專利名稱:制備6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的方法
本發(fā)明指的是制備式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的一種新方法。
作為一種優(yōu)良的抗壓藥[Drugs 22，257(1981)]，式(Ⅰ)化合物(未注冊(cè)的商品名長(zhǎng)壓定(minoxadil)是很多國(guó)家市售的許多降壓合劑中的活性成分。
最近幾年，由于式(Ⅰ)化合物以稀溶液外用時(shí)能有效地刺激頭發(fā)生長(zhǎng)[Pharm.Ind.46，937(1984);出處同上，47，506(1985)]因此在用作治療性化妝品方面，變得越來(lái)越為人們所注意。
由于有兩個(gè)可能的互變異構(gòu)體，長(zhǎng)壓定在文獻(xiàn)中有兩種化學(xué)名稱在化學(xué)文摘(Chemieal Abstracts)中，直到1972年被叫做6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶，而在1972年后叫做6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物。本專利申請(qǐng)中采用第一個(gè)名稱。它更好地反映了我們制法的化學(xué)原理。但應(yīng)了解我們的方法講的是兩種互變異構(gòu)體的制備。
雖然一些方法已對(duì)制備式(Ⅰ)的化合物作了描述，但由于產(chǎn)率低和起始原料難以得到，所以都不能認(rèn)為是能以工業(yè)規(guī)模應(yīng)用的有效和經(jīng)濟(jì)的方法。
起初，式(Ⅰ)化合物是由4-氯-2，6-二氨基嘧啶合成的[1，167，735號(hào)英國(guó)書(shū);CA.68，21947h]。具體是將后一化合物與2，4-二氯苯酚在有85%氫氧化鉀水溶液存在時(shí)，在150℃下共熱，得到2，6-二氨基-4-(2，4-二氯苯氧基)嘧啶。這一化合物以低產(chǎn)率氧化成6-氨基4-(2，4-二氯苯氧基)-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基嘧啶，再于150℃時(shí)與哌啶作用而轉(zhuǎn)變?yōu)槭?Ⅰ)的目標(biāo)化合物。這一合成法最后一步產(chǎn)率為45%，總產(chǎn)率合計(jì)約為2.5%。主要原因是用哌啶取代2，4-二氯苯氧基時(shí)需要嚴(yán)格的反應(yīng)條件和長(zhǎng)時(shí)間加熱，而長(zhǎng)期加熱促使不需要的副反應(yīng)發(fā)生。
另一方法[J.Org.Chem.41，3304(1975)]也不能認(rèn)為可用于工業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)橐M(jìn)行活化氰代乙酰基哌啶的酰胺羰基這一合成的關(guān)鍵步驟，需要特殊的條件(隔絕水分和很低的溫度)和難以得到的昂貴的物質(zhì)(“魔術(shù)的-甲基”、三甲基
氟硼酸鹽)。
在其它一些已知方法中以稍好的產(chǎn)率完成了式(Ⅰ)化合物的合成。根據(jù)發(fā)表的德國(guó)第2，114，887號(hào)專利申請(qǐng)書(shū)，6-氨基-4-氯-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基嘧啶被用作起始原料，而在匈牙利第177，601號(hào)書(shū)中，作為起始化合物描述的是相應(yīng)的4-(對(duì)甲苯磺酰氧基衍生物。根據(jù)該匈牙利書(shū)的實(shí)施例，反應(yīng)可以55-65%的產(chǎn)率完成。然而進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)率為相當(dāng)長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和高的反應(yīng)溫度所阻礙。它們促使副產(chǎn)物生成。目標(biāo)化合物被分子中游離氨基的損壞所產(chǎn)生的副產(chǎn)物污染，因此需要進(jìn)一步純化以達(dá)到適當(dāng)純度。以上方法的另一弊端是起始物是用過(guò)苯甲酸或間氯代過(guò)苯甲酸氧化這一相當(dāng)復(fù)雜的方法制成的。
本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)上實(shí)用的合成式(Ⅰ)化合物的方法。使用本法可以容易地以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)高產(chǎn)率和高純度的式(Ⅰ)化合物。
