專利名稱：制備烷氧基呋喃酮胺衍生物的方法、通過該方法得到的化合物和這些化合物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備烷氧基呋喃酮胺衍生物的新方法、通過該方法得到的化合物，以及這些化合物在合成白細胞介素-1β轉化酶抑制劑中的用途。
專利申請WO 9535308、WO 9722619、WO 9722618、EP 519 748和WO 9633209描述了抑制白細胞介素-1β轉化酶的化合物。
在以上提到的專利申請中描述的制備某些化合物的方法使用了以下式(I)化合物
其中R1代表乙基基團和R2代表-CH＝CH2基團。
式(I)化合物由保護的L-天門冬氨酸制備并且需要4個合成步驟1)?；?)還原，3)氧化，4)環(huán)化，(Chapman K.T.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(6)，613-8(1992))。
該方法具有主要的不便，特別是當需要得到式(I)的手性化合物時更是如此。更詳細地講，不得不使用昂貴的手性起始試劑L-天門冬氨酸β-叔丁酯，并且特別要使用層析方法來分離和/或純化不同的非對映異構體。
因此本發(fā)明的一個目的就是尋找合成式(I)化合物另一個途徑，該途徑避免了使用這個起始原料并且不需要層析法分離。
因此該申請人提出了新的合成途徑，即從以外消旋形式存在的式(II)的烷氧基呋喃酮起始，得到如下所描述的以成鹽或非成鹽形式存在的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的新化合物，如果需要的話，然后使它們得到保護，以特別得到式(I)化合物。
該方法具有能在大規(guī)模上實施的優(yōu)點，從易于得列的便宜的式(II)化合物起始，通過結晶方法而不是通過層析方法來進行分離和/或純化的步驟。由此可以分離式(III)、(IV)或(I)的每一個非對映異構體。
因此本發(fā)明一方面涉及下列的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物以及其與酸的加成鹽
其中R1為含有1至4個碳原子的烷基基團或者含有7至11個碳原子的苯基烷基基團。
本發(fā)明自然也拓展到式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物的鹽，如在胺上與無機或有機酸形成的鹽。因此該酸可為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、構櫞酸、草酸、羥乙酸或天門冬氨酸，烷磺酸如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸如苯磺酸或對甲苯磺酸和芳基羧酸。
它們也可為氯乙酸或三氯乙酸。更詳細地說，它們?yōu)榕c鹽酸形成的鹽。
當R1為含有1至4個碳原子的烷基基團時，其特別地可為甲基、乙基、丁基或丙基，并且更特別地為乙基。
該術語“苯基烷基”優(yōu)選指的是芐基基團。
本發(fā)明更特別地涉及如上定義的式(IVd)化合物及其與酸的加成鹽。
本發(fā)明更特別地涉及式(IVd)化合物及其與酸的加成鹽，其中R1為乙基基團。
此外，本發(fā)明涉及制備以上所述(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物的方法，其特征在于它包括了至少以下步驟之一a)使式R3R4CHNH2的芳基胺作用于式(II)的外消旋烷氧基呋喃酮，式R3R4CHNH2中R3為氫原子或含有1至4個碳原子的烷基基團，和R4為任選取代的芳基，式(II)如下
其中R1為含有1至4個碳原子的烷基基團或者含有7至11個碳原子的苯基烷基基團，并且分別獲得式(IIIa)和(IIIb)的反式異構體化合物(4R，5R)和(4S，5S)
隨后-通過結晶法分離，如果需要的話進行一個或多個成鹽反應，-或者，當R3為氫原子時，通過旋光活性酸的作用進行拆分b)需要的話，在酸存在下，在以成鹽或非成鹽形式存在的式(IIIa)或(IIIb)化合物上進行差向異構化反應，以得到式(IIIc)或(IIId)的順式異構體化合物(4R，5S)或(4S，5R)，如果必要的話使其成鹽，
c)氫解反應，-或者在以成鹽或非成鹽形式存在的式(IIIa)或(IIIb)的反式異構體(4R，5R)或(4S，5S)上進行，以得到以上定義的以反式異構體(4R，5R)或(4S，5S)形式存在的式(IVa)或(IVb)化合物，如果必要的話然后使其成鹽和/或得到保護，-或者在以成鹽或非成鹽形式存在的式(IIIc)或(IIId)的順式異構體(4R，5S)或(4S，5R)上進行，以得到如上定義的以順式異構體(4R，5S)或(4S，5R)形式存在的式(IVc)或(IVd)化合物，如果必要的話然后使其成鹽和/或得到保護。
特別地，保護以成鹽或非成鹽形式存在的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的胺的反應通過式Cl-CO-O-CH2-R2的氯甲酸酯的作用來實現，R2代表叔丁基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基或苯基基團，其可為取代的或未取代的，以分別得到以反式非對映異構體(4R，5R)和(4S，5S)或者順式非對映異構體(4R，5S)和(4S，5R)形式存在的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，如果必要的話然后使其成鹽，
芳基胺R3R4CHNH2在式(II)的外消旋烷氧基呋喃酮上的作用按照Michael反應要求的標準方法進行，就是說特別地在雙極質子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中、在室溫下進行。該方法也能用R或S苯基乙基胺或在異丙醇的水溶液中實施。
按照本領域技術人員所熟知的與異構體分離有關的方法，兩個反式異構體(4R，5R)和(4S，5S)即式(IIIa)和(IIIb)化合物分別通過結晶進行分離。作為一個優(yōu)選的實施例，該分離通過在溶劑如叔丁基甲基醚或異丙醇水溶液中的三氟乙酸的作用來實施。反式異構體(4R，5R)(IIIa)以三氯乙酸鹽的形式結晶，而通過在一氯乙酸存在下處理母液，可以一氯乙酸鹽的形式回收反式異構體(4S，5S)(IIIb)。
當R3為氫原子(非手性胺)時，那么借助手性酸如酒石酸、樟腦磺酸、水楊酸、二苯甲?；剖?、R+2，4-羥基苯氧基丙酸進行分離(拆分)。
在路易斯酸如三氯化鐵或四氯化鈦存在下，任選與四氫呋喃、三氯化硼、三氟化硼醚合物和四氯化錫混合或者在有機酸如甲磺酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸存在下，在式(IIIa)或(IIIb)的異構體(4R，5R)和(4S，5S)中的一個上進行差向異構化反應。優(yōu)選在極性小的溶劑如二氯甲烷存在下的四氯化錫或者在溶劑如甲苯中的甲磺酸。
根據本領域技術人員熟知的標準方法，在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的順式或反式非對映異構體上進行氫解反應，例如通過在四氫呋喃中10％鈀炭存在下的氫的作用。
優(yōu)選在堿如吡啶存在下、在極性小的溶劑如二氯甲烷中與氯甲酸酯進行?；磻?br> 按照本領域技術人員熟知的方法，實施由相應的鹽形成堿(即轉化為游離的胺)和與如上定義的酸成鹽的方法。
對于式(III)化合物，當R3為包含1至4個碳原子的烷基基團時，其優(yōu)選為甲基或乙基，并且當R4為芳基基團時，其優(yōu)選為苯基或萘基。
對于式(I)化合物，當R2為(C2-C4)鏈烯基或(C2-C4)炔基基團時，其優(yōu)選為-CH＝CH2、-C≡CH、-CH＝CH2-CH3或-C≡C-CH3。
根據本領域技術人員熟知的方法，進行式(I)化合物的保護反應，并且特別參見Philip J.Kociensky的著作Protecting Groups，Ed.Georg.Thieme Verlag，Stuttgart New-York，1994。
本發(fā)明更特別地涉及如上描述的方法，其特征在于通過結晶作用來分離式(IIIa)和(IIIb)化合物a)通過三氯乙酸的作用來得到式(IIIa)或(IIIb)的相應的鹽，b)隨后通過一氯乙酸對母液的作用，得到相應于式(IIIa)或(IIIb)的另一個非對映異構體的鹽。
本發(fā)明最特別地涉及如上描述的制備如上定義的式(IVd)或(Id)化合物的方法，其特征在于它包括至少以下步驟之一a)使S苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到以下式(III′a)和(III′b)的化合物
b)通過三氯乙酸的作用，分離式(III′a)和(III′b)的反式立體異構體，得到以三氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III′a)(4R，5R)，隨后通過一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III′b)(4S，5S)，c)需要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，d)在酸存在下，使式(III′b)的立體異構體(4S，5S)進行差向異構化反應，得到式(III′d)的順式立體異構體(4S，5R)
e)如果必要的話，在通過酸如一氯乙酸或二氯乙酸的作用成鹽之后進行結晶，f)需要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，g)如果必要的話，成鹽尤其是以鹽酸的形式成鹽之后進行重結晶，h)將式(III′d)的順式立體異構體(4S，5R)氫解，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的話，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的其中R1代表-CH＝CH2的式(Id)化合物。
本發(fā)明也特別涉及如上描述的制備如上定義的式(IVd)或(Id)化合物的方法，其特征在于它包括至少以下的步驟之一a)使R苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到下式(III″a)和(III″b)的化合物
b)通過三氯乙酸的作用，拆分式(III″a)和(III″b)的反式立體異構體，得到以三氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III″b)(4S，5S)，隨后通過一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III″a)(4R，5R)，c)如果必要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，d)在酸存在下，使式(III″b)的立體異構體(4S，5S)進行差向異構化反應，得到式(III″d)的順式非對映異構體(4S，5R)
e)如果必要的話，在通過以酸如一氯乙酸或二氯乙酸作用成鹽之后進行結晶，f)需要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，g)如果必要的話，成鹽尤其是以鹽酸的形式成鹽之后進行重結晶，h)對式(III″d)的順式立體異構體(4S，5R)進行氫解，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的話，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的式(Id)化合物。
本發(fā)明更特別地涉及以上定義的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺或在異丙醇水溶液中進行胺加成到式(II)化合物上。
本發(fā)明更加特別地涉及以上定義的方法，其特征在于用四氯化錫或甲磺酸進行差向異構化反應。
本發(fā)明還更特別地涉及以上定義的方法，其特征在于R1為乙基基團。
本發(fā)明更特別地涉及以上定義的方法，其特征在于在異丙醇的水溶液中用三氯乙酸分離該反式立體異構體(步驟b)。
本發(fā)明還特別地涉及使用(R)苯基乙基胺的方法，其特征在于在甲苯中的甲磺酸存在下，進行式(III″b)立體異構體(4S，5S)的差向異構化反應(步驟d)。
本發(fā)明更特別地涉及使用(R)苯基乙基胺的方法，其特征在于通過在甲苯中的二氯乙酸的作用進行結晶(步驟e)。
本發(fā)明也涉及用如上定義的或由如上定義的方法中獲得的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物，或者在上述描述的由式A-COOH酸的酰胺化反應中得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，來得到以下A代表任何有機基團的式(V)化合物
本發(fā)明也涉及用途如上所定義的或者從如上描述的方法中得到的式(IVb)或(IVd)化合物，或者從如上定義的方法中得到的式(Ib)或(Id)化合物在合成具有白細胞介素轉化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
式(V)的這些化合物特別描述在專利申請WO 9535308、WO9722619、EP 0 519 748和WO 9633209中。
本發(fā)明更特別地涉及用途如上所定義的或者從如上描述的方法中得到的其中R1＝乙基的式(IVd)化合物，或者從如上描述的方法中得到的其中R1＝乙基的式(Id)化合物在制備具有白細胞介素轉化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
本發(fā)明還更特別地涉及用途如上所定義的或者從如上描述的方法中得到其中R1＝乙基的式(IVd)化合物，或者從如上描述的方法中得到的其中R1＝乙基的式(Id)化合物在制備具有以下結構的式(V)化合物中的用途
該化合物描述在專利中請WO 9722619(Pdt412e)中。
本發(fā)明也涉及作為新的中間體化合物的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物以及與以上描述的酸的加成鹽，除了其中R1＝甲基的式(III″a)和(III″b)化合物以外。
式(II)為已知的，或者在水存在下通過APTS(對甲苯磺酸)的作用并隨后在酸催化劑存在下，通過式(R1O)3CH試劑的作用易于從甲氧基呋喃酮得到。
以下的實施例闡明本發(fā)明，然而并不局限于此。實施例1(2R-順式)(2-乙氧基-四氫-5-氧代-3-呋喃基)氨基甲酸2-丙烯酯步驟1Michael加成反應4(R*)二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性氣氛中、于23至25℃之間，用30分鐘把98％的R-(+)-苯基乙基胺15ml加入到在75ml二甲基甲酰胺中的15g外消旋乙氧基呋喃酮中，并且攪拌所得到的溶液24小時，然后將其傾入水/冰混合物中。加入異丙基醚，并提取、洗滌、干燥和減壓下蒸發(fā)該混合物，得到27g所需反式異構體50/50的混合物。NMR(CDCl3；250MHz)1.12；1.22(t) CH2CH31.37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.13 (dd，J＝3.5和17.5)；2.35 (dd，J＝3和17.5)；在呋喃酮3-位的CH22.70 (dd，J＝7.5和17.5)；2.80 (dd，J＝7和17.5)3.26 (m) 在呋喃酮4-位的CH3.30-3.90 (m) CH2CH33.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.00 (d，J＝1.5)和5.32(d，J＝1.5) 在呋喃酮5-位的CH7.2-7.4 (m) 5H芳香的步驟2兩個反式非對映異構體的拆分A)反式非對映異構體(4S，5S)的產生4(S)[4α(S*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸鹽在20分鐘內把10.6g三氯乙酸(99.5％)在50ml甲基叔丁基醚中的溶液加入到在164ml甲基叔丁基醚中的由以上步驟得到的27g非對映異構體混合物中。在20-25℃下將所得到的溶液攪拌2小時，然后在0-5℃下繼續(xù)攪拌2小時。得到12g以三氯乙酸鹽形式存在的(4S，5S)異構體。[αD]＝+71°(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.15 (t) CH2CH31.75 (d，J＝7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.78 (dd，J＝8.5和18.5)；3.05 (dd，J＝4和18.5)；在呋喃酮3-位的CH23.43 (ddd，J＝2-4和8.5)在呋喃酮4-位的CH3.59 (dq，1H)3.79(dq 1H) CH2CH34.29 (q，J＝7) (-NH-CH(CH3)(Ph))5.77 (d，J＝1,5) 在呋喃酮5-位的CH7.42-7.57 5H芳香的9.80 (寬峰)H移動的B)反式非對映異構體(4R，5R)的產生4(R)[4α(R*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮氯乙酸鹽將來自上述步驟的母液以飽和的碳酸氫鈉溶液和水依次洗滌，隨后用異丙基醚再提取一次。干燥后，在減壓下蒸發(fā)該溶液，得到15.45g的為油狀物的所需產物。把5g一氯乙酸加入到在130ml異丙醇中的15.45g產物中并將該混合物加熱至40℃。依次觀察到溶解和結晶，在室溫下攪拌該溶液1小時、并隨后在0-5℃下攪拌2小時。得到11.98g以一氯乙酸鹽形式存在的所需(4R，5R)異構體。步驟3脫鹽(4S，5S)化合物的產生4(S)[4α(S*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在室溫下把在步驟2A中得到的11.8g鹽與120ml二氯甲烷混合在一起，隨后加入100ml飽和碳酸氫鈉溶液。在攪拌10分鐘后，將該混合物提取、洗滌、干燥并減壓下蒸發(fā)，得到7.1g脫鹽產物。[αD]＝+114°(c＝1％CH3OH)步驟4差向異構化(4S，5R)非對映異構體的產生4(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性氣氛中、于4±1℃下，在1小時內把在二氯甲烷中的28.6ml的1M四氯化錫加入到在135ml二氯甲烷中的6.8g由步驟3得到的脫鹽(4S，5S)化合物中，并在此溫度下攪拌該混合物40分鐘。然后加入11ml乙酸，在5℃下攪拌該混合物30分鐘，將其傾入到水/冰混合物中并且洗滌，加入環(huán)己烷，通過加入碳酸氫鈉將該混合物的pH調至7-8，并隨后以環(huán)己烷提取，干燥，減壓下蒸發(fā)，得到4.39g為油狀物的順/反式比例為90/10的所需產物。[αD]＝-1°5(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.23 (t) CH2CH31.40 (d，J＝6.5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.39 (dd，J＝11和17)；2.61 (dd，J＝8和17)；在呋喃酮3-位的CH23.32 (m) 在呋喃4-位的CH3.77 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))4.96 (d，J＝5) 在呋喃酮5-位的CH7.20-7.40(m) 5H芳香的步驟5順式非對映異構體(4S，5R)的一氯乙酸鹽的形成4(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮氯乙酸鹽在惰性氣氛中、于20-25℃下，把1.82g的一氯乙酸(96％)加入到在50ml叔丁基甲基醚中的由以上步驟得到的5g順式非對映異構體中。得到迅速結晶的溶液，并且在+5℃下靜置1小時30分鐘。得到5.75g所需產物。m.p.＝106-108℃[αD]＝-11°5(c＝1％CH3OH)步驟6氫解a)脫鹽反應(轉化為游離胺)4(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性氣氛中、于0-5℃下，將由以上步驟得到的5.55g一氯乙酸鹽、60ml二氯甲烷和55ml碳酸氫鈉混合在一起，攪拌該混合物10分鐘，洗滌，提取，干燥并減壓下蒸發(fā)，得到3.95g以油形式存在的脫鹽產物。b)鹽酸鹽的形成4(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮鹽酸鹽在0-5℃下把在異丙基醚中的2N鹽酸6.6ml滴加入到在66ml異丙基醚中的3.36g的上述得到的產物中，在此溫度下保持該生成的溶液1小時。觀察到結晶。得到3.77g所需鹽酸鹽。c)氫解(4(S)-順式)-4-氨基-5-乙氧基-二氫-2(3H)-呋喃酮鹽酸鹽把1.8ml水加入到以上得到的4g鹽酸鹽在60ml四氫呋喃中的懸浮液中，得到溶液，隨后加入400mg的10％鈀炭。在27-28℃下、于1.5巴的氫氣下攪拌該混合物18小時。過濾并以四氫呋喃/水混合物漂洗后，減壓下蒸發(fā)該混合物。得到2.54g所需產物。[αD]＝-96°(c＝1％CH3OH)1.22 (t) CH2CH32.58 (dd，J＝8和17.5)；2.70 (dd，J＝8和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH24.14 (dt，J＝5.5和8) 在呋喃4-位的CH3.61；3.90 (m) CH2CH35.71 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH8.69 (sl)3H移動的步驟7氨基甲酸烯丙酯的形成(2R-順式)(2-乙氧基-四氫-5-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸2-丙烯酯在惰性氣氛中、于+5℃下，把3ml吡啶加入到含有2.4g由上述步驟得到的產物、50ml二氯甲烷和1.55ml氯甲酸烯丙酯的混合物中，將該生成的混合物在此溫度下攪拌1小時，并隨后加入0.56ml氯甲酸烯丙酯和1ml吡啶。在室溫下攪拌該混合物6小時，將該混合物傾入水中，以二氯甲烷提取，洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)，得到2.66g粗品，該產物由異丙醚重結晶。得到1.95g純的所需產物。[αD]＝-56°(c＝1％CH2Cl2)1.26 (t) CH2CH32.47 (dd，J＝10和17.5)；2.84 (dd，J＝8.5和17.5)；在呋喃酮3-位的CH23.67 (dq)和3.92(dq) CH2CH34.55 (m) 在呋喃酮4-位的CH4.59 (dl)CH2-CH＝CH25.45 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH5.25 (dq)和5.33(dq) CH2-CH＝CH25.30 掩蔽的 N-H5.93 (m) CH2-CH＝CH2實施例2(2R-順式)(2-乙氧基-四氫-5-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸2-丙烯酯步驟1Michael加成反應4(S*)二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性氣氛中、于23至25℃之間，在30分鐘內把98％的S-(-)-苯基乙基胺15ml加入到在75ml二甲基甲酰胺中的15g外消旋乙氧基呋喃酮中，并且把所得到的溶液攪拌24小時，然后將其傾入水/冰混合物中。在以環(huán)己烷提取后，洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)該溶液，得到26.6g所需反式異構體45/55的混合物。NMR(CDCl3；250MHz)1.12 (t)；1.22(t) CH2CH31.37 (dd) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.13 (dd，J＝3.5和17.5)；2.35 (dd，J＝3和127.5)； 在呋喃酮3-位的CH22.70 (dd，J＝7.5和17.5)；2.80 (dd，J＝7和17.5)3.26 (m) 在呋喃酮4-位的CH3.30-3.90 (m) CH2CH33.82 (m) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.00 (d，J＝1.5)和5.32(d，J＝1.5) 在呋喃酮5-位的CH7.2-7.4 (m) 5H芳香的步驟2兩個反式非對映異構體的拆分a)反式非對映異構體(4R，5R)的產生4(R)[4α(S*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸鹽在30分鐘內把在50ml叔丁基醚中的10.24g三氯乙酸(99.5％)溶液加入到在155ml叔丁基醚中的來自以上步驟的26g混合物中。在20-25℃下將該得到的溶液攪拌2小時，然后在5℃下繼續(xù)攪拌2小時。得到12.63g以三氯乙酸鹽形式存在的(4R，5R)異構體。[αD]＝-72°5(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.15 (t) CH2CH31.75 (d，J＝7) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.78 (dd，J＝8.5和18.5)；3.05 (dd，J＝4和18.5)； 在呋喃酮3-位的CH23.43 (ddd，J＝2-4和8.5) 在呋喃酮4-位的CH3.59 (dq，1H)3.79(dq 1H) CH2CH34.29 (q，J＝7) (-NH-CH(CH3)(Ph))5.77 (d，J＝1.5) 在呋喃酮5-位的CH7.42-7.575H芳香的9.80 (寬峰m) H移動的b)反式非對映異構體(4S，5S)的產生4(S)[4α(R*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮氯乙酸鹽將來自上述步驟的母液以飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，然后以叔丁基醚再次提取。干燥后，在減壓下蒸發(fā)該溶液，得到17.43g以油形式存在的所需產物。加入130ml異丙醇，隨后加入5g一氯乙酸，將該混合物加熱至40℃。依次觀察到溶解和結晶，在室溫下將該溶液攪拌1小時，并隨后在0-5℃下攪拌2小時。得到12.48g以一氯乙酸鹽形式存在的所需(4S，5S)異構體。[αD]＝+1°(c＝1％CH3OH)NMR(CDCl3；250MHz)1.12 (t，J＝7.5) CH2CH31.26 (d，J＝6.5) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.18 (dd，J＝2.5和17.5)；2.66 (dd，J＝7.5和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH22.95 (ddd，J＝1-2.5和7.5) 在呋喃酮4-位的CH3.66 (m) CH2CH33.87 (q，J＝6.5) CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.42 (d，J＝1)在呋喃酮5-位的CH7.24 (m)1H，7.33(m)4H H芳香的4.26 (s) X-CH2步驟3脫鹽(4S，5S)化合物的產生4(S)[4α(R*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在0-5℃下把在步驟2B中得到的12.35g鹽與130ml二氯甲烷混合在一起，隨后加入100ml飽和碳酸氫鈉溶液。在攪拌10分鐘后，將該混合物提取，洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)，得到8.9g脫鹽產物。[αD]＝-6.6°(c＝1％CH3OH)步驟4差向異構化(4S，5R)非對映異構體的產生4(S)[4α(R*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性氣氛中、在0-5℃下，于45分鐘內把在二氯甲烷中的1M四氯化錫37ml加入到在175ml二氯甲烷中的8.8g由步驟3得到的脫鹽(4S，5S)化合物中，并在此溫度下將該生成的混合物攪拌1小時。然后加入14.1ml乙酸，在0-5℃下攪拌該混合物1小時，將其傾入到水/冰混合物中并且洗滌，加入環(huán)己烷，通過加入碳酸氫鈉將該混合物的pH調至7-8，之后以環(huán)己烷提取，干燥并減壓下蒸發(fā)，得到3.96g順/反式比例為90/10的以油形式存在的所需產物。NMR(CDCl3；250MHz)1.29 (t)CH2CH31.35 (d)CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))2.28 (dd，J＝11.5和17)；2.43 (dd，J＝8和17)； 在呋喃酮3-位的CH23.36 (ddd，J＝4.5/8/11.5) 在呋喃酮4-位的CH3.67 (dq)；3.92(dq) CH2CH33.81 (q)CH(-NH-CH(CH3)(Ph))5.79 (d，J＝4.5)在呋喃酮5-位的CH7.20-7.40(m)5H芳香的步驟5順式非對映異構體(4S，5R)的三氯乙酸鹽的形成4(S)[4α(R*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸鹽在惰性氣氛中、于20-25℃下，把2.34g三氯乙酸(99％)加入到在40ml叔丁基甲基醚中的3.8g以上步驟得到的順式非對映異構體中。將該混合物在0-5℃下靜置1小時，得到所需產物5.58g。[αD]＝-49°(c＝0.9％CH3OH)步驟6氫解a)脫鹽反應(轉化為游離胺)4(S)[4α(R*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在惰性氣氛中、于0-5℃下，將由以上步驟得到的5.41g三氯乙酸鹽、50ml環(huán)己烷和50ml飽和的碳酸氫鈉溶液混合在一起，攪拌該混合物直到溶解，然后洗滌，提取，干燥并減壓下蒸發(fā)，得到3.18g以油形式存在的脫鹽產物。[αD]＝-93°(c＝0.62％CH3OH)通過使2.85g該產物與30ml環(huán)己烷和2.8g硅膠混合10分鐘再純化該產物。處理后收集到無色的油2.3g。b)鹽酸鹽的形成4(S)[4α(R*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮鹽酸鹽在0-5℃下把在異丙基醚中的2N鹽酸4ml滴加入到在40ml異丙基醚中的2g上述得到的產物中，在此溫度下保持15分鐘。減壓下蒸發(fā)該混合物，得到所需鹽酸鹽2.29g。c)氫解(4(S)-順式)-4-氨基-5-乙氧基-二氫-2(3H)-呋喃酮鹽酸鹽把1ml水和300mg 10％的鈀炭依次加入到在40ml四氫呋喃中的2.29g以上得到的鹽酸鹽的懸浮液中。在1.5巴的氫氣下將該混合物攪拌5小時。在過濾并以四氫呋喃/水混合物漂洗后，在45℃下減壓下蒸發(fā)該生成混合物。得到所需產物1.40g。[αD]＝-87°4(c＝1％CH3OH)1.22 (t) CH2CH32.58 (dd，J＝8和17.5)；2.70 (dd，J＝8和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH24.14 (dt，J＝5.5和8) 在呋喃酮4-位的CH3.61-3.9 (m) CH2CH35.71 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH8.69 (sl)3H移動的步驟7氨基甲酸烯丙酯的形成(2R-順式)(2-乙氧基-四氫-5-氧代-3-呋喃基)-氨基甲酸2-丙烯酯在惰性氣氛中，在+5℃下把1ml氯甲酸烯丙酯(99％)和2ml吡啶依次加入到在50ml二氯甲烷中的由上述步驟得到的1.3g產物中，在此溫度下將該混合物攪拌1小時40分鐘，然后加入0.3ml氯甲酸烯丙酯和0.6ml吡啶。在室溫下攪拌該混合物16小時，將該混合物傾入水中，以二氯甲烷提取，洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)，得到1.62g粗品產物，該產物由異丙基醚重結晶。得到所需產物1.34g。[αD]＝-52.4°(c＝1％CH2Cl2)1.26 (t) CH2CH32.47 (dd，J＝10和17.5)；2.84 (dd，J＝8.5和17.5)； 在呋喃酮3-位的CH23.67 (dq)和3.92(dq) CH2CH34.55 (m) 在呋喃酮4-位的CH4.59 (dl) CH2-CH＝CH25.45 (d，J＝5.5) 在呋喃酮5-位的CH5.25 (dq)和5.33(dq) CH2-CH＝CH25.30 掩蔽的 N-H5.93 (m) CH2-CH＝CH2實施例34(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮二氯乙酸鹽步驟1Michael加成反應4(R*)二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在攪拌下并在氮氣氛中，在大約1小時30分鐘內把20ml的R-(+)-1-苯基乙基胺(19.06g)加入到在156.8ml異丙醇和3.2ml水中的20g外消旋乙氧基呋喃酮溶液中，其間保持溫度在0±2℃，并將該生成的混合物在此溫度下攪拌24小時。步驟2兩個反式非對映異構體的拆分反式非對映異構體(4S，5S)的產生4(S)[4α(S*)，5β]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮三氯乙酸鹽把在39.2ml異丙醇和0.8ml脫鹽水中含有25.55g三氯乙酸的溶液加入到以上溶液(該產物未經分離)中，使溫度升至20-22℃，并且在加料結束后觀察到鹽的結晶。該懸浮液在20±2℃下維持24小時，然后干燥該產物并以含有2％水的異丙醇洗滌。得到18g所需產物。1.15 (t) O-CH2-CH31.75 (d，J＝7)Ph-CH(CH3)-N2.78 (dd，J＝8.5和18.5)； 在3-位的CH23.05 (dd，J＝4和18.5)；3.43 (ddd，J＝2.4和8.5)； H43.59 (dq)1H，3.79(dq)1H； O-CH2-CH34.29 (q，J＝7)； Ph-CH(CH3)-N5.77 (d，J＝1.5)；H57.42-7.57(5H)； H芳香的9.80 (寬峰)； H移動的步驟3差向異構化(4S，5R)非對映異構體的產生4(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮在氮氣下、保持溫度在20±2℃，把45ml甲磺酸加入到在150ml甲苯中的由以上步驟得到的50g(4S，5S)三氯乙酸鹽的懸浮液中，在20±2℃下保持2小時，并且在使溫度降至0±5℃后，在1小時30分鐘內加入111ml三乙胺。經過洗滌、提取和干燥一系列程序后，得到含有順/反式異構體比例為85/15的混合物的溶液400ml。步驟4順式(4S，5R)非對映異構體的二氯乙酸鹽的形成4(S)[4α(S*)，5α]-二氫-5-乙氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-2(3H)-呋喃酮二氯乙酸鹽把10ml二氯乙酸加入到400ml以上溶液中，將該混合物濃縮至6個體積(volumes)，觀察到結晶，并在氮氣下、于20±2℃保持攪拌2小時，以甲苯洗滌后，得到32.8g所需產物。1.21 (t)O-CH2-CH31.72 (d，J＝6.5)Ph-CH(CH3)-N2.77 (dd，J＝8.5和17)； 在3-位的CH22.97 (dd，J＝11和17)；3.76 (m)； H43.34 (dq)，3.66(dq)； O-CH2-CH34.27 (q，J＝6.5)； Ph-CH(CH3)-N4.88 (d，J＝5)；H55.95 (s)； CHCl27.42 (m)3H，7.51(m)2H； H芳香的9.79 (sl)； 2H移動的
權利要求
1.下式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物以及它們與酸的加成鹽
其中R1為含有1至4個碳原子的烷基基團或者含有7至11個碳原子的苯基烷基基團。
2.如在權利要求1中定義的式(IVd)化合物以及它們與酸的加成鹽。
3.權利要求2的式(IVd)化合物以及它們與酸的加成鹽，其中R1為乙基基團。
4.制備如在權利要求1中定義的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物的方法，其特征在于它包括至少一個以下步驟a)使式R3R4CHNH2的芳基胺作用于式(II)的外消旋烷氧基呋喃酮，在式R3R4CHNH2中R3為氫原子或含有1至4個碳原子的烷基基團和R4為任選取代的芳基，式(II)如下
其中R1為含有1至4個碳原子的烷基基團或者含有7至11個碳原子的苯基烷基基團，并且分別獲得式(IIIa)和(IIIb)的反式異構體化合物(4R，5R)和(4S，5S)
隨后-通過結晶法進行分離，如果需要的話進行一個或多個成鹽反應，-或者，當R3為氫原子時，通過旋光活性酸的作用進行拆分，b)需要的話，在酸存在下，使以成鹽或非成鹽形式存在的式(IIIa)或(IIIb)化合物進行差向異構化反應，得到式(IIIc)或(IIId)的順式異構體化合物(4R，5S)或(4S，5R)，如果必要的話使其成鹽，
c)氫解反應，-或者在以成鹽或非成鹽形式存在的式(IIIa)或(IIIb)的反式異構體(4R，5R)或(4S，5S)上進行，得到以反式異構體(4R，5R)或(4S，5S)形式存在的式(IVa)或(IVb)化合物，如果必要的話然后使其成鹽和/或得到保護，-或者在以成鹽或非成鹽形式的式(IIIc)或(IIId)的順式異構體(4R，5S)或(4S，5R)上進行，得到以順式異構體(4R，5S)或(4S，5R)形式存在的式(IVc)或(IVd)化合物，如果必要的話然后使其成鹽和/或得到保護。
5.權利要求4的方法，其特征在于通過其中R2代表其可為取代的或未取代的叔丁基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基或苯基基團的式Cl-CO-O-CH2-R2的氯甲酸酯的作用，對以成鹽或非成鹽形式存在的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的胺上進行保護反應，分別得到以反式非對映異構體(4R，5R)和(4S，5S)或者以順式非對映異構體(4R，5S)和(4S，5R)的形式存在的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，如果必要的話然后使其成鹽
6.權利要求4的方法，其特征在于通過結晶方法分離如權利要求4定義的式(IIIa)和(IIIb)化合物a)通過三氯乙酸的作用，得到式(IIIa)或(IIIb)相應的鹽，b)隨后通過一氯乙酸對于母液的作用，得到式(IIIa)或(IIIb)另一個非對映異構體的鹽。
7.權利要求4的如在權利要求2中定義的式(IVd)化合物或者如在權利要求5中定義的式(Id)化合物的制備方法，其特征在于它包括至少一個以下步驟a)使S苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到以下式(III′a)和(III′b)的化合物
b)通過三氯乙酸的作用來拆分式(III′a)和(III′b)的反式立體異構體，得到以三氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III′a)(4R，5R)，隨后通過一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III′b)(4S，5S)，c)需要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，d)在酸存在下，使式(III′b)的立體異構體(4S，5S)進行差向異構化反應，得到式(III′d)的順式立體異構體(4S，5R)
e)如果必要的話，在通過一氯乙酸或二氯乙酸的作用成鹽之后進行結晶，f)需要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，g)如果必要的話，成鹽尤其是鹽酸形式的鹽之后進行重結晶，h)將式(III′d)的順式立體異構體(4S，5R)氫解，得到以順式非對映異構體(4S，5R)的形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的話，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的其中R2代表-CH＝CH2的式(Id)化合物。
8.權利要求4的如在權利要求2中定義的式(IVd)化合物或者如在權利要求5中定義的式(Id)化合物的制備方法，其特征在于它包括至少一個以下步驟a)使R苯基乙基胺作用于式(II)化合物，得到以下式(III″a)和(III″b)的化合物
b)通過三氯乙酸的作用來拆分式(III″a)和(III″b)的反式立體異構體，得到以三氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III″b)(4S，5S)，隨后通過一氯乙酸的作用，得到以一氯乙酸鹽形式存在的立體異構體(III″a)(4R，5R)，c)如果必要的話，通過堿作用進行脫鹽反應，d)在酸存在下，使式(III″b)的立體異構體(4S，5S)進行差向異構化反應，得到式(III″d)的順式立體異構體(4S，5R)
e)如果必要的話，在通過一氯乙酸或二氯乙酸的作用成鹽之后進行結晶，f)需要的話，通過堿作用轉化為游離的胺，g)如果必要的話，成鹽尤其是鹽酸形式的鹽之后進行重結晶，h)將式(III″d)的順式立體異構體(4S，5R)氫解，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的式(IVd)化合物，i)需要的話，使氯甲酸烯丙酯作用于式(IVd)化合物，得到以順式非對映異構體(4S，5R)形式存在的其中R2代表-CH＝CH2基團的式(Id)化合物。
9.如在權利要求4至8中任何一個權利要求所定義的方法，其特征在于在二甲基甲酰胺或在異丙醇的水溶液中進行把胺加成到式(II)化合物上的反應。
10.如在權利要求4至8中任何一個權利要求所定義的方法，其特征在于用四氯化錫或甲磺酸進行所述差向異構化反應。
11.如在權利要求4至8中任何一個權利要求所定義的方法，其特征在于R1為乙基基團。
12.如在權利要求8至11中任何一個權利要求所定義的方法，其特征在于在異丙醇的水溶液中用三氯乙酸拆分所述反式立體異構體(步驟b)。
13.如在權利要求8至11中任何一個權利要求所定義的方法，其特征在于在甲苯中的甲磺酸存在下，進行式(III″b，步驟d)的(4S，5S)立體異構體上的差向異構化反應。
14.如在權利要求8至11中任何一個權利要求所定義的方法，其特征在于通過在甲苯中的二氯乙酸的作用進行結晶(步驟e)。
15.用途用如在權利要求1中所定義的或者從如在權利要求4中所定義的方法中得到的式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的化合物，或者用由從權利要求5中所定義的方法在式A-COOH酸的酰胺化反應中得到的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物來獲得以下A代表任何有機基團的式(V)化合物
16.用途如在權利要求1中所定義的或者從如在權利要求4中所定義的方法中得到的式(IVb)或(IVd)的化合物，或者在權利要求5定義的方法中獲得的式(Ib)或(Id)化合物在合成具有白細胞介素轉化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
17.用途如在權利要求3中所定義的或者從如在權利要求7或8中所定義的方法中得到的其中R1＝乙基的式(IVd)化合物，或者在權利要求5定義的方法中獲得的其中R1＝乙基的式(Id)化合物在制備具有白細胞介素轉化酶抑制活性的式(V)化合物中的用途。
18.權利要求17的如在權利要求17中所定義的式(IVd)或(Id)化合物在制備具有以下結構的式(V)化合物中的用途
19.作為新的中間體化合物的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物以及它們與酸的加成鹽，除了如在權利要求8中所定義的其中R1＝甲基的式(III″a)和(III″b)化合物以外。
全文摘要
本發(fā)明涉及從式(Ⅱ)的外消旋烷氧基呋喃酮制備式(Ⅳ)或(Ⅰ)化合物的新的方法,其中R
文檔編號C07D307/33GK1269795SQ9880896
公開日2000年10月11日 申請日期1998年7月9日 優(yōu)先權日1997年7月15日
發(fā)明者R·布徹特, F·布里安, C·克拉丹特, J·拉古爾達特 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司