專利名稱：高純度低e型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明是關于他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法，更確切地說，是一種高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法，屬于化學制藥工業(yè)領域。
他莫昔芬枸櫞酸鹽的化學名稱為(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸櫞酸鹽(1∶1)，臨床上可以作為抗乳腺癌藥物使用。
目前國內外生產他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的方法，是將α-乙基去氧苯偶姻經格氏、脫水反應而獲得脫水物 該脫水物(即他莫昔芬)具有Z型、E型兩種異構體如

圖1所示的為E型；如圖2所示的為Z型。
所獲得的他莫昔芬按照通常的方法與枸櫞酸成鹽，得到他莫昔芬枸櫞酸鹽。
他莫昔芬Z型異構體具有抗腫瘤作用，而E型異構體卻有致癌作用。由于他莫昔芬的Z型、E型兩種異構體的藥理性質有很大的差異，所以臨床上使用他莫昔芬作為抗腫瘤藥物時，需要把這兩種異構體分離開來 按照英國藥典(98版)的規(guī)定，他莫昔芬成品中E型異構體的含量不得超過0.3％，其它雜質不得超過0.5％。通過一般的精制方法，可以得到Z型異構體含量大于99.5％的他莫昔芬。但是由于他莫昔芬Z型、E型異構體結構上極為相似，如果要再進一步除去E型異構體、提高Z型異構體的含量，是很困難的。例如，即使使用多種繁瑣、復雜的分離方法，也難以得到Z型異構體含量大于99.7％的他莫昔芬。
據(jù)中國專利86107840報道，將1610克脫水物用己烷重結晶兩次，再用庚烷重結晶三次，才得純度99.2％以上的Z型他莫昔芬游離堿700克。合并各母液中得到的物料，總計從1610克脫水物中得到903克Z型他莫昔芬游離堿，收率為56.09％。
本發(fā)明的目的是提供一種高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法，以克服工業(yè)生產上從他莫昔芬或其枸櫞酸鹽Z型、E型異構體的混合物中分離出Z型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽異構體的過程中，長期存在的分離方法繁瑣復雜、分離過程周期長、耗用原材料多、生產成本較高的困難。特別是按照本發(fā)明提供的分離方法，可以方便地得到高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽，尤其可以方便地得到E型異構體的含量不超過0.05％的高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽，解決了制藥工業(yè)中難以生產高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的困難。
本發(fā)明所述的分離他莫昔芬或其枸櫞酸鹽E、Z異構體的方法如下方法一分離他莫昔芬E、Z異構體他莫昔芬E型異構體在酸中的溶解度大于他莫昔芬Z型異構體，利用這一特點可以分離他莫昔芬Z型、E型異構體。例如，可以在加熱條件下將他莫昔芬溶于酸中，然后，冷卻，使沉淀析出；過濾，即得到低E型異構體含量的他莫昔芬無機酸鹽。用堿中和，得到低E型異構體含量的他莫昔芬。
這里所使用的酸可以是無機酸，如鹽酸、硫酸等中的任意一種。酸的含量為0.05～25％，選用含量為0.05～5％的稀酸較好；也可以選用含量為0.05～1％的稀酸。酸的用量為他莫昔芬的5～20倍(重量/體積)。
按該方法所得到的他莫昔芬中的E型異構體含量不大于0.3～0.5％。如有必要，可重復上述過程，可以使他莫昔芬中的Z型異構體含量逐步升高，例如，可以使他莫昔芬中的E型異構體含量不超過0.05％。
所獲得的他莫昔芬按照通常的方法與枸櫞酸成鹽，得到他莫昔芬枸櫞酸鹽。
方法二分離他莫昔芬枸櫞酸鹽E、Z異構體臨床上使用他莫昔芬作為抗腫瘤藥物時，一般均使用它的藥理上可接受的鹽，例如他莫昔芬的枸櫞酸鹽。所以高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備也可以在他莫昔芬制成枸櫞酸鹽后進行。
將Z型異構體含量較高的他莫昔芬，其中的E型異構體的含量不大于5％，例如E型異構體的含量范圍為0.5％-5％，按照通常的方法與枸櫞酸成鹽，得到他莫昔芬枸櫞酸鹽。將他莫昔芬枸櫞酸鹽溶于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中，加熱使溶解；冷卻，使沉淀析出；過濾，可得到E型異構體含量不高于0.05％的他莫昔芬枸櫞酸鹽。按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，用該方法所得到的他莫昔芬枸櫞酸鹽，其E型異構體含量不高于0.05％，Z型異構體含量不低于99.7％。
這里使用的甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇的量是他莫昔芬枸櫞酸鹽的4～10倍(重量/體積)，最好是4～6倍(重量/體積)。
這里使用的Z型異構體含量較高的他莫昔芬，其中的E型異構體的含量范圍可以在0.5％-5％；最好不大于1％，例如E型異構體的含量范圍為0.5-1％。
按照本發(fā)明所述的分離他莫昔芬或其枸櫞酸鹽E、Z異構體的方法，具有操作方便、分離過程較短、成本低的優(yōu)點；特別是按照本發(fā)明所述的分離的方法，可以方便地得到E型異構體含量不超過0.05％的高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽，解決了制藥工業(yè)中長期存在的難題。
以下的實施例進一步具體說明了本發(fā)明提出的分離他莫昔芬或其枸櫞酸鹽E、Z異構體的方法，但并非限制本發(fā)明所述方法的應用范圍實施例110克他莫昔芬，E型異構體的含量為1.8％。加入到200毫升0.05％硫酸中，加熱攪拌，使溶解；冷卻到室溫，過濾，即得到Z型異構體含量升高的他莫昔芬硫酸鹽。
用堿中和，得到他莫昔芬8克。按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.02％。
實施例210克他莫昔芬，E型異構體的含量為2.1％。加入到200毫升1％硫酸中，加熱攪拌，使溶解；冷卻到室溫，過濾，即得到Z型異構體含量升高的他莫昔芬硫酸鹽。
用堿中和，得到他莫昔芬6.8克。按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.01％。
實施例310克他莫昔芬，E型異構體的含量為1.5％。加入到100毫升0.5％鹽酸中，加熱攪拌，使溶解；冷卻到室溫，過濾，即得到Z型異構體含量升高的他莫昔芬硫酸鹽。
用堿中和，得到他莫昔芬7.5克。按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.03％。
實施例48克他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量為1.47％。溶于32毫升乙醇中加熱使溶解；冷卻，使沉淀析出；過濾，得到7.3克他莫昔芬枸櫞酸鹽；按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.03％。
實施例58克他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量為1.37％。溶于32毫升甲醇中加熱使溶解；冷卻，使沉淀析出；過濾，得到7.3克他莫昔芬枸櫞酸鹽；按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.03％。
實施例68克他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量為0.52％。溶于40毫升丙醇中加熱使溶解；冷卻，使沉淀析出；過濾，得到7.3克他莫昔芬枸櫞酸鹽；按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.05％。
實施例78克他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量為0.72％。溶于48毫升丁醇中加熱使溶解；冷卻，使沉淀析出；過濾，得到7.3克他莫昔芬枸櫞酸鹽；按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.04％。
實施例88克他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量為0.83％。溶于80毫升乙醇中加熱使溶解；冷卻，使沉淀析出；過濾，得到7.3克他莫昔芬枸櫞酸鹽；按照英國藥典(98版)規(guī)定的方法測試，其E型異構體含量為0.03%。
權利要求
1.一種高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于把他莫昔芬溶于酸中，冷卻，過濾即得到低E型異構體含量的他莫昔芬；如有必要，將所獲得的他莫昔芬與枸櫞酸成鹽，得到他莫昔芬枸櫞酸鹽。
2.按權利要求1所述的一種高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用的酸可以是鹽酸、硫酸中的任意一種，酸的含量為0.05～25％，酸的用量為他莫昔芬的5～20倍(重量/體積)。
3.按權利要求2所述的一種高純度低E型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用的酸的含量為0.05～1％。
4.一種高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于把他莫昔芬枸櫞酸鹽溶于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中結晶，冷卻，過濾，即得低E型異構體含量的他莫昔芬枸櫞酸鹽；這里所用的他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量不大于5％。
5.按權利要求4所述的一種高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用的他莫昔芬枸櫞酸鹽，E型異構體的含量不大于1％。
6.按權利要求4所述的一種高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇的量為他莫昔芬枸櫞酸鹽的的4～10倍(重量/體積)。
7.按權利要求4所述的一種高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇的量為他莫昔芬枸櫞酸鹽的的4～6倍(重量/體積)。
8.按權利要求5所述的一種高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇的量為他莫昔芬枸櫞酸鹽的的4～10倍(重量/體積)。
9.按權利要求5所述的一種高純度低E型他莫昔芬枸櫞酸鹽的制備方法，其特征在于所用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇的量為他莫昔芬枸櫞酸鹽的的4～6倍(重量/體積)。
全文摘要
一種高純度低E型他莫昔芬枸或其櫞酸鹽的制備方法,將他莫昔芬溶于稀酸中精制,與枸櫞酸成鹽;或者將他莫昔芬枸櫞酸鹽溶于醇中精制;可得到E型異構體含量不高于0.05%的他莫昔芬或其枸櫞酸鹽。本發(fā)明具有操作方便、分離過程較短、成本低的優(yōu)點,可以方便地得到E型異構體含量不超過0.05%的高純度Z型他莫昔芬或其枸櫞酸鹽,解決了制藥工業(yè)中長期存在的難題。
文檔編號C07C217/00GK1288001SQ99124208
公開日2001年3月21日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權日1999年9月13日
發(fā)明者吳建越, 張承華 申請人:上海華聯(lián)制藥有限公司