按照本發(fā)明，式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶是將通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物與哌啶反應(yīng)，分離后(或不經(jīng)分離)再水解所得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物而制成的。通式(Ⅱ)如下
式中R1代表氫或
基，其中R表示C1-6烷基或被囟素任意選擇取代的芳基;
R2代表羥基或
基，其中R的規(guī)定如上;
X代表氯或溴或可任意選擇的一取代或多取代的芳磺酰氧基，其條件為當(dāng)R1表示氫時(shí)R2不代表羥基。
通式(Ⅲ)如下
式中R1和R2的規(guī)定同上。
在通式(Ⅱ)中X限定為“任意選擇的一取代或多取代的芳磺酰氧基”時(shí)，最好是其苯環(huán)被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基(其中甲基為好)取代的苯磺酰氧基。這些基團(tuán)的優(yōu)選代表是甲苯磺酰氧基和均三甲苯磺酰氧基。X最好表示氯。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)內(nèi)，R1和R2的規(guī)定中R的含義之一-“C1-6烷基”可以表示任何C1-6直鏈或支鏈的飽和烴基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基，最好是C1-4烷基，而更合適的是甲基。
R為芳基時(shí)可以代表任何可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(最好是氯原子)取代的C6-12芳基(最好是苯基)。
本發(fā)明方法中用做起始原料的通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物是新的化合物，可通過(guò)使4位有一適宜X取代基的合適的2，6-二氨基嘧啶衍生物在水和過(guò)氧化氫存在下與適當(dāng)?shù)乃狒磻?yīng)而制成。在我們同時(shí)提交的匈牙利第2856/86號(hào)專利申請(qǐng)書(shū)中介紹了該方法。
本發(fā)明方法的關(guān)鍵步驟是使通式(Ⅱ)化合物與哌啶進(jìn)行親核取代反應(yīng)。此反應(yīng)容易在溫和條件下進(jìn)行，因?yàn)榉謩e規(guī)定為R1或R2的?；蝓Ｑ趸哂形娮有浴Q定于其它條件(諸如溶劑)，該反應(yīng)的溫度為0至100℃，室溫最好。反應(yīng)進(jìn)行5分鐘到幾小時(shí)，室溫下最多2小時(shí)足以完成，而這一時(shí)間可用提高反應(yīng)溫度大大縮短。過(guò)量的哌啶可用作該反應(yīng)的溶劑，雖然其它溶劑象質(zhì)子溶劑(例如乙醇)、偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(例如乙腈)或非極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如氯仿)也可以用。在這種條件下，通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物的產(chǎn)率實(shí)際上是定量的。
出人意料的是，很容易用水解的方法去掉這樣得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物的?；蝓Ｑ趸?已分別規(guī)定為R1或R2)，例如乙酰基或乙酰氧基。使用哌啶作溶劑時(shí)，此反應(yīng)在室溫下也進(jìn)行得非常快，甚至不能分離出分別含有?；蝓Ｑ趸难苌?或者，此反應(yīng)在水解操作條件下，在水和堿的作用下，例如在堿金屬氫氧化物水溶液的作用下，幾分鐘即可完成。但本方法也可以這樣進(jìn)行，即以高產(chǎn)率分離出高純度的通式(Ⅲ)的中間產(chǎn)物。
作為本發(fā)明方法的結(jié)果分離得到的式(Ⅰ)化合物以一種高純度晶體的形式存在，不含任何可檢測(cè)到的副產(chǎn)物。
使用本發(fā)明方法可消除制備式(Ⅰ)化合物的已知方法的弊端。
本發(fā)明方法最重要的優(yōu)點(diǎn)可綜述如下-通式(Ⅱ)的起始化合物用我們同時(shí)提交的匈牙利第2856/86號(hào)專利申請(qǐng)書(shū)所描述的方法可以很容易地以高產(chǎn)率制成。
