù)防慢性糖尿病并發(fā)癥，(日本專利，公開公報JP61-142984;美國專利4，593，092)。
下式引述了日本專利公開公報JP61-142984中描述的制備分子式(Ⅰ)的化合物的方法(以后稱為以前的方法);
這樣，通過把無機(jī)氰化物與分子式(Ⅱa)的化合物，(其中X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的定義如前)加成，然后在氯化氫存在下分子內(nèi)環(huán)化后于酸性介質(zhì)中、加熱條件下脫羧來制備分子式(Ⅰ)的化合物。
對于分子式(Ⅰ)的化合物的大批生產(chǎn)來說，以前的這個方法的缺點是由于須處理大量的無機(jī)氰化物而帶有危險的操作。此外，為防止因處理大量含氰化物的廢料所引起的污染需要高昂的管理費。
此外，在下一步用氯化氫處理下的環(huán)化步驟中，從殘留的無機(jī)氰化物生成了氣態(tài)氰化氫，因此難以保證操作者的安全。如果這樣的問題不解決，就不能實現(xiàn)分子式(Ⅰ)化合物的大量生產(chǎn)。
為了克服以前的方法的缺點，經(jīng)我們進(jìn)行了持久而積極的研究，我們現(xiàn)在已完成了本發(fā)明，可不用無機(jī)氰化物來制備分子式(Ⅰ)的螺環(huán)-連接的吡啶烷-2，5-二酮類的新方法。
本發(fā)明涉及制備螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類的方法，本發(fā)明在下面所述的方面不同于以前的方法。這些不同點是分子式(Ⅰ)的化合物是在乙酸-硫酸中通過分子式(Ⅳ)的化合物的分子內(nèi)環(huán)化縮合制備的，分子式(Ⅳ)的化合物可通過使2-甲基-2-羥基丙腈(acetonecyanohydrin)與分子式(Ⅱ)的化合物加成或通過分子式(Ⅲ)的化合物脫水得到，分子式(Ⅲ)的化合物則由把硝基甲烷加入分子式(Ⅱ)的化合物來制備。對本發(fā)明的詳細(xì)描述在下面給出。制備分子式(Ⅰ)的化合物的方法顯示于下面的反應(yīng)歷程中，這里Ra是一個低級烷基，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4同上所述。
把2-甲基-2-羥基丙腈和堿水溶液加入分子式(Ⅱ)的化合物的四氫呋喃-甲醇溶液。把混合物在回流下加熱。當(dāng)該溶液的顏色從暗紅轉(zhuǎn)變成淺紅色時該反應(yīng)基本完成。當(dāng)2甲基-2-羥基丙腈加入量稍稍超過理論量時，反應(yīng)時間可短一些，而且雜質(zhì)的量會下降。也就是說，該反應(yīng)一般要求回流3小時，而在用過量2-甲基-2-羥基丙腈時只需約回流一小時左右。碳酸鈉和碳酸鉀作為堿用較好，而且不需要用等當(dāng)量的量。用于該反應(yīng)的溶劑不限于四氫呋喃-甲醇。
另外，在叔胺(如三乙基胺和吡啶)存在下，把硝基甲烷加入到分子式(Ⅱ)的化合物在烷醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)的懸浮液中來制備分子式(Ⅲ)的化合物。所用的硝基甲烷和叔胺的量稍稍超過理論量，而且反應(yīng)可在0至100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，在室溫下進(jìn)行較好。最佳的反應(yīng)時間約需3小時。以后把分子式(Ⅲ)的化合物溶于叔胺類，如吡啶中，并用亞硫酰氯或三氯化亞磷進(jìn)行脫水得到分子式(Ⅳ)的化合物。一般用過量的脫水劑，而且反應(yīng)在室溫下進(jìn)行較優(yōu)越，且反應(yīng)時間要求1～5小時。接著，用分子式(Ⅳ)的化合物在鏈烷酸(如乙酸)中，在硫酸或聚磷酸存在下經(jīng)回流下加熱，得到分子式(Ⅰ)的化合物。在含2～20%，最好是5%的濃硫酸的乙酸中，可很快地以高的得率和好的質(zhì)量得到分式(Ⅰ)的化合物。
此外，分子式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物都是新的。
如上所述，分子式(Ⅰ)的化合物能在硫酸-乙酸中通過分子式(Ⅳ)的化合物的分子內(nèi)環(huán)化縮合得到，分子式(Ⅳ)的化合物是通過把2-甲基-2-羥基丙腈加入分子式(Ⅱ)的化合物或通過分子式(Ⅲ)的化合物經(jīng)脫水制得，分子式(Ⅲ)的化合物通過把硝基甲烷加入分子式(Ⅱ)的化合物制備。用這個被發(fā)明的方法，用于治療糖尿病并發(fā)癥的分子式(Ⅰ)的螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類有利于用于工業(yè)生產(chǎn)制備。
在下面的非限制性實施例中將說明本發(fā)明?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)用各個的核磁共振、紅外和質(zhì)譜譜圖數(shù)據(jù)支持。
實施例1
2-(8-氯-6-氰基-2，3-二氫-5-氧基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯向2克8-氯-α-氰基-2，3-二氫-5-氧基-△6，2-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪乙酸乙酯在四氫呋喃(25毫升)和甲醇(5毫升)的溶液中加入2-甲基-2-羥基丙腈(0.8克)和10%碳酸鈉溶液，并把混合物在回流下加熱。經(jīng)減壓下濃縮后，把水加入至殘留物中然后用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑后得到定量的帶暗紅色的油(2.2克)。
