一種枸櫞酸他莫昔芬e異構體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，包括如下步驟：以結構式如式I所示的制備枸櫞酸他莫昔芬的中間體為原料，在一定比例的水和有機溶劑的混合溶液中，酸性條件下進行脫水反應，得到結構式如式II所示的中間體1和結構式如式III所示的中間體2的混合物；2）在一定量的有機溶劑中，中間體1、中間體2與檸檬酸或其水合物反應，冷卻析晶得到結構式如式IV所示的Z-枸櫞酸他莫昔芬和結構式如式V所示的E-枸櫞酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有機溶劑中對Z-枸櫞酸他莫昔芬和E-枸櫞酸他莫昔芬的混合物進行兩次重結晶。本發(fā)明能夠制備高純度枸櫞酸他莫昔芬E異構體，為中檢院提供雜質對照品，解決了實際生產過程中對E-異構體檢測的問題。
【專利說明】一種枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，屬于藥物合成【技術領域】?！颈尘凹夹g】
[0002]枸櫞酸他莫昔芬的化學名稱為(Z)-2-[4-(l，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N, N- 二甲基乙胺枸櫞酸鹽(化合物IV)，它屬于非固醇類抗雌激素藥物，存在Z型和E型兩個異構體，但只有Z型有治療效果，E型作為異構體雜質存在。枸櫞酸他莫昔芬由帝國化學工業(yè)公司(ICI)研制開發(fā)，于1971年首次應用于臨床，并于1978年獲美國FDA批準用于治療絕經前后各期乳腺癌。
[0003]目前已報道的枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法有如下幾種:
[0004]1.米用 McMurry 偶聯法(見反應式 I, J.Chem.Soc., Perkin.Trans (I), 1986, 475)，反應具有一定的立體選擇性(Z/E = 3:1), E構型含量較低,需要經過多次精制才能得到單
一構型產品。
[0005]
【權利要求】
1.一種枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: O以結構式如式I所示的制備枸櫞酸他莫昔芬的中間體為原料，在一定比例的水和有機溶劑的混合溶液中，酸性條件下進行脫水反應，得到結構式如式II所示的中間體I—Z-他莫昔芬和結構式如式III所示的中間體2—E-他莫昔芬的混合物；
2.根據權利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，其特征在于，所述的步驟I)中的有機溶劑選自甲醇、異丙醇、乙醇、丙酮、甲苯、氯苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根據權利要求1所述 的枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，其特征在于，所述的步驟I)中酸性條件選自鹽酸、硫酸或磷酸。
4.根據權利要求1所述的枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中的有機溶劑選自甲醇、異丙醇、乙醇或丙酮。
5.根據權利要求1-4中任意一種所述的枸櫞酸他莫昔芬E異構體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: O與酸、水、有機溶劑混合，加熱回流反應5h以上，HPLC監(jiān)控純度大于30%，降至室溫析晶，過濾，加入一定量的水(若有固體析出，過濾)，取濾液調至堿性，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，水洗至弱堿性，干燥，濃縮至干，加入溶劑和檸檬酸或其水合物，冷卻析晶，得Z -枸櫞酸他莫昔芬和E-枸櫞酸他莫昔芬的混合物； 2)Z-枸櫞酸他莫昔芬和E-枸櫞酸他莫昔芬的混合物在一定量的水和溶劑中一次重結晶，得純度大于98.5%的E-枸橡酸他莫昔芬； 3)在一定量的水和溶劑中二次重結晶，得純度大于99.5%的E-枸櫞酸他莫昔芬。
【文檔編號】C07C217/14GK103992234SQ201410259162
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權日:2014年6月11日
【發(fā)明者】馬立金, 王慶輝, 牛明玉, 朱圣紅, 喬健, 陸良喆 申請人:揚子江藥業(yè)集團江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司