-原料比先有技術(shù)中知道的任何起始物都更活波。這是由于?；蝓Ｑ趸謩e具有的吸電子性，使嘧啶環(huán)4位上的電子密度降低了，這樣由哌啶進(jìn)行的親核取代就更加容易。
-分子中最敏感的部位同時(shí)分別被?；蝓Ｑ趸Ｗo(hù)，因此反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)發(fā)生任何副反應(yīng)。
-出乎意外的是，酰基或酰氧基很容易去掉，例如用等當(dāng)量的堿金屬氫氧化物水溶液在室溫下水解幾分鐘即可去掉。這樣易于消除是由于分子具有N-氧化物部分的結(jié)構(gòu)特征。酰基的水解在與1位氮原子相連的氧原子上進(jìn)行。其它位置上的任何?；谒峄驂A金屬氫氧化物的作用下轉(zhuǎn)移到1位并以相當(dāng)于酯的水解速度進(jìn)行水解。
由于本發(fā)明方法具有上述優(yōu)點(diǎn)，故可在溫和的反應(yīng)條件下制得高產(chǎn)率(即在最佳條件下可達(dá)70～80%的產(chǎn)率)和高純度的式(Ⅰ)的目標(biāo)化合物;所用原料容易得到，亦能以高產(chǎn)率制得。
下面以非限制性實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的方法。
實(shí)施例16-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將1.01克(5毫摩爾)1-乙酰氧基-6-氨基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基嘧啶在攪拌下加至含有10毫升乙醇和3毫升哌啶的混合物中。所得混合物在攪拌下回流30分鐘，然后加入5毫升1N氫氧化鈉水溶液，繼續(xù)回流30分鐘。此后，將混合物于減壓下蒸發(fā)，殘留物與10毫升水混合。濾出結(jié)晶沉淀，水洗，干燥，得到產(chǎn)量為0.85克(82%)的目的化合物，熔點(diǎn)262-266℃。
IR(厘米-1)3450，3420，3400，3370，3260，1655，1250，1210，1165，1020。
1H-NMR(二甲亞砜-d6)1.52;3.40;5.36;6.84。
13C-NMR(二甲亞砜-d6+CD3OD)156.6;153.7;152.1;74.1;45.7;25.7;24.7。
實(shí)施例26-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將2.02克(10毫摩爾)1-乙酰氧基-6-氨基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基嘧啶在室溫和攪拌下加至8毫升哌啶中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后于減壓下蒸去哌啶。殘留物置于含有20毫升乙醇和10毫升1N氫氧化鈉水溶液的混合物中，回流30分鐘，然后減壓蒸發(fā)。殘留物放入20毫升水中，濾出晶體，水洗并干燥，得到1.74克(86%產(chǎn)率)目的化合物。它與實(shí)施例1的產(chǎn)品混合后未顯示出熔點(diǎn)下降。
實(shí)施例36-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將0.3克(0.88毫摩爾)1-乙酰氧基-6-氨基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-(4-甲苯磺酰氧基)嘧啶于攪拌下加至含有10毫升氯仿和2毫升哌啶的溶液中?；旌衔镉跀嚢柘禄亓?0分鐘，然后于減壓下蒸發(fā)。將5毫升乙醇和1毫升1N氫氧化鈉水溶液加至殘留物中?；旌衔镉谑覝叵路胖?小時(shí)，然后于減壓下蒸發(fā)。將殘留物用10毫升水磨碎，濾出晶體，水洗，干燥，得到0.14克(75%產(chǎn)率)目的化合物。它與實(shí)施例1的產(chǎn)品混合后未顯示出熔點(diǎn)下降。
實(shí)施例46-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將0.49克(2毫摩爾)6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基嘧啶加至含有10毫升氯仿和2毫升哌啶的溶液后，混合物回流30分鐘，然后于減壓下蒸發(fā)。殘留物溶于10毫升乙醇和3毫升1N氫氧化鈉水溶液的混合物中，反應(yīng)混合物于室溫下放置1小時(shí)，然后再于減壓下蒸發(fā)。將殘留物置于10毫升水后，濾出晶體，水洗，干燥，得到0.34克(80%產(chǎn)率)目的化合物。它與實(shí)施例1的產(chǎn)品混合后未顯示出熔點(diǎn)降低。
實(shí)施例56-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將76克(0.2摩爾)6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-(4-甲苯磺酰氧基)嘧啶于0至5℃的溫度和攪拌下加至760毫升無(wú)水哌啶中。混合物在同樣溫度下再攪拌2小時(shí)，然后讓其升溫至室溫并再攪拌24小時(shí)。于減壓下蒸出哌啶，將500毫升水加至殘留物中，然后將混合物置于冰箱中過(guò)夜。濾出沉淀，水洗并強(qiáng)力抽氣過(guò)濾。濾餅以每次用50毫升乙醚懸浮3次進(jìn)行洗滌，干燥，得到產(chǎn)量為23.0克(55%)的目的化合物。
將75毫升10%氫氧化鈉溶液加至母液中，然后將反應(yīng)混合物于減壓下蒸發(fā)。于殘留物中加入200毫升水后，將溶液的pH值調(diào)至7。于冰箱中放置過(guò)夜后，濾出晶體，水洗，干燥，得到另一部分產(chǎn)量為8.9克(21%)的目的化合物。
這樣得到總產(chǎn)量為31.9克(76%)的目的化合物。它與實(shí)施例1的產(chǎn)品混合后，未顯示出熔點(diǎn)降低。
實(shí)施例66-乙酰胺基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將1.01克(5毫摩爾)2-乙酰胺基-6-氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物加入20毫升氯仿與5毫升哌啶的混合物中后，溶液攪拌回流30分鐘。放冷后，溶液每次用10毫升1N鹽酸提取三次，然后每次用10毫升水洗滌三次。氯仿相用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。殘留物用50毫升乙醚充分磨碎，濾出晶體，以乙醚洗滌并干燥，得到產(chǎn)量為0.86克(69%)的目的化合物，熔點(diǎn)204-205℃。
IR(KBr，厘米-1)1670，1600，1570，1500UV(乙醇，毫微米)245，3251H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.63(多重峰，6H)，2.30(單峰，3H)，3.57(多重峰，6H)，7.04(單峰，1H)。
實(shí)施例76-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將含有0.5克(0.0013摩爾)6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-(4-甲苯磺酰氧基)嘧啶、20毫升乙腈和0.5毫升哌啶的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后于減壓下蒸發(fā)。將30毫升乙醚加入殘余物后，濾出晶體沉淀，用乙醚洗，再用水洗，最后干燥，得到0.24克(64%)產(chǎn)量的目的產(chǎn)物，熔點(diǎn)217-218℃(分解)。
IR(KBr，厘米-1)1710，1680，1630，1570，1530。
UV(乙醇，毫微米)241，293，323。
1H-NMR(CDCl3+三氟乙酸-d)1.76(多重峰，6H)，2.43(單峰，3H)，2.57(單峰，3H)，3.80(多重峰，4H)，7.55(單峰，1H)。
實(shí)施例86-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將0.5克(2毫摩爾)按實(shí)施例6所述制備的6-乙酰胺基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶溶于含有10毫升乙醇和4毫升1N氫氧化鈉溶液的混合物中，混合物回流30分鐘，然后減壓下蒸發(fā)。將殘留物放入10毫升水中后，濾出晶體，水洗，干燥，得到0.35克(85%)產(chǎn)量的目的化合物。它與實(shí)施例1的產(chǎn)物混合物后未顯示出熔點(diǎn)下降。
實(shí)施例96-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將1.0克(3.4毫摩爾)按實(shí)施例7所述制備的6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶溶于含有20毫升乙醇和5毫升1N氫氧化鈉溶液的混合物中?；旌衔锘亓?0分鐘，然后于減壓下蒸發(fā)。將殘留物加至10毫升水中后，濾出晶體，水洗，干燥，得到0.54克(76%)產(chǎn)量的目的化合物。它與實(shí)施例1的產(chǎn)品混合物后未顯示出熔點(diǎn)降低。
實(shí)施例106-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備將2.0克(0.0093摩爾)6-氨基-4-氯-1，2-二氫-2-亞氨基-1-丙酰氧基嘧啶與10毫升水及3毫升哌啶一起煮沸30分鐘，然后加入10毫升1N氫氧化鈉水溶液和5毫升水。溶液再回流30分鐘，然后冷卻。放置1小時(shí)后，濾出沉淀的晶體，并用水洗，得到1.36克(83%)產(chǎn)量的目的化合物。
實(shí)施例116-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的制備于一500毫升圓底燒瓶裝上攪拌器和溫度計(jì)，使40.8克(0.1摩爾)粗的6-乙酰胺基-1-乙酰氧基-1，2-二氫-2-亞氨基-4-均三甲苯磺酰氧基嘧啶在攪拌和用冰冷卻下與380毫升(327克，3.84摩爾)哌啶在其中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾?，繼續(xù)攪拌，直到以薄層色譜檢查時(shí)起始原料消失為止。此過(guò)程約需進(jìn)行24小時(shí)。然后在60℃的恒溫浴上減壓蒸去哌啶，再將250毫升水加入殘留物中。冷卻后，濾出沉淀的產(chǎn)品，在過(guò)濾器上水洗和干燥。從留在過(guò)濾器上的固體濾餅中，用少量甲苯洗出磺酰胺副產(chǎn)物。
將甲苯溶液蒸發(fā)至干后，得到3.9克(產(chǎn)率14.5%)N-(均三甲苯磺酰基)哌啶;留在過(guò)濾器上的物質(zhì)是目的化合物，其量為13克。
將母液進(jìn)一步處理加入38毫升10%氫氧化鈉水溶液后，于減壓下蒸發(fā)至油狀稠度，由此可以去掉殘留的哌啶。加入100毫升水后，用10%鹽酸溶液將溶液的pH值調(diào)至7。長(zhǎng)時(shí)間冷卻后，濾出沉淀并水洗，得到另外5.3克目的化合物。
用上述方法得到總產(chǎn)量為17.9克(85.5%)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶，熔點(diǎn)240-260℃(分解)。
此產(chǎn)品的色譜和光譜特征同按照上面實(shí)施例所述制得的那些化合物一致。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的一種新方法，
該方法包括使通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物與哌啶反應(yīng)，再水解所得到的通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物，也可以在分離出式(Ⅲ)化合物之后進(jìn)行水解，通式(Ⅱ)為
其中R1表示氫或
基，其中R表示C1-6烷基或被鹵素任意選擇取代的芳基，R2表示羥基或
基，其中R如上所規(guī)定，X代表氯或溴或可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳磺酰氧基，其條件為R1表示氫時(shí)R2不代表羥基，通式(Ⅲ)為
其中R1和R2的規(guī)定如上。
2.如權(quán)利要求
1中所要求的一種方法，包括使通式(Ⅱ)的嘧啶衍生物在一種溶劑中于室溫下與哌啶反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求
2所要求的一種方法，包括用哌啶本身作溶劑。
4.如權(quán)利要求
2所要求的一種方法，包括使用質(zhì)子溶劑或偶極溶劑或非極性的非質(zhì)子溶劑作為溶劑，最好用乙醇、乙腈或氯仿。
5.如權(quán)利要求
1至4中任一項(xiàng)要求的一種方法，包括水解前分離通式(Ⅲ)的4-哌啶子基衍生物，其中R1和R2如權(quán)利要求
1所規(guī)定的。
專利摘要
制備式(I)的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶的新方法，包括使通式(II)的嘧啶衍生物與哌啶反應(yīng)并在分離后(或不分離)水解所得通式(III)的4-哌啶子基衍生物。式(II)、(III)中R為氫或-C(＝O)R基，R為羥基或-C(＝O)R基，這里R為C
文檔編號(hào)C07D239/50GK87104694SQ87104694
公開(kāi)日1988年2月3日 申請(qǐng)日期1987年7月9日
發(fā)明者安德拉斯·維德萊斯, 克薩巴·贊塔伊, 貝拉·斯臺(tái)夫科, 雅諾斯·克萊多爾, 安德拉斯·內(nèi)美斯, 加伯爾·布拉斯科, 爾利克·伯格什, 迪尼斯·馬希, 伊斯特萬(wàn)·海格都斯, 安德里安·朱朔夫斯基塔馬斯·美斯特 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan