專利名稱：用作fp激活劑的芳香族c的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然前列腺素新的類似物。具體地說，本發(fā)明涉及新的前列腺素F類似物。本發(fā)明還涉及新的前列腺素F類似物的用途。較好的用途包括治療骨病和青光眼。
背景技術(shù)：
天然前列腺素(PGA，PGB，PGE，PGF和PGI)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2α，是天然人前列腺素F，其特征在于脂環(huán)C9和C11位的羥基，C5和C6之間的順式雙鍵，以及C13和C14之間的反式雙鍵。PGF2α的結(jié)構(gòu)如以下通式
本領(lǐng)域已公開了一些天然前列腺素F的類似物。例如，1977年5月17日授于Bindra和Johnson的美國專利4,024,179；1976年7月1日公開的Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利DT-002,460,990；1978年12月5日授于Hayashi，Kori和Miyake的美國專利4,128,720；1977年3月8日授于Hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利4,011,262；1973年12月4日授于Bergstrom和Sjovall的美國專利3,776,938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療用前列腺素和前列環(huán)素類似物的合成”，Chem.Rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1546；G.L.Bundy和F.H.Lincoln，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素的合成1.PG1系列”prostaglandin，Vol.9，No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“溶黃體性前列腺素合成與生物活性”，prostaglandin，Vol.17，No.2(1979)，pp.301-311；G.Selen，B.Resul，J.Stemschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯衍生物潛在抗青光眼藥”，Journal of MedicinalChemistry，Vol.38，No.2(1995)，pp.289-304。
已知，天然前列腺素具有廣泛的藥理活性。例如，已知前列腺素能夠松弛平滑肌使血管和支氣管擴張，抑制胃酸分泌，抑制血小板凝聚，降低眼壓，以及催產(chǎn)。雖然天然前列腺素是用它們對某一特定前列腺素受體的活性來描述的，但是它們一般不具有對任何一個前列腺素受體的特異性。所以，已知全身性使用天然前列腺素會引起炎癥和皮表刺激等副作用。一般認為，天然前列腺素體內(nèi)釋放后被迅速代謝限制了前列腺素的某些局部作用。這嚴重影響了前列腺素激活整個體內(nèi)的前列腺素受體和全身性使用天然前列腺素的效果。
已知，前列腺素，特別是E系列前列腺素(PGE)，是骨吸收的強刺激劑。PGF2α也是骨吸收的刺激劑，但強度不如PGE2。而且，已知PGF2α對骨形成幾乎沒有作用。有人提出，PGF2α對骨吸收，骨形成和細胞復(fù)制的某些作用可能是由內(nèi)源性PGE2產(chǎn)生增加介導(dǎo)的。
考慮到天然前列腺素廣泛的藥理活性及其全身性使用時的多種副作用，人們一直在試圖制備出對某一或某些特定受體具有選擇性的天然前列腺素的類似物。本領(lǐng)域已經(jīng)公開了許多此類類似物。雖然已經(jīng)公開了大量前列腺素類似物，但人們?nèi)匀恍枰獜娦нx擇性前列腺素類似物來治療多種疾病。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了新的PGF類似物。具體地說，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如以下通式的化合物
其中R1，R2，R3，R4，X，Y和Z的定義見后文。
本發(fā)明還包括以上通式的光學(xué)異構(gòu)體，非對映體和對映體，藥學(xué)上認可的鹽，可生物水解的酰胺，酯和酰亞胺。
本發(fā)明化合物可用于治療多種疾病，例如骨病和青光眼。所以，本發(fā)明還提供了包含上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供了用本發(fā)明化合物或包含它們的組合物治療骨病和青光眼的方法。
本發(fā)明詳細說明術(shù)語和定義“酰基”是適合將氮原子?；甚０坊虬被姿猁}(酯)的基團或是將氧原子酰化成酯基的基團。較好的酰基包括苯甲?；?，乙酰基，叔丁基乙酰基，乙酰基，對苯基苯甲?；腿阴；?。更好的是乙?；捅郊柞；?。最好是乙?；?。
“烴基”是飽和或不飽和的具有1至18個碳原子的烴鏈，以1至12個碳原子為宜，1至6個更好，1至4個則還要好。烴基鏈可以是直鏈或支鏈。較好的支鏈烴基具有1至2個分支，以1個分支為佳。較好的是飽和烴基。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或一個或多個三鍵。較好的是具有1個或2個雙鍵或具有1個三鍵的不飽和烴基，具有一個雙鍵的更好。烴鏈可以是非取代的，或者被1至4個取代基取代。較好的是非取代烴基。較好的取代烴基是一取代，二取代或三取代的。較好的烴基取代基包括鹵素，羥基，芳基(例如苯基，甲苯基，烷氧基苯基，烷氧基羰基苯基，鹵代苯基)，雜環(huán)和雜芳基。
“芳環(huán)”是芳烴環(huán)系統(tǒng)。芳環(huán)是單環(huán)或稠二環(huán)系統(tǒng)。單芳環(huán)的環(huán)內(nèi)含約5至10個碳原子，以5至7個為佳，5至6個最好。二環(huán)芳環(huán)含8至12個環(huán)碳原子，以9或10個為佳。芳環(huán)可以是非取代的，或者在環(huán)上被1至4個取代基取代。較好的芳環(huán)取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。更好的是鹵素和鹵代烴基。較好的芳環(huán)包括萘基和苯基。最好的是苯基。
“脂族碳環(huán)”是飽和或不飽和的環(huán)烴。脂族碳環(huán)是非芳香性的。脂族碳環(huán)是單環(huán)，稠環(huán)，螺環(huán)或橋環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族碳環(huán)具有約4至10個環(huán)碳原子，以4至7個為佳，5至6個最好。雙環(huán)脂族碳環(huán)具有8至12個環(huán)碳原子，以9至10個為佳。脂族碳環(huán)可以是非取代的，也可以在環(huán)上被1至4個取代基所取代。較好的脂族碳環(huán)取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。更好的取代基包括鹵素和鹵代烴基。較好的脂族碳環(huán)包括環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。更好的是環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。最好的是環(huán)庚基。
“鹵素”是氟，氯，溴或碘。較好的是氟，氯和溴；更好的氟和氯，尤其是氟。
“鹵代烴基”是具有一個或多個鹵素取代基的直鏈，支鏈或環(huán)烴。較好的是C1-C12鹵代烴基；C1-C6的更好；C1-C3的還要好。較好的鹵素取代基是氟和氯。最好的鹵代烴基是三氟甲基。
“雜烴基”是含有碳原子和至少一個雜原子，而且任意兩個雜原子不相鄰的飽和或不飽和鏈。雜烴鏈的鏈內(nèi)含1至18個原子(包括碳原子和雜原子)，以1至12個為佳，1至6個更好，1至4個則還要好。雜烴鏈可以是直鏈或支鏈。較好的支鏈雜烴鏈具有1個或2個支鏈，以1個支鏈為佳。較好的雜烴基是飽和的。不飽和雜烴鏈含有一個或多個雙鍵和/或一個或多個三鍵。較好的不飽和雜烴鏈含1個或2個雙鍵，或含1個三鍵，更好的是含1個雙鍵的。雜烴鏈可以是非取代的，也可以被1至4個取代基所取代。較好的是非取代雜烴基。較好的雜烴基取代基包括鹵素，羥基，芳基(例如苯基，甲苯基，烷氧基苯基，烷氧基羰基苯基，鹵代苯基)，雜環(huán)，雜芳環(huán)。例如，雜烴基是被以下取代基取代的烴基烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基)，芳氧基(例如苯氧基，氯苯氧基，甲苯氧基，甲氧基苯氧基，芐氧基，烷氧基羰基苯氧基，酰氧基苯氧基)，酰氧基(例如丙酰氧基，苯甲酰氧基，乙酰氧基)，氨基甲酰氧基，羧基，巰基，烷基硫基，?；蚧?，芳基硫基(例如苯基硫基，氯苯基硫基，烴基苯基硫基，烷氧基苯基硫基，芐基硫基，烷氧基羰基苯基硫基)，氨基(例如，氨基，一和二C1-C3烷基氨基，甲基苯基氨基，甲基芐基氨基，C1-C3烷基酰胺基，氨基甲酰胺基(carbamamido)，脲基，胍基)。
“雜原子”是氮，硫或氧原子。含一個以上雜原子的基團可含不同的雜原子。
“脂族雜環(huán)”是環(huán)內(nèi)含碳原子和1至4個雜原子的飽和或不飽和環(huán)，環(huán)內(nèi)任意兩個雜原子不相鄰，與雜原子連接的碳原子都不再連有羥基，氨基或巰基。脂族雜環(huán)是非芳香性的。脂族雜環(huán)可以是單環(huán)，或稠合或橋連的二環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族雜環(huán)含約4至10個成環(huán)原子(碳原子和雜原子)，以4至7個為佳，5至6個最好。二環(huán)脂族雜環(huán)含8至12個成環(huán)原子，以9或10個為佳。脂族雜環(huán)可以是非取代的，也可以在環(huán)上被1至4個取代基取代。較好的脂族雜環(huán)取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。較好的取代基是鹵素和鹵代烴基。較好的脂族雜環(huán)包括哌嗪基(piperzyl)，嗎啉基，四氫呋喃基，四氫吡喃基和哌啶基(piperdyl)。
“雜芳環(huán)”是環(huán)內(nèi)含碳原子和約1至4個雜原子的芳環(huán)系統(tǒng)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠二環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)含約5至10個成環(huán)原子(碳原子和雜原子)，以5至7個為佳，5至6個最好。雙環(huán)雜芳環(huán)含8至12個成環(huán)原子，以9或10個為佳。雜芳環(huán)可以是非取代的，也可以在環(huán)上被1至4個取代基取代。較好的雜芳環(huán)取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。更好的取代基包括鹵素，鹵代烴基和苯基。較好的雜芳環(huán)包括噻吩基，噻唑基，嘌呤基，嘧啶基，吡啶基和呋喃基。更好的雜芳環(huán)包括噻吩基，呋喃基和嘧啶基。最好的是噻吩基。
“羥基烴基”即HO-烴基。
“低級烴基”是由1至6個碳原子構(gòu)成的烴鏈，1至4個碳原子的更好。
“苯基”是非取代或被1至4個取代基取代的單芳環(huán)。取代基可在苯環(huán)上的鄰位，間位或?qū)ξ蝗〈?，或以上不只一處。較好的苯基取代基包括鹵素，氰基，烴基，雜烴基，鹵代烴基，苯基，苯氧基或以上不只一個。苯環(huán)上更好的取代基是鹵素和鹵代烴基。最好的是鹵素。苯環(huán)上較好的取代方式是鄰位或間位。最好的是鄰位取代?；衔锉景l(fā)明包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
以上結(jié)構(gòu)中，R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R5，CH2OH，S(O)2R5，C(O)NHR5，C(O)NHS(O)2R5，或四唑；R5是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)。較好的R5是CH3，C2H5，C3H7。較好的R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2CH3，CO2C2H5，CO2C3H7，CO2C4H9，CO2C3H7O2和C(O)NHS(O)2R5。更好的R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2CH3和CO2C3H5。最好的R1是CO2H和CO2CH3。
以上結(jié)構(gòu)中，R2是H或低級烴基。較好的R2是H和CH3。最好的R2是H。
以上結(jié)構(gòu)中，X是NR6R7，OR8，SR9，S(O)R9，S(O)2R9或F；R6，R7和R8各自選自H，?；瑹N基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)和雜芳環(huán)；R9是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)和雜芳環(huán)。較好的R6和R7是H，CH3和?；?。較好的R8是H，CH3，CH2CH2OH。較好的R9是CH3和CH2CH2OH。較好的X是NR6R7和OR8。最好的X是OH。
以上結(jié)構(gòu)中，R3和R4各自選自H，烴基，羥基烴基，烷氧基烴基，OR10或SR10，R3和R4不能都是H；R10是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)，R10具有1至8個成環(huán)原子；較好的R3是H和CH3。較好的R4是H和CH3。較好的R10是CH3。
以上結(jié)構(gòu)中，Z是脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)和雜芳環(huán)。較好的Z是單環(huán)脂族碳環(huán)，單環(huán)脂族雜環(huán)，單環(huán)芳環(huán)和單環(huán)雜芳環(huán)。更好的Z是單環(huán)芳環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)。最好的Z是噻吩基或苯基。
本發(fā)明還包括以上結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體，非對映體和對映體。所以，在所有立體化學(xué)不確定的立構(gòu)中心(C11，C12，C15和C16)，兩種差向異構(gòu)體都包括。本發(fā)明化合物內(nèi)所有上述立構(gòu)中心較好的立體化學(xué)都與天然PGF2α的相似。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新PGF類似物可治療骨病，尤其是需要顯著增加骨量，骨容量或骨強度的那些。出人意料的是，與已知骨病治療方法相比，本發(fā)明化合物具有以下優(yōu)點(1)通過形成新的骨小梁增加骨小梁數(shù)量；(2)增加骨量和骨容量的同時維持骨轉(zhuǎn)化率正常；和(3)增加骨內(nèi)膜表面的骨形成，但不增加皮層孔隙。
為了測定和評價藥理活性，用各種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在動物體內(nèi)對本發(fā)明化合物進行了測試。例如，本發(fā)明化合物的骨活性可方便地用測試本發(fā)明化合物提高骨量，骨容量或骨密度的能力的試驗來證明。此類試驗實例之一是去卵巢大鼠試驗。
在去卵巢大鼠試驗中，6月齡的大鼠被切去卵巢，再生長2個月，然后每天皮下給予測試化合物一次。研究結(jié)束時，雙能X光吸收法(DXA)或外周定量計算機體層攝影術(shù)(pQCT)或微觀計算機體層攝影術(shù)(mCT)測定骨容量或骨形成的增加?；蛘撸捎渺o態(tài)或動態(tài)組織形態(tài)學(xué)測算來測定骨容量或骨形成的增加。
對青光眼的藥理活性可用測定本發(fā)明化合物降低眼壓的能力的試驗來證明。此類試驗的實例可參見以下文獻C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α異丙酯衍生物潛在抗青光眼藥”，Journal of Medicinal Chemisttry，Vol.38，No.2(1995)，pp.289-304。
本發(fā)明的化合物可用常規(guī)有機合成方法來制備。特別優(yōu)選的合成方法是以下一般反應(yīng)方案
方案1
方案1中，R1，R2，R3，R4，X和Z的定義見前文。方案1中作為起始物的7[3-(R)-羥基-5-氧-1-環(huán)戊-1-基]庚酸甲酯(S1a)是市售商品(例如SumitomoChemical或Cayman Chemical的產(chǎn)品)。
以上方案1中，7[3-(R)-羥基-5-氧-1-環(huán)戊-1-基]庚酸甲酯(S1a)被保護，以甲硅烷醚為佳，然后與適當取代的碳親核試劑發(fā)生1，4加成反應(yīng)。例如與高烯丙基烯的銅酸鹽加成。這類反應(yīng)生成S1b型酮，它們很容易還原成醇，以用硼還原劑為佳。如果這些醇需進行以后的反應(yīng)，則可加保護。然后用溫和環(huán)氧化劑例如間氯過苯甲酸將烯烴環(huán)氧化成S1c化合物。這些環(huán)氧化合物與氧親核試劑在多種不同條件下反應(yīng)，但在Lewis酸存在下生成通式I化合物。實施例4和5說明了通式I化合物。
由通式I化合物與已知酯反應(yīng)性試劑反應(yīng)即制得通式II化合物。例如，用羥胺將酯官能團轉(zhuǎn)化為異羥肟酸，和用LiOH將酯轉(zhuǎn)化成酸。實施例1-3和13-16說明了通式II化合物。
為了生成通式III化合物(見實施例20)，化合物與各種已知可將仲醇轉(zhuǎn)化為鹵化物，醚，胺，硫化物和亞砜的試劑反應(yīng)。此類反應(yīng)參見Advanced OrganicChemistry，Jerry March。然后，通式III化合物在C1轉(zhuǎn)化成通式II化合物，方法與將通式I化合物轉(zhuǎn)化為通式II化合物的相同。
方案2
方案2中，R1，R2，R3，R4，X和Z的定義見前文。方案2中作為起始物的Corey內(nèi)酯(S2a)是市售商品(例如Sumitomo Chemical或Cayman Chemical的產(chǎn)品)。
將市售Corey內(nèi)酯(S2a)加工成高級中間體S2b，制得通式IV化合物。(此類反應(yīng)實例之一參見實施例6)。中間體S2b與β酮膦酸酯偶合，或適當保護醇并烯化，在對醇適當去保護后得到化合物S2c。然后，此類化合物經(jīng)烯和酮的還原得到IV化合物。實施例12例舉了一種通式IV化合物。
由S2c化合物，適當保護醇，根據(jù)需要經(jīng)R2加成，還原酮和烯，然后如方案1進行適當?shù)墓倌軋F反應(yīng)，得到通式V化合物。實施例25，26和28例舉了通式V化合物。
由通式IV或V化合物，如方案1進行C1酯的反應(yīng)，得到通式VI化合物。實施例6-11，17和18，22-24，27和29-31例舉了通式VI化合物。
以上化合物的分離采用本領(lǐng)域的已知技術(shù)。此類方法包括但不限于萃取，溶劑蒸發(fā)，蒸餾和結(jié)晶。
以下非限定性實施例說明了本發(fā)明的化合物，組合物和用途。
實施例適當?shù)赜?H和13C NMR，元素分析，質(zhì)譜，高分辨質(zhì)譜和/或IR波譜來分析化合物。
通常，使用惰性溶劑，以干燥的為佳。例如，由鈉和二苯甲酮蒸餾四氫呋喃(THF)，由氫化鈣蒸餾二異丙基胺，其他溶劑都是購得的適當級別的商品。在硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上適當進行層析。在玻璃支持的硅膠板上(200-300目；Baker)進行薄層層析，用UV，5％磷鉬酸EtOH溶液或溶于10％H2SO4水溶液的鉬酸銨/硫酸高鈰(cerric)顯色。
實施例113，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α的制備
a. 7-(2-氧-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅丙氧基)環(huán)戊-1-烯基)庚酸甲酯在-78℃的7-[3-(R)-羥基-5-氧-1-環(huán)戊-1-烯基)庚酸甲酯(1a)(1當量)的CH2Cl2溶液中，用15分鐘滴加2，6-二甲基吡啶(1.3當量)。將溶液保持在-78℃，用15分鐘滴加TBDMS三氟甲基磺酸酯(1.2當量)的CH2Cl2溶液。將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝?，室溫下攪?5小時。加入1％HCl水溶液直到pH＜5，分層。用CH2Cl2反萃取水層，合并有機層。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。真空(10mmHg)蒸餾殘留物，得到甲硅烷基醚。b. 7-(5-(4-甲基-戊-3-烯)-2-羥基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅丙氧基)環(huán)戊基)庚酸甲酯室溫下在Mg0粉(2當量)THF漿中加入1顆I2晶體，并用10分鐘滴加1-溴異戊二烯(2當量)。反應(yīng)隨滴加而放熱。滴加完畢后，反應(yīng)回流3小時，然后冷卻至室溫。用THF稀釋Grignard試劑，在-78℃通過套管加入配有機械攪拌并裝有CuBr和二甲基硫醚(DMS)加合物(2當量)的THF/DMS1∶1溶液的三頸燒瓶。加完Grignard試劑(約20分鐘)后，反應(yīng)在-78℃攪拌1小時。然后用25分鐘滴加酮(1當量)的THF溶液。反應(yīng)在-78℃攪拌15分鐘，2小時后緩慢升至室溫。用NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，任過量DMS蒸發(fā)。將反應(yīng)分配在鹽水/CH2Cl2之間，分離各層。水層用CH2Cl2反萃取，合并并干燥(Na2SO4)有機層。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)SiO2層析(10％己烷/EtOAc)生成酮，呈澄清的油狀。
該酮前體溶于MeOH，冷卻至-40℃。在10分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(0.9當量)。加完后，反應(yīng)在-40℃攪拌13小時，然后在-78℃攪拌12小時。用水終止反應(yīng)，分配在鹽水/CH2Cl2之間，分離各層。水層用CH2Cl2反萃取，合并并干燥(Na2SO4)有機層。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)SiO2層析(30％EtOAc/己烷)生成醇，呈無色油狀。c. 7-(2-羥基-5-(2-(3，3-二甲基(2-環(huán)氧乙基)乙基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅丙氧基)環(huán)戊基)庚酸甲酯將醇(1當量)溶于CH2Cl2并冷卻至0℃。加入碳酸氫鈉，然后15分鐘內(nèi)分批加入m-CPBA(57％-85％純)(3當量)。加完后，反應(yīng)在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)倒入水中，分配在鹽水/CH2Cl2之間，分離各層。水層用CH2Cl2反萃取，合并并干燥(Na2SO4)有機層。真空去除溶劑，殘留物經(jīng)SiO2層析(20％ EtOAc/己烷)生成一對環(huán)氧化物非對映體。d. 13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯在圓底燒瓶中加入環(huán)氧化物(1當量)和無水苯。將燒瓶冷卻至0℃，然后與2-氟苯酚(1.2當量)和氧化鋁(每100mg苯酚1g)反應(yīng)。去除冰浴，反應(yīng)在氮氣氛下加熱通宵。用TLC跟蹤反應(yīng)。如有必要可加入過量的氟苯酚。用鹽水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機層用1N HCl，鹽水洗滌3次，用硫酸鈉干燥，濃縮。不對該粗反應(yīng)混合物進一步純化，加入CH3CN和HF/吡啶(0.1mmol)，同時將燒瓶保持在0℃。3小時后，0℃用飽和NaCl終止反應(yīng)。水層以CH2Cl2萃取3次。合并有機層，用1N HCl，鹽水洗滌3次，干燥(Na2SO4)。柱層析(7∶3己烷∶乙酸乙酯)后得到酯。e. 13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)四去甲前列腺素F1α在圓底燒瓶中加入13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)四去甲前列腺素F1α甲酯和3∶1的THF與水的混合物，將燒瓶冷卻至0℃。加入過量(2.5當量)氫氧化鋰，去除冰浴，反應(yīng)在室溫下攪拌通宵。在反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷和飽和檸檬酸，水層用二氯甲烷洗滌3次，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，層析(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，9.6∶0.4∶0.015)，得到13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α。
使用實施例1的方法(并使用合適的起始物)，得到以下實施例2-5的化合物。
實施例213，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例313，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例413，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2，5-二氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯
實施例513，14-二氫-16，16-二甲基-16-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯
實施例613，14-二氫-16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-四去甲前列腺素F1α
a. 6-(2，5-二氧環(huán)戊基)-7-羥基-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.3當量)-78℃溶于含三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯的二氯甲烷(1ml)，將其加入配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶。20分鐘內(nèi)向其中加入1(1當量)的CH2Cl2溶液。反應(yīng)在-78℃攪拌1小時，1小時后緩慢升溫至25℃。在0℃用水終止反應(yīng)，用CH2Cl2萃取(3次)，MgSO4干燥，真空濃縮，得到粗制的2。粗制的2(1當量)在0℃溶于甲醇，充分攪拌的同時加入甲醇鈉(1.2當量)的MeOH懸浮液。反應(yīng)在0℃攪拌1小時，1小時后升至25℃。用酸性離子交換樹脂中和反應(yīng)，并用MeOH(5x)充分洗滌。真空濃縮濾液得到漿狀物，硅膠柱快速層析(用4∶1己烷∶乙酸乙酯和2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)得3。b. 6-(2，5-二氧環(huán)戊基)-2-氧雜-7-(1，1，2，2-四甲基-1-硅丙氧基)二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮在配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌3(1當量)的CH2Cl2溶液。在-78℃向此溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(1.9當量)，然后滴加TBDMSOTf(1.8當量)。反應(yīng)在-78℃攪拌30分鐘，然后過夜升溫至25℃。用水終止反應(yīng)。有機層用水洗滌(3次)，MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃色油狀物，進行硅膠柱快速層析(先后用己烷和1％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脫)。然后用1N HCl(2次)，0.1N HCl(2次)，水和鹽水洗滌產(chǎn)物，得到4。c. 7-(5-(2，5-二氧環(huán)戊基)-2-羥基-4-(1，1，2，2-四甲基-(1-硅丙氧基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯在配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌4(1當量)的無水甲苯溶液。在-78℃向此溶液中緩慢加入DiBAL(1.24當量)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后升溫至0℃。在反應(yīng)混合物中加入飽和NH4Cl，然后緩慢升溫至25℃。用水稀釋，抽濾除去不溶的沉淀，用乙酸乙酯洗滌沉淀(2次)。用乙酸乙酯萃取液相3次，合并有機相，MgSO4干燥，真空濃縮，得到產(chǎn)物5。產(chǎn)物5必須立即使用或于-70℃保存一夜。
0℃，N2下，向溴化(4-羧基丁基)三苯基磷鎓(2.2當量)的THF懸浮液中滴加KHMDS(4.4當量)(0.5M KHMDS溶于甲苯)溶液。所得的深橙色反應(yīng)混合物在25℃攪拌1小時。在-78℃，向反應(yīng)混合物中加入5(1當量)的THF溶液。任反應(yīng)混合物在一通宵后升溫至25℃。在0℃用水終止反應(yīng)，用1N HCl調(diào)節(jié)pH至3.5-4.0。用乙酸乙酯萃取水相(3次)，合并有機相，MgSO4干燥，真空濃縮，得到含粗制酸的漿狀物。在0℃充分攪拌粗制酸在乙醚和MeOH中所成的溶液，加入TMS-重氮甲烷，直至反應(yīng)混合物呈穩(wěn)定的淺黃色。加入1滴冰醋酸，薄層層析證實反應(yīng)已完全。真空濃縮反應(yīng)液，硅膠柱快速層析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)純化，得6。d. 7-(2，4-二羥基-5-甲?；?環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯在配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶中加入一定量的酮縮醇6。向其中加入足量由2份丙酮對1份1N HCl組成的混合物，使得酮縮醇完全溶解。攪拌，直至TLC證明起始物已耗盡，通常為一通宵。用乙醚萃取含產(chǎn)物7的粗制混合物，乙醚萃取物與TMS-重氮甲烷原位酯化。由此得到產(chǎn)物8。對該產(chǎn)物進行硅膠柱快速層析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)純化，或者，不再進一步純化。e. 1-(二甲氧基膦酰基)-3-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁-2-酮氮氣氛下，在干燥的燒瓶中加入THF(無水)和二甲基膦酸甲酯(1當量)。將溶液冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰溶液(1.1當量，2.5 M的己烷溶液)，然后攪拌1小時。滴加2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸酯的THF溶液。攪拌通宵，升至室溫。用飽和NH4Cl終止反應(yīng)，然后用CH2Cl2萃取，快速層析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化得9。f. 16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-15-氧-16-四去甲PGF2α甲酯在配有攪拌棒的圓底燒瓶內(nèi)加入3-(2，4-二氯苯氧基)-二甲基-2-氧-丙基膦酸酯(1.65當量)在DME和水(30∶1)中所成的溶液。在溶液中加入溴化鋰(2當量)，三乙胺(5.30當量)和7-(2-甲?；?3，5-二羥基環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯(1.0當量)。溶液在室溫下攪拌24小時。加入乙醚，溶液用0.1N HCl和鹽水洗滌1次。MgSO4干燥有機層，過濾，低壓濃縮，硅膠柱層析(甲醇/CH2Cl21∶50)純化得16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-15-氧-16-四去甲PGF2α甲酯10。g. 13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-16-四去甲PGF1α在火焰干燥的配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶內(nèi)加入10(1.0當量)和三氯化鈰(1.05當量)的甲醇溶液。溶液在室溫下攪拌5分鐘。將溶液冷卻至-10℃，加入硼氫化鈉(1.02當量)的甲醇溶液。溶液在-10℃攪拌3小時?；旌衔镏屑铀?N HCl將pH調(diào)至約6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次，合并有機層，MgSO4干燥，過濾，低壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(3％甲醇的CH2Cl2溶液至5％甲醇的CH2Cl2溶液)純化得15(R)醇和15(S)醇。在火焰干燥的配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶內(nèi)，在乙酸乙酯中加入以上兩種醇差向異構(gòu)體中的一種或它們的混合物(1.0當量)和鈀碳(C上10％Pd)。不均勻的混合物加氫18小時。然后混合物用硅藻土過濾，低壓濃縮得到飽和的前列腺素甲酯。在配有磁力攪拌棒的圓底燒瓶內(nèi)，在50/50的THF和水溶液中加入上述酯(1.0當量)和一水合氫氧化鋰(1.8當量)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后用水稀釋，用1N HCl酸化至pH2-3。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相。合并后的有機層用MgSO4干燥，過濾，低壓濃縮得13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-16-四去甲PGF1α。
用實施例6的方法(用合適的起始物)得到實施例7-14化合物。
實施例713，14-二氫-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例813，14-二氫-16-乙基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例913，14-二氫-16-異丙基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例1013，14-二氫-16-(羥基甲基)-16-苯氧基-16-四去甲前列腺素F1α
實施例1113，14-二氫-16-甲基-16-(4-乙基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例1213，14-二氫-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯
實施例1313，14-二氫-16-甲基-16-(4-苯基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α異丙酯
實施例1413，14-二氫-16，16-二甲基-16-(4-苯氧基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α異丙酯
實施例1513，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α異羥肟酸的制備
在配有磁力攪拌棒并經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中加入13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯(實施例1)(1.0當量)的甲醇溶液。在此溶液中加入羥胺的甲醇溶液(1.25當量)，攪拌18小時。溶液與1N鹽酸反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾，低壓濃縮。殘留物經(jīng)層析純化得13，14-二氫-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α異羥肟酸。
用實施例15的方法，用合適的羥胺或磺胺和對應(yīng)實施例的中間體，制備實施例16-18化合物。
實施例1613，14-二氫-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)四去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸
實施例1713，14-二氫-16-甲氧基甲基-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸
實施例1813，14-二氫-16-甲基-16-(3-甲氧基苯氧基)四去甲前列腺素F1α1-N-甲烷磺胺
實施例1913，14-二氫-15-氟-16-(2-氟苯氧基)四去甲前列腺素F1α甲酯
實施例1的二甲硅烷基醚與三氟化二乙基氨基硫反應(yīng)(參見Org.React.Vol.35(1988)p.513；J.Org.Chem.Vol.40(1975)p.574)，如實施例1所述去保護后得到13，14-二氫-15-氟-16-(2-氟苯氧基)四去甲前列腺素F1α甲酯。
用實施例1的方法(適當修改R2)得到實施例20和21的化合物。
實施例2013，14-二氫-15-氟-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
實施例2113，14-二氫-15-氟-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸
實施例2213，14-二氫-15-甲基硫-15-去羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α
按照實施例1合成的適當二甲硅烷基化的化合物先后與甲烷磺酰氯(1.2當量)和堿(1.2當量)反應(yīng)(參見J.C.S.Chem.Comm。(1975)p.658；Tetrahedron Lett.(1975)p.3183)，生成甲磺酸酯中間體，然后立即與親核試劑(甲硫醇鈉)反應(yīng)，得到被保護的烷基硫醚(參見Tetrahedron Lett.Vol.23(1982)p.3463。然后如實施例1所述去保護，得到13，14-二氫-15-甲基硫-15-去羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α。
用實施例22的方法，得到實施例23-25的化合物。
實施例2313，14-二氫-15-甲基硫-15-去羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸
實施例2413，14-二氫-15-甲氧基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α異羥肟酸
實施例2513，14-二氫-15-乙氧基-15-去羥基-16，16-二甲基-16-苯氧基-16-四去甲前列腺素F1α甲酯
實施例2613，14-二氫-15-磺酰甲基-15-去羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-四去甲前列腺素F1α甲酯
用適當?shù)难趸瘎┨幚韺嵤├?2的甲酯，參見Tetrahedron Lett.(1982)p.3467；ProstaglandinsVol.24(1982)p.801；Tetrahedron Lett.Vol.23(1982)p.1023)。
用實施例26的方法，得到實施例27化合物。
實施例2713，14-二氫-15-亞磺酰甲基-15-去羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-四去甲前列腺素F1α
實施例2813，14-二氫-15-甲基-15-甲基氨基-15-去羥基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯
實施例2的合適中間體與N-甲基胺縮合得到亞胺。與甲基鈰親核試劑(約1.5當量)的加成(有關(guān)氯化鈰介導(dǎo)的親核加成參見J.Org.Chem.Vol.49(1984)p.3904；J.Am.Chem.Soc.Vol.111(1989)p.4392)，得到氨基甲基衍生物，然后轉(zhuǎn)化為13，14-二氫-15-甲基-15-甲基氨基-15-去羥基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甲酯。
用實施例28的方法得到實施例29-31的化合物。
實施例2913，14-二氫-15-甲基-15-甲基氨基-15-去羥基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-四去甲前列腺素F1α1-異羥肟酸
實施例3013，14-二氫-15-甲基-15-(N，N-二甲基氨基)-16-乙基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α異丙酯
實施例3113，14-二氫-16-乙基-16-(2，6-二氟苯氧基)-16-四去甲前列腺素F1α甘油酯
組合物本發(fā)明組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上認可的載體。在此，“安全有效量”表示化合物的量在醫(yī)療判斷認可的范圍內(nèi)，多至足以明顯改善待治病情，少至足以避免嚴重的副作用(合理的效/險比)?；衔锏陌踩行Я恳蚓唧w疾病，患者年齡及身體情況，病情嚴重程度，療程，同期治療的特點，具體使用的藥學(xué)上認可的載體等醫(yī)師熟知的因素而不同。
除化合物之外，本發(fā)明組合物還包含藥學(xué)上認可的載體?！八帉W(xué)上認可的載體”在此表示一種或多種適合給予患者的相容性固體或液體填充稀釋劑或包囊材料?！跋嗳菪浴痹诖吮硎?，組合物組分能夠與化合物及彼此混合，在常用條件下基本上沒有降低組合物效果的相互作用。當然，藥學(xué)上認可的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適合給予患者。
可作為藥學(xué)上認可的載體或其組分的材料有例如糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，乙酸纖維素酯；西黃耆膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，例如硬脂酸，硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油，玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇，甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tween；濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；成片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；保存劑；無熱原水；等滲鹽和磷酸鹽緩沖液。
選擇與某化合物合用的藥學(xué)上認可的載體主要取決于化合物的給藥方式。本發(fā)明化合物可以全身性給予。給藥途徑包括透皮；口服；腸胃外，包括皮下或靜脈注射；局部和/或鼻給藥。
化合物的適當使用量由常規(guī)動物模型實驗確定。此類模型包括但不限于健全或去卵巢大鼠模型，猶獾，狗和非人靈長動物模型，以及廢用模型。
注射的優(yōu)選單位劑型包括與水，生理鹽水或其混合物形成的無菌溶液。所述溶液的pH調(diào)節(jié)至7.4。適合注射或手術(shù)植入的載體包括水凝膠，控釋或緩釋裝置，聚乳酸和膠原母質(zhì)。
適合局部的藥學(xué)上認可的載體包括適用于液劑，霜劑和凝膠等的那些。如果化合物經(jīng)口腔給予，適宜的單位劑型是片劑，膠囊等。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上認可的載體是本領(lǐng)域眾所周知的。其選擇取決于口味，成本和保存期等對本發(fā)明目的來說不重要的次要因素，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員不難作出此類決定。使用方法本發(fā)明化合物可用于治療多種疾病，包括例如眼病，高血壓，生育控制，鼻充血，神經(jīng)性膀胱病，腸胃病，皮膚病和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明化合物能夠通過形成新的骨小梁增加骨容量和骨小梁數(shù)量，增加骨量的同時維持正常的骨轉(zhuǎn)化率，以及在骨內(nèi)膜表面形成新骨的同時不減少已有皮層內(nèi)的骨。所以，這些化合物可用來治療和防止骨病。
治療骨病的優(yōu)選給藥途徑是透皮和經(jīng)鼻。其它優(yōu)選給藥途徑還包括直腸，舌下和口服。
全身給藥的劑量范圍是每天約0.01至1000μg/kg體重，以每天約0.1至100μg/kg體重為佳，約每天1至50μg/kg體重為最好。根據(jù)藥物動力學(xué)和透皮制劑領(lǐng)域的已知技術(shù)，透皮劑量應(yīng)達到相近的血清或血漿水平。全身給藥的血漿水平希望是0.01至100ng/ml，以0.05至50ng/ml為佳，0.1至10ng/ml最好。雖然以上是日用劑量，但也可用周或月累積劑量來估算臨床要求。
為了獲得理想的效果，劑量可根據(jù)患者，病情，病情嚴重程度，給藥途徑等而改變。
本發(fā)明化合物還可用于降低眼壓。所以，這些化合物可用于治療青光眼。治療青光眼的優(yōu)選給藥途徑是局部使用。組合物和方法實施例以下非限定性實施例是本發(fā)明的說明。以下組合物和方法實施例不限定本發(fā)明的范圍，僅為本領(lǐng)域技術(shù)人員制備和使用本發(fā)明化合物、組合物和方法提供指導(dǎo)。給藥實施例中，實施例例舉的化合物都可用本發(fā)明的其它化合物代替而獲得相同的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將發(fā)現(xiàn)，實施例提供的是指導(dǎo)，可根據(jù)具體的病情和患者加以改變。
實施例A用常規(guī)方法，例如混合和直接壓片，制備片劑形式藥物組合物，其配方如下成分量(mg/片)實施例1化合物 5微晶纖維素100淀粉乙醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3當每日口服一次時，以上組合物明顯增加骨質(zhì)疏松患者的骨容量。
實施例B用常規(guī)方法制備藥物組合物液劑，其配方如下成分量實施例1化合物5mg磷酸鹽緩沖的生理鹽水 10ml對羥苯甲酸甲酯 0.05ml當每日皮下給予1.0ml以上組合物一次時，骨質(zhì)疏松患者的骨容量明顯增加。
實施例C用常規(guī)方法制備局部使用的降低眼壓的藥物組合物，其配方如下成分量(wt％)實施例14化合物 0.004葡聚糖70 0.1羥丙基甲基纖維素 0.3氯化鈉 0.77氯化鉀 0.12EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉) 0.05苯扎氯銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.2-7.5純水 加至100％
雖然描述了本發(fā)明的特定實施方式，但對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是，在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)可對組合物進行多種改變。所有此類修改都應(yīng)在后文權(quán)利要求所界定的本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，及其光學(xué)異構(gòu)體，非對映體，對映體，或醫(yī)學(xué)上認可的鹽，可生物水解的酰胺，酯或酰亞胺
其特征在于(a)R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R5，CH2OH，S(O)2R5，C(O)NHR5，C(O)NHS(O)2R5，或四唑；R5是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)；(b)R2是H或低級烴基；(c)X是NR6R7，OR8，SR9，S(O)R9，S(O)2R9或F；R6，R7和R8各自選自H，?；瑹N基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)和雜芳環(huán)；R9是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)；(d)R3和R4各自選自H，烴基，羥基烴基，烷氧基烴基，OR10或SR10，但R3和R4不能都是H；R10是烴基，雜烴基，脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)，R10具有1至8個成環(huán)原子；(e)Z脂族碳環(huán)，脂族雜環(huán)，芳環(huán)或雜芳環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自CO2H，C(O)NHOH，CO2CH3和CO2C3H7。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是H或CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中X是OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Z是噻吩基或苯基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于Z被取代，所述的取代基選自鹵素，烴基，鹵代烴基，氰基，烷氧基，苯基和苯氧基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于Z被取代，所述的取代基選自鹵素，烴基和苯基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物的用途，它被用于制造治療人或其他哺乳動物骨病的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，所述的骨病是骨質(zhì)疏松癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的PGF類似物。具體地是,本發(fā)明涉及具有通式(A)結(jié)構(gòu)的化合物,其中R
文檔編號C07C405/00GK1269784SQ98808988
公開日2000年10月11日 申請日期1998年9月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月9日
發(fā)明者M·A·德隆, J·A·沃斯, J·S·小安布爾熱伊, B·德, H·G·戴, D·L·索珀 申請人:普羅克特和甘保爾公司