他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)生殖領(lǐng)域，特別涉及他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用。他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用，其中所述的他莫昔芬的劑量為2.5mg/kg/d。我們的前期研究表明PCBs染毒35天（500μg/kg/d）可以使小鼠精子數(shù)下降，并且在同時(shí)給予他莫昔芬后，可以顯著減小PCBs對(duì)精子發(fā)生的抑制作用，即2.5mg/kg/d的他莫昔芬對(duì)于PCBs誘導(dǎo)小鼠精子數(shù)減少有著一定的保護(hù)作用。
【專利說明】他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)生殖領(lǐng)域，特別涉及他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]多氯聯(lián)苯是廣泛存在的自然界污染物，現(xiàn)有技術(shù)表明其具有生殖毒性可以擾亂精子生成，具體來說，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明一定劑量的PCBs (多氯聯(lián)苯)暴露可以使多種動(dòng)物的精子數(shù)下降，人群流行病學(xué)的研究結(jié)果也表明男性精子數(shù)的下降可能也與過多的PCBs (多氯聯(lián)苯)暴露有關(guān)。如何避免多氯聯(lián)苯的污染物對(duì)男性生殖的影響成為當(dāng)前的難題。
[0003]他莫昔芬為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體。兩者生理學(xué)活性不同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。他莫昔芬用于治療某些乳腺癌和卵巢癌。該藥的Z型異構(gòu)體能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，不刺激轉(zhuǎn)錄或作用微弱。藥物-受體復(fù)合物不易解離，組織受體的循環(huán)應(yīng)用，也是作用機(jī)制之一。他莫昔芬能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β生成，此因子減少與惡性腫瘤的發(fā)展有關(guān)。還對(duì)蛋白激酶C有特異性抑制作用。這些作用都對(duì)依賴雌激素才能繼續(xù)生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞有抑制作用。多用于絕經(jīng)期前雌激素(ER+)和孕激素受體(PR+)呈進(jìn)行性發(fā)展的乳癌的治療。他莫昔芬對(duì)血漿脂代謝、子宮內(nèi)膜和骨的作用則仍是雌激素性質(zhì)，不呈拮抗作用。他莫昔芬的抗骨質(zhì)疏松作用也可能與上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β有關(guān)，因?yàn)榇艘蜃幽軌蚩刂瞥晒羌?xì)胞和破骨細(xì)胞間的平衡。
[0004]發(fā)明人經(jīng)過先期研究發(fā)現(xiàn)，一定劑量的他莫昔芬對(duì)于PCBs誘導(dǎo)小鼠精子數(shù)減少有著一定的保護(hù)作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]發(fā)明目的:
本發(fā)明提供一種他莫昔芬的新用途。
[0006]技術(shù)方案
他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用，其中所述的他莫昔芬的劑量為 2.5mg/kg/d。
[0007]有益效果；
1、我們的前期研究表明PCBS染毒35天(500μ g/kg/d)可以使小鼠精子數(shù)下降，并且在同時(shí)給予他莫昔芬后，可以顯著減小PCBs對(duì)精子發(fā)生的抑制作用，即2.5mg/kg/d的他莫昔芬對(duì)于PCBs誘導(dǎo)小鼠精子數(shù)減少有著一定的保護(hù)作用。
[0008] 為了探討他莫昔芬為什么對(duì)于PCBs誘導(dǎo)小鼠精子數(shù)減少有著一定的保護(hù)作用，我們開展了體外實(shí)驗(yàn)，采用小鼠精母細(xì)胞株(GC-2)細(xì)胞為染毒模型，發(fā)現(xiàn)PCBs可以誘導(dǎo)生精細(xì)胞的凋亡(而生精細(xì)胞的過度凋亡可以引起精子數(shù)的下降)，并且這種誘導(dǎo)作用可能與細(xì)胞中兩種雌激素受體表達(dá)水平的變化有關(guān)，當(dāng)進(jìn)一步激活雌激素受體alpha可以加劇PCBs對(duì)GC-2細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用，而激活雌激素受體beta則可以部分逆轉(zhuǎn)PCBs對(duì)GC-2細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。而他莫昔芬作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可能也是通過對(duì)雌激素受體的調(diào)控來減小PCBs對(duì)GC-2細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0009]圖1 PCBs及PCBs聯(lián)合他莫昔芬給藥對(duì)小鼠精子數(shù)的影響，*表示與control (對(duì)照)組相比，Ρ〈0.05 ；#表示與PCBs處理組相比，ρ〈0.05。
【具體實(shí)施方式】
[0010]實(shí)施例1
本實(shí)驗(yàn)中所用他莫昔芬為揚(yáng)子江藥業(yè)所生產(chǎn)。PCBS購(gòu)自sigma。
[0011]將他莫昔芬片壓碎成粉末，以無(wú)水乙醇助溶后后，用玉米油稀釋后以2.5mg/kg/d和 500 μ g/kg/d PCBs 一起灌胃。
[0012]實(shí)驗(yàn)方法
1、試驗(yàn)動(dòng)物:采用6~8周齡性成熟雄性小鼠
2、接毒劑量及分組:小鼠每組6只，分別設(shè)對(duì)照組，他莫昔芬組、PCBs組，他莫西芬+PCBs組。其中他莫昔芬組給藥他莫西芬2.5mg/kg/d, PCBs組給藥500 μ g/kg/d,他莫西芬+PCBs組為給藥他莫西芬2.5mg/kg/d+ PCBs 500 μ g/kg/d,給藥途徑為灌胃，每周給藥五
天，每天一次，連續(xù)五周。
[0013]3、處死動(dòng)物:用頸椎脫法處死小鼠，剪開腹腔，取出兩側(cè)附睪;過濾:放入盛有約
Iml生理鹽水的平皿中，用眼科剪剪碎附睪，置于37度水浴鍋中靜置5min，讓精子充分從附睪尾部游離出。從得到的精子懸液中吸取10 μ I至CASA儀的計(jì)數(shù)板上，隨機(jī)選擇10個(gè)視野，進(jìn)行精子數(shù)測(cè)定及分析。
[0014] 結(jié)果見圖1,結(jié)果顯不他莫西芬2.5mg/kg/d+ PCBs 500 μ g/kg/d可以顯著降低PCBs對(duì)精子的影響，同時(shí)單獨(dú)用他莫西芬與陰性組無(wú)顯著性差異，提示，他莫昔芬可以用于預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用。
【權(quán)利要求】
1.他莫昔芬在制備預(yù)防與治療PCBs誘導(dǎo)男性不孕藥物中應(yīng)用，其中所述的他莫昔芬的劑量為2.5m g/kg/d。
【文檔編號(hào)】A61K31/138GK103989665SQ201410247439
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】瞿建華, 陳剛, 江俊康 申請(qǐng)人:南通大學(xué)