實施例22-(8-氯-2，3-二氫-6-硝基甲基-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯向9.5克8-氯-2-氰基-2，3-二氫-5-氧基-△6，2-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪乙酸乙酯在乙醇(100毫升)的懸浮液中加入硝基甲烷(2.2克)和三乙胺(3.6克)，然后把該混合物在室溫下攪拌3小時。濾出反應(yīng)混合物。把濾液在減壓下濃縮，精制后得到紫紅色油狀的標(biāo)題化合物(8.3克，72.8%)。
實施例32-(8-氯-6-氰基-2，3-二氫-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯在一個冰浴上向3克2-[8-氯-2，3-二氫-6-硝基甲基-5-氧代吡咯[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯在吡啶(30毫升)的溶液中加入三氯亞磷(1.6克)并在室溫下攪拌4.5小時。把反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。把溶劑移去后，精制后得到帶暗紅色的油狀標(biāo)題化合物(0.9克，33%)。
實施例48′-氯-2′，3′-二氫螺[吡啶-3，6′(5′H)-吡咯并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪]-2，5，5′-三酮把1克2-(8-氯-6-氰基-2，3-二氫-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基)-2-氰基乙酸乙酯在硫酸(0.5毫升)-乙酸(10毫升)的溶液中在回流下加熱2小時。把反應(yīng)混合物倒入冰水，經(jīng)過濾收集產(chǎn)生的沉淀。從乙酸中重結(jié)晶得無色晶體(0.48克，57%)，熔點為271℃。
對C13H9ClN2O2分析(%)，計算值(實測值);C，53.34(53.22);H，3.09(3.12);N，9.57(9.52)。
用這個方法得到的這個化合物與用以前的方法制備得的化合物各方面都相同。
權(quán)利要求
1.一個制備以分子式為
(Ⅰ)所代表的螺環(huán)一連接的吡咯烷-2，5-二酮類(其中，X1和X2各自獨立地代表一個氫原子、一個鹵原子、一個低級烷基或一個低級烷氧基，Y是一個亞甲基、一個氧原子或一個硫原子，R1、R2、R3、和R4每個獨立地代表一個氫原子、一個低級烷基或與跟它們相鄰的碳原子組成一個苯環(huán))的方法，其特征在于(該方法)是通過加熱分子式為
(Ⅳ)的化合物(其中，Ra是一個低級烷基，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意義如上)實現(xiàn)的。
2.一個制備在權(quán)利要求
1中指定的、由分子式為
(Ⅰ)所代表的螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類(其中，X1和X2各自獨立地代表一個氫原子、一個鹵原子、一個低級烷基或一個低級烷氧基，Y是一個亞甲基、一個氧原子或一個硫原子，R1、R2、R3和R4每個獨立地代表一個氫原子、一個低級烷基或與跟它們相鄰的碳原子組成一個苯環(huán))的方法，其特征在于(該方法)是通過在一種酸的存在下，加熱分子式為
(Ⅳ)的化合物(其中，Ra是一個低級烷基，而X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意義如上)而實現(xiàn)的，所說的分子式(Ⅳ)的化合物是通過把2-甲基-2-羥基丙腈加入分子式為
(Ⅱ)的化合物(其中Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3及R4的意義同上)反應(yīng)制備的。
3.一個制備在權(quán)利要求
1中指定的由分子式
(Ⅰ)所代表的螺環(huán)-連接的吡咯烷-2，5-二酮類(其中，X1和X2各自獨立地代表一個氫原子、一個鹵原子、一個低級烷基或一個低級烷氧基，Y是一個亞甲基、一個氧原子或一個硫原子，R1、R2、R3和R4每個獨立地代表一個氫原子、一個低級烷基或與跟它們相鄰的碳原子組成一個苯環(huán))的方法，其特征在于(該方法)是通過用一種酸存在下加熱分子式為
(Ⅳ)的化合物(其中，Ra是一個低級烷基，而X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意義同上)而實現(xiàn)的，所說的分子式(Ⅳ)的化合物是通過使分子式為
(Ⅲ)的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意義同上)經(jīng)脫水得到的。所說的分子式(Ⅲ)的化合物是通過把硝基甲烷加入到分子式為
(Ⅱ)的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意義同上)中制備的。
專利摘要
本發(fā)明涉及制備分子式為
文檔編號C07D471/20GK87104818SQ87104818
公開日1988年2月3日 申請日期1987年7月11日
發(fā)明者增澤國泰, 岡村久也, 春日和教, 藤森靜芳, 木下進(jìn), 松久保浩 申請人:杏林制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan