專利名稱：新型吡咯烷－3,4－二甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型式(I)吡咯烷-3，4-二甲酰胺衍生物 其中X是N或C-R6；R1是氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、氟代低級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、羥基取代的氟代低級烷基、低級炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-低級烷基、N(R11，R12)C(O)-低級烷基、R10-SO2、R10-SO2-低級烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基羰基-環(huán)烷基低級烷基或雜環(huán)基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是芳基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基；R4是氫、低級烷基或羥基；R5、R6、R7和R8彼此獨立地選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基或CN；R9是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基-C(O)-；R10是氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、羥基-低級烷基、氟代低級烷基、低級烷基-SO2-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基或雜環(huán)基；R11和R12彼此獨立地選自氫、低級烷基、羥基-低級烷基、氟代低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基和雜芳基-低級烷基；或R11和R12和與其鍵結(jié)的氮原子一起形成下述雜環(huán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮雜環(huán)丁烷基，這些雜環(huán)可任選用低級烷基、鹵素或羥基取代；和它們的可藥用鹽。
另外，本發(fā)明涉及一種制備上述化合物的方法，包含該化合物的藥物制品以及這些化合物用于產(chǎn)生藥物制品的用途。
式(I)化合物是活性化合物并且抑制凝血因子Xa。因此，這些化合物影響血液凝固。它們因此抑制血栓形成并且能夠用于治療和/或預(yù)防血栓性疾患，例如動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥(PAOD)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)(stroke due to atrial fibrillation)(腦血栓)、炎癥和動脈硬化。它們在治療與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉(acute vessel closure)和例如在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或冠狀或外圍動脈旁路移植術(shù)后有關(guān)的再狹窄癥具有潛在的益處并且保持長期血液透析病人的血管通路開放。本發(fā)明的因子Xa抑制劑可以形成與具有不同作用模式的抗凝血劑或與血小板凝固抑制劑或溶解血栓劑進行的聯(lián)合治療的一部分。而且，這些化合物對腫瘤細胞產(chǎn)生作用并防止腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，它們還可以用作抗腫瘤劑。
結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的這些化合物無關(guān)的其它因子Xa抑制劑，先前已經(jīng)建議用于抑制血栓形成并治療相關(guān)疾病(WO 03/045912)。但是，仍然需要顯示出改進的藥學(xué)特性例如對凝血因子Xa的選擇性提高的新型因子Xa抑制劑。
本發(fā)明提供新型的式(I)化合物，其為因子Xa抑制劑。本發(fā)明化合物出人意料地抑制凝血因子Xa，并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的其它化合物相比還顯示出改進的藥學(xué)特性。
除非另有說明，下列定義用于說明和規(guī)定這里用于描述本發(fā)明的各術(shù)語的意義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語“低級”指由1-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴為優(yōu)選。
術(shù)語“烷基”，單獨或與其它基團組合使用時，指1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。下面描述的低級烷基基團還是優(yōu)選的烷基。
術(shù)語“低級烷基”，單獨或與其它基團組合使用時，指1-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈單價烷基。該術(shù)語進一步以例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基為示例。低級烷基基團可任選地被取代，例如被羥基或CN取代。這些被取代的低級烷基基團分別稱為″羥基-低級烷基″或″CN-低級烷基″。其他可能的任選取代基為，例如鹵素。未取代的低級烷基基團為優(yōu)選。
術(shù)語“氟代低級烷基”指被氟單或多重取代的低級烷基基團。氟代低級烷基基團的實例為，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
術(shù)語“環(huán)烷基”指3-10個碳原子、優(yōu)選3-6個碳原子的單價碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“烷氧基”指基團R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級烷氧基”指基團R’-O-，其中R’是低級烷基。
術(shù)語“硫代-烷氧基”指基團R’-S-，其中R’是烷基。術(shù)語“硫代低級烷氧基”指基團R’-S-，其中R’是低級烷基。
術(shù)語“氟代低級烷氧基”指基團R”-O-，其中R”是氟代低級烷基。氟代低級烷氧基基團的實例為例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
術(shù)語“鏈烯基”，單獨或與其它基團組合使用時，代表直鏈或支鏈的包含烯鍵和2-20、優(yōu)選2-16個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子的烴基。正如以下所述，低級鏈烯基基團還是優(yōu)選的鏈烯基基團。術(shù)語″低級鏈烯基″指直鏈或支鏈的包含烯鍵和2-7個、優(yōu)選2-4個碳原子烴基，例如2-丙烯基。
術(shù)語“炔基”，單獨或與其它基團組合使用時，代表直鏈或支鏈的包含三鍵和最多20、優(yōu)選最多16個碳原子的烴基。術(shù)語″低級炔基″指直鏈或支鏈的包含三鍵和2-7、優(yōu)選2-4個碳原子的烴基，如例如2-丙炔基。低級炔基還可以是被取代的，例如被羥基取代。
術(shù)語″亞烷基″指1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選最多10個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。正如以下所述低級亞烷基基團還是優(yōu)選的亞烷基基團。術(shù)語″低級亞烷基″指1-7、優(yōu)選1-6或3-6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。直鏈亞烷基或低級亞烷基基團是優(yōu)選的。
術(shù)語“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可任選地被1-5、優(yōu)選1-3個彼此獨立地選自下述基團的取代基取代低級鏈烯基、低級炔基、二氧代-低級亞烷基(形成例如苯并二氧基)、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、氨基碳?；Ⅳ然O2、低級烷氧基、硫代-低級烷氧基、低級烷基磺?；?、氨基磺酰基、低級烷基羰基、低級烷基碳酰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基-羰基-NH、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、低級烷氧基-羰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、氨基甲酰基-低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、NH2-低級烷氧基、N(H，低級烷基)-低級烷氧基、N(低級烷基)2-低級烷氧基、芐氧基-低級烷氧基、一-或二-低級烷基取代的氨基-磺?；偷图壨榛?，可任選地被鹵素、羥基、NH2、N(H，低級烷基)或N(低級烷基)2取代，優(yōu)選選自下述基團低級鏈烯基、低級炔基、二氧代-低級亞烷基(形成例如苯并二氧基)、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、氨基碳?；?、羧基、NO2、低級烷氧基、硫代-低級烷氧基、低級烷基磺?；?、氨基磺?；⒌图壨榛驶?、低級烷基碳酰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基-羰基-NH、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基、低級烷氧基-羰基-低級烷氧基、羧基-低級烷氧基、氨基甲?；?低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、NH2-低級烷氧基、N(H，低級烷基)-低級烷氧基、N(低級烷基)2-低級烷氧基、芐氧基-低級烷氧基和低級烷基，可任選地用鹵素、羥基、NH2、N(H，低級烷基)或N(低級烷基)2取代。優(yōu)選的取代基為鹵素、低級烷氧基、氟代低級烷氧基、硫代-低級烷氧基和氨基。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基”代表具有4或6環(huán)元素的非芳香單環(huán)雜環(huán)，其中包含1，2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。雜原子可以是-SO-或-SO2-。合適的雜環(huán)實例為吡咯烷基、氧代吡咯烷基、異唑烷基、異唑啉基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、2-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代唑烷基、2-氧代氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、嗎啉基、吡喃基、四氫吡喃基、4，5-二氫唑基、4，5-二氫噻唑基。優(yōu)選的雜環(huán)是嗎啉基、3-氧代嗎啉基、2-氧代哌嗪基和2-氧代哌啶基。正如前面關(guān)于術(shù)語″芳基″所述，雜環(huán)基可以是取代模式的。雜環(huán)基的一個或兩個環(huán)碳原子可以用羰基替代。
術(shù)語“雜芳基”指5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)，其中可以包含1，2，3或4個，優(yōu)選1，2或3個選自氮、氧和/或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、氧代-噠嗪基、嘧啶基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基，優(yōu)選的雜芳基是2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、吡啶基和吲哚基。正如前面關(guān)于術(shù)語“芳基”所描述，雜芳基可以具有取代模式。優(yōu)選的取代基是鹵素、低級烷基、低級烷氧基或CN。雜芳基的一個或兩個環(huán)碳原子可以被羰基替代。
術(shù)語“一-低級烷基取代的氨基”和“二-低級烷基取代的氨基”分別指-NHR和-NRR’，其中R和R’彼此獨立地為低級烷基。
上面給出定義的化學(xué)基團的優(yōu)選基團是在實施例中特別指出的那些。
式(I)化合物可形成可藥用的酸加成鹽。這樣的可藥用鹽的實例為式(I)化合物與生理相容的無機酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸的鹽，或與有機酸如甲磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術(shù)語″可藥用鹽″指這樣的鹽。其中存在COOH基的式(I)化合物可進一步與堿形成鹽。這樣的鹽的實例為堿、堿土和銨鹽，如Na-、K-、Ca-和三甲銨鹽。術(shù)語″可藥用鹽″還指這樣的鹽。如上所述的酸加成鹽是優(yōu)選的。
詳細地，本發(fā)明涉及式(I)化合物 X是N或C-R6；R1是氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、氟代低級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、羥基取代的氟代低級烷基、低級炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-低級烷基、N(R11，R12)C(O)-低級烷基、R10-SO2、R10-SO2-低級烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基羰基-環(huán)烷基低級烷基或雜環(huán)基-低級烷基；R2是氫或低級烷基；R3是芳基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基；R4是氫、低級烷基或羥基；R5、R6、R7和R8彼此獨立地選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、氟代低級烷基、氟代低級烷氧基或CN；R9是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基-C(O)-；R10是氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、羥基-低級烷基、氟代低級烷基、低級烷基-SO2-低級烷基、芳基，芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基或雜環(huán)基；
R11和R12彼此獨立地選自氫、低級烷基、羥基-低級烷基、氟代低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、芳基，芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基；或R11和R12與和其鍵結(jié)的氮原子一起形成下述雜環(huán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮雜環(huán)丁烷基，這些雜環(huán)可任選用低級烷基、鹵素或羥基取代；和它們的可藥用鹽。
優(yōu)選地R1是氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、氟代低級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、羥基取代的氟代低級烷基、低級炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-低級烷基、N(R11，R12)C(O)-低級烷基、R10-SO2，R10-SO2-低級烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基；R10是氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、羥基-低級烷基、氟代低級烷基、低級烷基-SO2-低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基。
式(I)化合物是單獨優(yōu)選的并且其生理可接受鹽是單獨優(yōu)選的，其中式(I)化合物是特別優(yōu)選的。
式(I)化合物具有至少兩個不對稱C原子，因此可作為對映體混合物、非對映體混合物存在或作為光學(xué)純的化合物存在。優(yōu)選的化合物是3R，4R-吡咯烷-3，4-二羧酸衍生物。因此，本發(fā)明一種優(yōu)選實施方式涉及前面定義的式(I)化合物，其以式(Ia)為特征
其中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9和X如前面定義，和它們的可藥用鹽。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1是氫、低級烷基、氟代低級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、HC(O)-、低級烷基-C(O)-、低級烷氧基-C(O)-、低級烷氧基-C(O)-低級烷基、NH2-C(O)-低級烷基、低級烷基-NH-C(O)-低級烷基、NH2-SO2、低級烷基-SO2、氟代低級烷基-SO2、N(低級烷基)2-SO2或吡咯烷-C(O)-的那些。如上定義的其中R1是低級烷基、氟代低級烷基、低級烷基-SO2、氟代低級烷基-SO2、N(低級烷基)2-SO2、低級烷氧基-C(O)-或HC(O)-的化合物是更優(yōu)選的。其中，如上定義的其中R1是2，2-二氟乙基、乙磺?；⒓谆酋；?、丙磺酰基、異丙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺?；?、異丙基、N(CH3)2-SO2、乙氧基-羰基或甲?；幕衔锸翘貏e優(yōu)選的。
在本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式中，R2是氫。而且，如上定義的其中R3是任選被1-3選自下述基團取代的苯基鹵素、NH2、低級烷氧基和氟代低級烷氧基，或R3是任選用鹵素取代的芐基，或R3是任選用鹵素取代的吡啶基，或R3是吲哚基的化合物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是那些其中R3是用鹵素取代的苯基或R3是用鹵素取代的吡啶基的那些化合物。最優(yōu)選地，R3是4-氯-苯基或5-氯-吡啶-2-基。
在本發(fā)明的進一步優(yōu)選實施方式中，R4是氫。本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式涉及如上定義的式(I)化合物，其中X是C-R6并且R6是如上定義。優(yōu)選地，X是C-R6并且R5、R6、R7和R8彼此獨立地選自氫和鹵素。更優(yōu)選地，X是C-R6，R6是鹵素，R5，R7和R8是氫。最優(yōu)選地，X是C-R6，R6是氟，R5、R7和R8是氫。
本發(fā)明特別包括如上所述的其中R9是芳基、雜環(huán)基或雜芳基的式(I)化合物。那些其中R9是雜芳基的化合物是優(yōu)選的。對于R9優(yōu)選的雜芳基是選自下述基團中的一種呋喃基、吡啶基、噠嗪基、氧代-噠嗪基、嘧啶基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基吡嗪基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲唑基。2-氧代2H-吡啶-1-基是特別優(yōu)選的。
具體地，優(yōu)選的化合物是在實施例中作為單獨化合物及其可藥用鹽描述的式(I)化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物是選自下述的那些(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二-羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸甲酯，
(3R，4R)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-乙酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2-氨基-4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺]，(3S，4S)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲唑-5-基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羥基-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基硫烷基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-(4-氯-芐酰胺)4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]，(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸丙酯，(3R，4R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-噠嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-丙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，和(3R，4R)-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3S，4S)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2，5-二氫吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺}；(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(硫代嗎啉-4-羰基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4，4-二氟代哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4-氟代哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(1-氧-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和它們的可藥用鹽。
特別優(yōu)選的式(I)化合物是選自下述的那些(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，和(3R，4R)-1-丙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}和它們的可藥用鹽。
值得重視的是通式(I)的化合物在本發(fā)明中可以在官能團發(fā)生衍化以提供能夠在體內(nèi)再轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。
本發(fā)明進一步涉及生產(chǎn)式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物
與化合物L(fēng)G-R1反應(yīng)，或b)將式(III)化合物 與NHR2R3化合物反應(yīng)，或c)將式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有前面給出的意義并且LG是離去基團。
式(II)化合物與化合物L(fēng)G-R1的反應(yīng)便利地在溶劑如二氯甲烷、THF、乙腈、DMF、DMA、DMSO、NMP等中與堿例如DIEA、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等中進行。合適的離去基團在本領(lǐng)域是公知的，例如鹵化物、三氟磺酸鹽(triflate)、對硝基酚鹽或甲磺酸鹽。
式(III)化合物與化合物NHR2R3或式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)的合適條件是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。這樣的反應(yīng)在溶劑如二氯甲烷、DMF，乙腈、THF、NMP、DMA等中并且在活化酰胺偶聯(lián)劑如EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、CIP、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、TFFH、異丁基氨基甲酰氯等存在下在合適的溫度下進行，其中所述溫度可以在從-10℃到120℃范圍內(nèi)選擇。
此外，本發(fā)明進一步涉及另一種制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括d)將式(VI)或(VIII)化合物
分別與式(VII)或(V)化合物反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有前面給出的意義，LG是離去基團并且R是低級烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基。
適合式(VI)化合物與化合物NHR2R3反應(yīng)的條件是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。所述反應(yīng)可以在溶劑如DMF、乙腈、THF、甲苯、庚烷中并且在強堿如三烷基鋁(trialkyl alumina)、NaH、LiHMDS、KHMDS在合適的溫度下進行，所述溫度可以在從-10℃到120℃的范圍內(nèi)選擇。
在所有的整體反應(yīng)描述中，皂化過程可以避免。從酯向相應(yīng)酰胺的反應(yīng)都可以由2c)至2f)的每個反應(yīng)順序進行。
一般合成方法1.合成吡咯烷-3，4-二羧酸支架 一般程序N-保護的甘氨酸衍生物如N-芐基甘氨酸與甲醛源如低聚甲醛在合適的溶劑如苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO或乙腈中在60-150℃的高溫下縮合為相應(yīng)的偶氮甲堿內(nèi)鹽。該類物質(zhì)與適當(dāng)?shù)母获R酸酯如相應(yīng)的二乙酯或二甲酯以一容器(one-pot)法進行環(huán)化加成反應(yīng)以生成相應(yīng)的N-保護的吡咯烷-3，4-二羧酸二酯的反式外消旋混合物。所述N-保護基團通過切割第一N-保護基團如通過催化氫化被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Boc-或Z-保護基團。為此，該受到保護的吡咯烷溶解于合適的溶劑如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙酯中，接著將催化劑如Pd/C(例如，10％)加入混合物。之后，產(chǎn)生氫氣氛以切割第一N-保護基團。然后，游離胺通過分別添加Boc2O或Z-Cl再獲得保護。
最后的步驟將二酯完全皂化為相應(yīng)的二酸。吡咯烷二酯溶解于合適的溶劑體系如甲醇、乙醇、THF，1，4-二烷、水或它們的混合物，并且加入堿如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3。單水解作用可以使用對映選擇性酶或手性堿在前面已經(jīng)描述的合適溶劑或在緩沖水性體系中進行。
2.吡咯烷支架的修飾a)由N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸起始，引入R2-NH-R3 一般程序?qū)-保護的吡咯烷-3，4-二羧酸溶解于合適溶劑如二氯甲烷、DMF、乙腈、THF、NMP、DMA等中并用酰胺偶聯(lián)劑如EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、CIP、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、TFFH等在從-10℃到120℃的溫度下活化。通過加入1-2當(dāng)量胺R2-NH-R3，在于從-10℃到120℃的溫度下反應(yīng)0.5-120小時后獲得相應(yīng)的一元酰胺。通過使用與上述相同的偶聯(lián)劑重復(fù)該反應(yīng)或利用草酰氯、亞硫酰氯、異丁基氨基甲酰氯或有關(guān)試劑將酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；然蛩狒?，結(jié)果R4-NH-Y生成相應(yīng)的肼。
在例如用酸(例如，冰醋酸中的HCl、三氟乙酸、HBr)處理或在Z-保護基情況下氫化的標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護后，未受到保護的吡咯烷-1，3-二甲酰胺與合適的溶劑反應(yīng)以引入R1。合適的試劑LG-R1包括烷基鹵化物(氯化物、溴化物、碘化物)、三氟磺酸鹽、對硝基酚酯、甲磺?；?、?；?、磺?；取被柞Ｂ?、磺酰胺、磺酰氨氯(sulfamidoylchlorides)、醛、酮等可以在溶劑如二氯甲烷、THF、乙腈、DMF、DMA、DMSO、NMP等中與堿如DIEA、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等反應(yīng)。
b)由N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸起始，引入R4-NH-Y 一般程序與2a)相似，但是反應(yīng)順序不同。
c)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R2-NH-R3
一般程序與2a)相似，但是反應(yīng)順序不同并且在步驟2進行如程序1所述的皂化。
d)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R4-NH-Y 一般程序與2c)相似，但是反應(yīng)順序不同。
e)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R2-NH-R3和R1
一般程序與2c)相似，但是反應(yīng)順序不同。
f)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R4-NH-Y和R1 一般程序與2c)相似，但是反應(yīng)順序不同。
類似的反應(yīng)可使用相應(yīng)的S，S光學(xué)異構(gòu)對映體(enatiomers)進行。
在它們的制備沒有在實施例中描述的情況下，式(I)化合物以及所有中間產(chǎn)物可依照類似的方法或按照上述方法制備。起始材料是可商業(yè)獲得的或是本領(lǐng)域已知的。
此外，本發(fā)明涉及通過前面描述的方法制備的前面定義的式(I)化合物。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及中間體，式(II)、(III)或(IV)化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有前面給出的意義。
正如前面所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制凝血因子Xa。這些化合物因此影響由這些因子誘發(fā)的血小板凝固和胞質(zhì)血液凝固(plasmatic blood coagulation)。它們因此抑制血栓形成并且能夠用于治療和/或預(yù)防血栓性疾患，例如動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥(PAOD)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)(腦血栓)、炎癥和動脈硬化。它們在治療與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉和例如在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或冠狀或外圍動脈旁路移植術(shù)后有關(guān)的再狹窄癥具有潛在的益處并且保持長期血液透析病人的血管通路開放。本發(fā)明的因子Xa抑制劑可以形成與具有不同作用模式的抗凝血劑或與血小板凝固抑制劑或溶解血栓劑進行的聯(lián)合治療的一部分。而且，這些化合物對腫瘤細胞產(chǎn)生作用并防止腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，它們還可以用作抗腫瘤劑。
預(yù)防和/或治療血栓疾患，特別是動脈或深度靜脈血栓形成是優(yōu)選的適應(yīng)癥。
本發(fā)明因此還涉及包含上述化合物和可藥用載體和/或輔助劑的藥物組合物。
本發(fā)明同樣包含用作治療活性物質(zhì)的如上所述化合物，尤其作為治療和/或預(yù)防與凝血因子Xa有關(guān)疾病的治療活性物質(zhì)，特別是作為預(yù)防和/或治療血栓性疾患、動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥(PAOD)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤的治療活性物質(zhì)。
在另一種優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及一種治療性和/或預(yù)防性治療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的方法，特別是治療性和/或預(yù)防性治療血栓性疾患、動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥(PAOD)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤的方法，該方法包括給人類或動物施用如上定義的化合物。
本發(fā)明還包含如上定義的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的用途，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療血栓性疾患、動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥(PAOD)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤的用途。
本發(fā)明還涉及如上定義的化合物的用途，用于制備治療和/或預(yù)防性治療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的藥物，特別是用于制備治療性和/或預(yù)防性治療血栓性疾患、動脈和靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥(PAOD)、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤的藥物。這種藥物包含如上所述化合物。
本發(fā)明化合物對凝血因子Xa的抑制可借助下面描述的顯色肽底物試驗證明。
因子Xa活性利用下述條件在最終體積150μl的微量滴定板中分光光度測定人類因子Xa(Enzyme Research Laboratories)的抑制以3nM的酶濃度利用顯色底物S-2222(Chromogenix AB，Mlndal，Sweden)在200nM測試。酶和底物的反應(yīng)動力學(xué)隨時間和酶濃度都為線性。所述抑制劑溶于DMSO并且在不超過100μM的多個濃度下試驗。所述抑制劑用pH7.8的HNPT緩沖液稀釋，該緩沖液由HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 6000 0.1％和吐溫80 0.02％組成。接著S-2222被人類因子Xa在室溫405nm下切割5分鐘。所述反應(yīng)速率利用自動讀數(shù)器由擬合7個時間點(1分鐘)的線性回歸斜率確定。每個抑制劑濃度的初始速率通過利用線性回歸擬合的線性階段的至少4個時間點的斜率確定(mOD/min2)。表觀解離常數(shù)Ki依照Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration ofthe inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzyme reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]基于先前確定的IC50和各自的Km計算(Ki＝IC50/(1+S/Km))。所用底物的Km依照Eadie[Eadie G.S.Theinhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine.J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]在試驗條件下以至少5個在0.5-15倍Km的底物濃度確定[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates.Substrateselectivity and examination of hydrolysis under different reactionconditions.Biochim Biophys Acta.1983 Feb 15；742(3)539-57]。S-2222的Km總計613μM。
此外，低分子量物質(zhì)的活性可以“凝血酶原時間”(″prothrombintime″)(PT)凝結(jié)試驗表征。在DMSO中以10mM溶液制備物質(zhì)并且然后用相同的溶劑制備達到期望的稀釋度。之后，將0.25ml人類血漿(由使用1/10體積的108mM檸檬酸鈉抗凝的全血獲得)置于特定設(shè)備的樣品容器內(nèi)。在各種情況下，將5μl各稀釋度的連續(xù)稀釋物質(zhì)與所提供的血漿混合。該血漿/抑制劑混合物在37℃下培養(yǎng)2分鐘。之后，使用移液管將50μl測量容器中的血漿/抑制劑混合物轉(zhuǎn)移到半自動儀器(ACL，AutomatedCoagulation Laboratory(Instrument Laboratory))中。通過加入0.1mlDadeInnovin(與鈣緩沖劑和合成的磷脂組合的重組人類組織因子，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)引發(fā)凝結(jié)反應(yīng)。由ACL光學(xué)(photooptically)確定達到血纖蛋白交聯(lián)的時間。通過將數(shù)據(jù)擬合指數(shù)回歸(XLiflt)確定使PT凝結(jié)時間加倍的抑制劑的濃度。
本發(fā)明化合物進一步可通過活化的部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)表征。該凝結(jié)試驗可以例如在ACL 300凝結(jié)系統(tǒng)(Coagulation System)(Instrumentation Laboratory)自動分析儀上進行。所述物質(zhì)準(zhǔn)備為在DMSO中的10mM溶液，然后用相同溶劑調(diào)整到期望的稀釋度。該試驗用DadeActinFS Activated PTT試劑(在1.0x10-4M鞣花酸、穩(wěn)定劑和防腐劑中的提純的大豆磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)進行。之后，0.25ml人類血漿試樣(由使用1/10體積的108mM檸檬酸鈉抗凝的全血獲得)用5μl測試化合物以至少6種濃度混合。包含1/50體積的溶于溶劑的抑制劑的50μl 4℃血漿用50μl在水中的DadeActinFSActivated PTT試劑在37℃下培養(yǎng)3分鐘，然后加入50μl在37℃水中的濃度25mM的CaCl2·2H2O。由ACL光學(xué)確定達到血纖蛋白交聯(lián)的時間。通過將數(shù)據(jù)擬合指數(shù)回歸(XLfit)確定使APTT凝結(jié)時間加倍的抑制劑的濃度。
本發(fā)明的活性化合物的Ki值優(yōu)選總計約0.001-50μM，尤其約0.001-1μM。PT值優(yōu)選總計約1-100μM，尤其約1-10μM。aPTT值優(yōu)選總計約1-100μM，尤其約1-10μM。
式I化合物和/或它們的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式腸道、非腸道或局部給藥。它們可以例如口服給藥，例如以片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式；直腸給藥，例如以栓劑形式；腸胃外給藥，例如以注射溶液或懸浮液或灌輸溶液形式；或局部給藥，例如以藥膏、乳劑或油的形式。優(yōu)選口服給藥。
所述藥物制劑的制備可以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員共知的方式通過將所述的式I化合物和/或它們的可藥用鹽，任選與其它有治療價值的物質(zhì)與合適的、非毒性的、惰性、治療相容的固體或液體載體材料，以及，如果期望的話，常規(guī)的藥物輔助劑一起形成蓋侖氏給藥形式進行。
合適的載體材料不僅僅是無機載體材料，而且還包括有機載體材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊的載體材料。適合軟明膠膠囊的載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(但是，在軟明膠膠囊的情況下，根據(jù)活性成分的特性，可能不需要載體)。適合生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體材料是，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。適合注射液的載體材料是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。適合栓劑的載體材料是，例如，天然和硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。適合局部制劑載體材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、一致性改進劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和遮蔽劑以及抗氧化劑都考慮作為藥物輔助劑。
根據(jù)欲控制的疾病、病人的年齡和個體情況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然要適合各特定情況的個別要求。成年病人的每日劑量考慮為約1-1000mg，特別為約1-300mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和所述化合物的精確的藥物代謝動力學(xué)特性，所述化合物可以一個或多個日劑量單位給藥，例如以1-3劑量單位。
所述藥物制劑便利地包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
下述實施例用于更詳細地闡述本發(fā)明，但是，它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1反-(3RS，4RS)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}根據(jù)一般方法2a)
步驟1反-(3RS，4RS)-1-芐基-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙基酯1a將富馬酸二乙酯(21.6g；0.126mol)溶于甲苯中(900ml)并在105℃下加熱。N-芐基甘氨酸(25g；0.151mol)與低聚甲醛(25.36g；0.844mol)的混合物以每份4g分次加入回流溶液中。在添加完成后，該混合物在105℃下加熱18小時。該混合物然后蒸發(fā)至干燥并懸浮于正己烷中。濾除不溶材料，蒸發(fā)剩余溶液至干燥。粗產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步驟。收率32.5g(70.3％)，ESI-MSm/z＝306[M+H]+步驟2反-(3RS，4RS)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸叔丁酯二乙基酯1b在氬氣下將化合物1a(32.5g；0.106mol)和二叔丁基二碳酸酯(24.4g；0.112mol)溶于乙醇(650ml)。之后，在氬氣氛下加入木炭載鈀(10％；3.4g；0.0034mol)并且將氬氣氛轉(zhuǎn)化為氫氣氛。在25℃下2小時后，完成氫化，過濾除去木炭載鈀。蒸發(fā)濾出液至干燥，剩余物通過在硅膠(700g)上的快速層析提純，其中使用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)為洗脫劑。收率25.4g(75.7％)，ESI-MSm/z＝316[M+H]+步驟3反-(3RS，4RS)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸叔丁基酯1c將化合物1b(1g，3.17mmol)溶于THF(8ml)，并且加入80mL水。將反應(yīng)混合物浸入冰水浴中并冷卻到0℃。在攪拌下向該反應(yīng)混合物中以小部分加入96ml 0.25 N NaOH直到通過薄層色譜檢測到起始二酯的消耗。所述反應(yīng)在相同溫度下攪拌約30分鐘到1小時，反應(yīng)混合物在0℃下用1 N HCl酸化，用NaCl飽和，用乙酸乙酯提取四次(每次100ml)，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機相至干燥并真空干燥。收率0.68g(82.7％)，ESI-MSm/z＝258[M-H]+步驟4反-(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基氨基甲?；?-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯1d將化合物1c(2.25g；9mmol)懸浮于乙腈(30ml)中并在25℃下加入N，N-二異丙基乙基胺(3.03ml；17mmol)。20分鐘后獲得一透明溶液并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物EDCI(2.0g；10mmol)和1-羥基苯并三唑HOBt(1.41g；10mmol)。在于25℃攪拌30分鐘后，將4-氯苯胺(1.11g；9mmol)加入反應(yīng)混合物。該混合物在25℃下攪拌18小時，蒸發(fā)至干燥并溶于乙酸乙酯(100ml)。有機相用0.1 N HCl(2x100ml)、水和鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾有機相并蒸發(fā)濾出液至干燥。收率1.08g(33.7％)，ESI-MSm/z＝368[M-H]-，Cl-模式步驟51-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮1e在氬氣氛下將4-溴-2-氟苯胺(13.0g；68mmol)、2-羥基吡啶(9.11g；96mmol)、8-羥基喹啉(1.5g；10mmol)溶于DMSO(40ml)。向該溶液中加入K2CO3(10.4g；75mmol)和CuI(1.95g；10mmol)并且在氬氣150℃下強力攪拌18小時。該混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥，最終的剩余物以二氯甲烷/甲醇為洗脫劑在硅膠(400g)上進行色譜分析。獲得的粗產(chǎn)物用乙醚再結(jié)晶以獲得灰白色固體。收率2.80g(20.0％)，ESI-MSm/z＝205[M+H]+步驟6反-(3RS，4RS)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}鹽酸化物1f將化合物1d(0.8g；2mmol)溶于亞硫酰氯(3.93ml；54mmol)，在于25℃攪拌30分鐘后，在冷卻下加入1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(化合物1e，0.443g；2mmol)。該混合物在25℃下攪拌18小時，蒸發(fā)至干燥并由乙醚再結(jié)晶獲得淡棕色固體狀的化合物1f作為鹽酸化物。收率0.872g(81.8％)，ESI-MSm/z＝455[M+H]+，Cl-模式步驟7反-(3RS，4RS)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}1g在添加N，N-二異丙基乙基胺(45.75mg；61.8μl；0.354mmol)下將化合物1f(80.3mg；0.177mmol)溶于乙腈(3ml)。加入甲基磺酰基氯(40.6mg；0.354mmol)并在25℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC色譜提純。收率11.2mg(11.9％)，ESI-MSm/z＝533[M+H]+，Cl-模式實施例2反-(3RS，4RS)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}按照實施例1所述制備實施例2化合物，但是步驟7除外。
步驟7反-(3RS，4RS)-1-甲?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2在添加N，N-二異丙基乙基胺(22.9mg；30.9μl；0.177mmol)下將化合物1f(80.3mg；0.177mmol)溶于乙腈(3ml)。加入4-硝基苯基甲酸酯(29.6mg；0.177mmol)并且在25℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC色譜提純。收率13.8mg(16.1％)，ESI-MSm/z＝483[M+H]+，Cl-模式實施例3反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯實施例3化合物按照實施例1所述制備，但是步驟7除外步驟7反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯3將化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)懸浮于乙腈(3ml)。之后加入溴乙酸乙酯(32.5mg；0.195mmol)并且25℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC色譜提純。收率18.8mg(19.6％)，ESI-MSm/z＝541[M+H]+，Cl-模式實施例4反-(3RS，4RS)-1-氨基甲?；谆?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例4化合物按照實施例1所述制備，但是步驟7除外。
步驟7反-(3RS，4RS)-1-氨基甲?；谆?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4將化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)懸浮于乙腈(3ml)。之后加入2-溴-乙酰胺(27.0mg；0.195mmol)并且25℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC色譜提純。收率10.8mg(11.9％)，ESI-MSm/z＝512[M+H]+，Cl-模式實施例5反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例5化合物按照實施例1所述制備，但是步驟7除外。
步驟7反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}5將化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)懸浮于乙腈(3ml)。之后加入2-溴-乙腈(23.4mg；0.195mmol)并且25℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC色譜提純。收率10.4mg(11.9％)，ESI-MSm/z＝494[M+H]+，Cl-模式實施例6反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]-4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例6化合物按照實施例1所述制備，但是步驟7除外。
步驟7反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]-4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}6將化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)懸浮于乙腈(3ml)。之后加入3-溴-1，1，1-三氟丙烷(34.5mg；0.195mmol)和Ag2O(45.2mg；0.195mmol)并且80℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC色譜提純。收率19.7mg(20.2％)，ESI-MSm/z＝551[M+H]+，Cl-模式實施例7(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照一般方法2c)步驟1(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸-1-叔丁基酯-3-乙基酯7a化合物1b的外消旋混合物向化合物7a和相應(yīng)S，S-對映體的立體選擇性單皂化描述于R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551。
步驟2a(3R，4R)-4-(4-氯苯基氨基甲?；?-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯-3-乙基酯7b在0℃下將化合物7a(4.91g；17.1mmol)懸浮于乙腈(25ml)并且加入N，N-二異丙基乙基胺(3.58ml；20.5mmol)。以固體加入二(2-氧代-3-唑烷基)膦氯化物BOP-Cl(5.22g；20.5mmol)，并且在于0℃攪拌30分鐘后將4-氯苯胺(2.18g；17.1mmol)加入反應(yīng)混合物。該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，蒸發(fā)至干燥并溶于乙酸乙酯(ml)。有機相用0.1 N HCl(2xml)、飽和Na2CO3水溶液、水和鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾有機相并且將濾出液蒸發(fā)至干燥。該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜提純。收率4.7g(69.3％)，ESI-MSm/z＝395 [M-H]-，Cl-模式步驟2b(3R，4R)-4-(4-氯苯基氨基甲?；?-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯7c將由步驟2a獲得的酯(4.07g；10.3mmol)溶于THF/水(1∶1；40ml)的混合物中。將LiOH一水合物(0.947g；22.6mmol)加入該混合物并且在25℃下攪拌18小時后獲得完全皂化。該混合物用1N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(100ml)稀釋。有機相用鹽水洗滌(100ml)并且在Na2SO4上干燥。過濾有機相并且將濾出液蒸發(fā)至干燥。收率3.28g(86.7％)，ESI-MSm/z＝367[M-H]-，Cl-模式步驟3(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}鹽酸化物7d化合物7c(2.2g；5.96mmol)溶于亞硫酰氯(10ml)并且在25℃下攪拌30分鐘。之后加入1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(化合物1e；1.22g；5.96mmol)并且在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物18小時。將該混合物蒸發(fā)至干燥，并且使粗產(chǎn)物從乙醚重結(jié)晶多次以收獲淡棕色固體狀的化合物7d。收率2.92g(99.7％)，ESI-MSm/z＝455[M+H]+，Cl-模式步驟4(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}7e在加入N，N-二異丙基乙基胺(210μl；1.22mmol)下將化合物7d(300mg；0.61mmol)溶于乙腈(5ml)。加入甲磺酰氯(140mg；1.22mmol)并在25℃下攪拌該混合物18小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并且用制備HPLC提純。收率170mg(5.22％)，ESI-MSm/z＝533[M+H]+，Cl-模式實施例8(3R，4R)-1-乙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例8化合物依照實施例7描述的方法制備。ESl-MSm/z＝547[M+H]+，Cl-模式實施例9(3R，4R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例9化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝561[M+H]+，Cl-模式實施例10(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
實施例10化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝561[M+H]+，Cl-模式實施例11(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例11化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝601[M+H]+，Cl-模式實施例12(3R，4R)-1-二甲基氨磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例12化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝562[M+H]+，Cl-模式實施例13(3R，4R)-1-乙?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例13化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝497[M+H]+，Cl-模式實施例14(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸甲酯實施例14化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝513[M+H]+，Cl-模式實施例15(3R，4R)-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例15化合物依照實施例7描述的方法制備，但是步驟4除外。
步驟4在加入K2CO3(56mg；0.4mmol)條件下將化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于乙腈(2ml)。將2-氟乙基溴(59mg；0.41mmol)和Ag2O(47mg；0.2mmol)加入反應(yīng)混合物。該混合物在80℃下攪拌直到觀察到完全轉(zhuǎn)化為實施例23的化合物。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC提純。收率20mg(18.9％)，ESI-MSm/z＝501[M+H]+，Cl-模式實施例16(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸乙酯實施例16化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝527[M+H]+，Cl-模式實施例17(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸丙酯實施例17化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝541[M+H]+，Cl-模式實施例18(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸異丙基酯實施例18化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝541[M+H]+，Cl-模式實施例19(3R，4R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例19化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝552[M+H]+，Cl-模式實施例20(3S，4S)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}由(3S，4S)-對映體起始依照實施例7描述的方法制備實施例20的化合物。ESI-MSm/z＝533[M+H]+，Cl-模式實施例21(3R，4R)-1-氨磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例21化合物依照實施例7描述的方法制備，但是步驟4除外。
步驟4將化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于二甘醇二甲醚(1ml)。該混合物在160℃下加熱并且在5分鐘內(nèi)滴加磺酰胺(23mg；0.24mmol)在二甘醇二甲醚(1ml)中的溶液。該反應(yīng)混合物在160℃下加熱直到觀察到完全轉(zhuǎn)化為實施例21的化合物。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC提純。收率4mg(3.7％)，ESI-MSm/z＝534[M+H]+，Cl-模式實施例22(3R，4R)-1-甲?；量┩?3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
實施例22化合物依照實施例7描述的方法制備，但是步驟4除外。
步驟4在加入N，N-二異丙基乙基胺(30μl；0.2mmol)條件下將化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于乙腈(2ml)。將甲酸-4-硝基苯基酯(34mg；0.2mmol)加入該反應(yīng)混合物。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到觀察到完全轉(zhuǎn)化為實施例22的化合物。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC提純。收率40.4mg(41.1％)，ESI-MSm/z＝483[M+H]+，Cl-模式實施例23(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例23化合物依照實施例7描述的方法制備，但是步驟4除外。
步驟4在加入N，N-二異丙基乙基胺(60μl；0.41mmol)條件下將化合物7d(80mg；0.16mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。將2，2，2-三氟乙基三氟磺酸鹽(57mg；0.24mmol)加入該反應(yīng)混合物。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到觀察到完全轉(zhuǎn)化為實施例23。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC提純。收率10.0mg(11.4％)，ESI-MSm/z＝537[M+H]+，Cl-模式實施例24(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例24化合物依照實施例7描述的方法制備，但是步驟4除外。
步驟4在加入K2CO3(56mg；0.4mmol)條件下將化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于乙腈(2ml)。將2，2-二氟乙基溴(59mg；0.41mmol)和Ag2O(47mg；0.2mmol)加入該反應(yīng)混合物。在80℃下攪拌該混合物直到觀察到完全轉(zhuǎn)化為實施例23的化合物。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC提純。收率20mg(18.9％)，ESI-MSm/z＝519[M+H]+，Cl-模式實施例25(3R，4R)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例25化合物依照實施例24所述方法制備。ESI-MSm/z＝500[M+H]+，Cl-模式實施例26(3R，4R)-1-甲氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例26化合物依照實施例24所述方法制備。ESI-MSm/z＝526[M+H]+，Cl-模式實施例27(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例27化合物依照實施例24描述的方法制備，但是步驟4除外。
步驟4將化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于甲醇與乙酸的混合物(9∶1；2ml)中。加入丙酮(24mg；0.41mmol)并在25℃下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。之后將NaBH3CN(45mg；0.71mmol)加入該混合物。在于環(huán)境溫度下攪拌18小時后再一次用丙酮(24mg；0.41mm0l)和NaBH3CN(45mg；0.71mmol)處理并在80℃下攪拌18小時。之后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用制備HPLC提純。收率3mg(3％)，ESI-MSm/z＝497[M+H]+，Cl-模式實施例28(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]依照一般方法2d)步驟1(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸-1-叔丁基酯-3-乙基酯7a化合物1b的外消旋混合物向化合物7a和相應(yīng)的S，S-對映體的立體選擇性單皂化描述于R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551.
步驟2(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯28b在25℃下將化合物7a(1.85g；6mmol)懸浮于乙腈(20ml)并且加入N，N-二異丙基乙基胺(1.65ml；10mmol)。BOP-Cl(2.46g；10mmol)作為固體加入并且在于25℃攪拌30分鐘后將1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(1.45g；7mmol)加入反應(yīng)混合物。該混合物在25℃下攪拌4天，蒸發(fā)至干燥并溶于乙酸乙酯(200ml)。有機相用2 N HCl(50ml)、10％Na2CO3水溶液、水和鹽水洗滌并且在Na2SO4上干燥。過濾有機相并蒸發(fā)濾出液至干燥。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜提純。收率1.77g(58.1％)，ESI-MSm/z＝472[M-H]-步驟3(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-3-羧酸乙酯鹽酸化物28c將化合物28b(5.37g；11mmol)溶于在異丙醇(42ml)中的6 N HCl中，并且在25℃下攪拌混合物2小時。蒸發(fā)該混合物至干燥并且粗產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶數(shù)次以收獲灰白色固體狀的化合物28c。收率4.89g(105.2％)，ESI-MSm/z＝374[M+H]+步驟4(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-磺?；?吡咯烷-3-羧酸乙酯28d在加入N，N-二異丙基乙基胺(3.24ml；19mmol)條件下將化合物28c(3.1g；8mmol)懸浮于乙腈(20ml)。加入甲磺酰氯(1.3g；11mmol)并且在25℃下攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥并通過硅膠色譜提純。收率3.5g(102.5％)，ESI-MSm/z＝450[M-H]-步驟5(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲?；鵠-1-甲基-磺?；?吡咯烷-3-羧酸28e將化合物28d(3.7g；8mmol)溶于1，4-二烷/水混合物(1∶1；30ml)。將LiOH一水合物(1.03g；25mmol)加入該混合物并且在于25℃攪拌24小時后獲得完全皂化。蒸發(fā)該混合物至干燥并溶于乙酸乙酯，用飽和Na2CO3提取產(chǎn)物。將水相冷卻到10℃并用25％HCl水溶液酸化直到pH＝1。該產(chǎn)物用乙酸乙酯提取多次(3x100ml)。合并的有機相用鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾后，將有機相蒸發(fā)至干燥。收率1.57g(45.2％)，ESI-MSm/z＝422[M-H]-步驟6(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]28f在25℃下將化合物28e(100mg；0.236mmol)懸浮于乙腈(1ml)并加入N，N-二異丙基乙基胺(60μl；0.354mmol)。BOP-Cl(90mg；0.354mmol)作為固體加入并且在于25℃攪拌30分鐘后將5-氨基吲哚(34mg；0.286mmol)加入該反應(yīng)混合物。該混合物在25℃下攪拌18小時，蒸發(fā)至干燥并通過硅膠色譜提純。收率88mg(69.3％)，ESI-MSm/z＝538[M+H]+實施例29(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]實施例29化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝529[M+H]+
實施例30(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例30化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝563[M+H]+，Cl-模式實施例31(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例31化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝547[M+H]+實施例32(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例32化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝551[M+H]+，Cl-模式實施例33(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例33化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝551[M+H]+，Cl-模式實施例34(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2-氨基-4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
實施例34化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝548[M+H]+，Cl-模式實施例35(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例35化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝547[M+H]+，Cl-模式實施例36(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲唑-5-基)-酰胺]實施例36化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝539[M+H]+實施例37(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例28所述方法制備實施例37化合物，但是步驟6除外。
步驟6在氬氣下將化合物28e(35mg；0.083mmol)溶于亞硫酰氯(0.03ml；0.413mmol)以產(chǎn)生相應(yīng)的?；?。該混合物在25℃下攪拌30分鐘。將2-氨基-氯吡啶溶于THF并且在產(chǎn)生氫的條件下加入懸浮于油中的NaH(55％；24mg；0.58mmol)。該混合物在25℃下攪拌30分鐘。將相應(yīng)的?；热芤杭尤朊撡|(zhì)子的2-氨基-氯吡啶反應(yīng)混合物中。合并的懸浮液在25℃下攪拌7天。蒸發(fā)該反應(yīng)懸浮液至干燥并通過硅膠色譜提純。收率36mg(81.5％)，ESI-MSm/z＝534[M+H]+，Cl-模式實施例38(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-(4-氯-芐酰胺)4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例38化合物依照實施例28描述的方法制備。ESI-MSm/z＝547[M+H]+，Cl-模式實施例39(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照一般方法2e)步驟1(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸-1-叔丁基酯-3-乙基酯7a化合物1b的外消旋混合物向化合物7a和相應(yīng)S，S-對映體的立體選擇性單皂化描述于R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551.
步驟2a(3R，4R)-4-(4-氯苯基氨基甲?；?-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯-3-乙基酯39b在25℃下將化合物7a(1g；3.48mmol)懸浮于乙腈(7ml)并加入N，N-二異丙基乙基胺(1.22ml；6.96mmol)。BOP-Cl(1.772g；6.96mmol)作為固體加入并且在于25℃攪拌30分鐘后將4-氯苯胺(0.444g；3.48mmol)加入該反應(yīng)混合物。該混合物在25℃下攪拌18小時，蒸發(fā)至干燥并溶于乙酸乙酯(100ml)。有機相用飽和Na2CO3水溶液(100ml)、2 N HCl(50ml)、水和鹽水洗滌并且在Na2SO4上干燥。過濾有機相并蒸發(fā)濾出液至干燥。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜提純收率0.5g(36.2％)，ESI-MSm/z＝395[M-H]-，Cl-模式步驟3(3R，4R)-4-(4-氯-苯基氨基甲?；?-吡咯烷-3-羧酸乙酯鹽酸化物39c將化合物39b(1.6g；4.03mmol)溶于在異丙醇(12.5ml)中的6 N HCl中，并且在25℃下攪拌混合物2小時。蒸發(fā)該混合物至干燥并且粗產(chǎn)物從乙醚中結(jié)晶2次以收獲灰白色固體。收率1.44g(107.2％)，ESI-MSm/z＝297[M+H]+，Cl-模式步驟4(3R，4R)-4-(4-氯-苯基氨基甲?；?-1-甲基磺?；?吡咯烷-3-羧酸乙酯39d在加入N，N-二異丙基乙基胺(2200μl；12.96mmol)條件下將化合物39c(1.44g；4.32mmol)溶于乙腈(10ml)。加入甲磺酰氯(990mg；8.64mmol)并且在25℃攪拌該混合物18小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥并且用硅膠色譜提純。收率0.895g(55.3％)，ESI-MSm/z＝375[M+H]+，Cl-模式步驟5(3R，4R)-4-(4-氯-苯氨基甲酰)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3-羧酸39e將化合物39d(0.9g；2.4mmol)溶于1，4-二烷/水混合物(1∶1；15ml)。將LiOH一水合物(0.302g；7.2mmol)作為固體加入并且在25℃下攪拌混合物18小時。蒸發(fā)該混合物至干燥并溶于乙酸乙酯，用飽和Na2CO3水溶液提取產(chǎn)物。將水相冷卻到10℃并用25％HCl水溶液酸化到pH＝1。該產(chǎn)物用乙酸乙酯提取幾次(3x100ml)。合并的有機相用鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾后，將有機相蒸發(fā)至干燥。收率0.7g(84.1％)，ESI-MSm/z＝345[M-H]-，Cl-模式步驟61-(4-氨基-3-氟-苯基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮39f化合物40f依照關(guān)于化合物1e所述制備。ESI-MSm/z＝345[M-H]-步驟7(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}39g在25℃下將化合物39e(80mg；0.23mmol)懸浮于乙腈(1ml)并加入N，N-二異丙基乙基胺(47μl；0.277mmol)。BOP-Cl(70.5mg；0.277mmol)作為固體加入并且在于25℃攪拌30分鐘后將1-(4-氨基-3-氟-苯基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮(53.9mg；0.23mmol)加入該反應(yīng)混合物。該混合物在25℃下攪拌3天，蒸發(fā)至干燥并用制備HPLC提純。收率1.9mg(1.5％)，ESI-MSm/z＝562[M+H]+實施例40(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例39所述方法制備實施例40化合物和1-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮。ESI-MSm/z＝550[M+H]+實施例41(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-噠嗪-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例39所述方法制備實施例41化合物和2-(4-氨基-3-氟-苯基)-2H-噠嗪-3-酮。ESI-MSm/z＝533[M+H]+實施例42(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例39所述方法制備實施例42化合物和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮。ESI-MSm/z＝536[M+H]+，Cl-模式實施例43(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺]依照實施例39所述方法制備實施例43化合物。3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基胺可商業(yè)獲得。ESI-MSm/z＝525[M+H]+，Cl-模式實施例44(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例39所述方法制備實施例44化合物和3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(CAS 209960-27-0)。ESI-MSm/z＝519[M+H]+，Cl-模式實施例45(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羥基-酰胺]依照實施例39所述方法制備實施例45化合物。N-(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羥胺依照CAS181997-13-7制備。ESI-MSm/z＝523[M+H]+，Cl-模式實施例46(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺]依照實施例28所述方法制備實施例46化合物。ESI-MSm/z＝543[M+H]+實施例47(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]依照實施例28所述方法制備實施例47化合物。ESI-MSm/z＝583[M+H]+實施例48(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例40所述方法制備實施例48化合物。ESI-MSm/z＝514[M+H]+
實施例49(3R，4R)-1-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}依照實施例24所述方法制備實施例49化合物。ESI-MSm/z＝508[M+H]+實施例50(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基)-酰胺]實施例50化合物依照實施例7描述的方法以化合物CAS 209732-08-1為胺制備。ESI-MSm/z＝562[M+H]+實施例51(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2′-叔丁基-氨磺酰-3-氟代聯(lián)苯基-4-基)-酰胺]4-[(4-氯-苯基)-酰胺]實施例51化合物依照實施例7描述的方法以化合物CAS 209919-51-7為胺制備。ESI-MSm/z＝651[M+H]+實施例52(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[5-(2-甲基磺?；?苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}實施例52化合物依照實施例7描述的方法以化合物CAS 793650-93-8為胺制備。ESI-MSm/z＝577[M+H]+實施例53(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
實施例53化合物依照實施例7描述的方法制備。ESI-MSm/z＝547[M+H]+實施例54(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-基)-酰胺]實施例54化合物通過氧化實施例50化合物而制備。
在25℃下將實施例50化合物(39.53mg；0.07mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)。向該溶液中緩慢加入mCPBA(30.34mg；2.5當(dāng)量)并在25℃下攪拌該混合物18小時。用制備HPLC提純。收率8.15mg(19.6％).
ESI-MSm/z＝594[M+H]+實施例55(3R，4R)-3-(5-氯-吡啶-2-基-氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氬氣氛下將2-氯-5-氨基吡啶(3.258g；25mmol)溶于甲苯(100ml)。在10分鐘內(nèi)緩慢加入AlMe3于甲苯中的溶液(2N，12.8ml)。該混合物在25℃下攪拌1小時。以一個部分加入化合物28b(10g，21mmol)并且在回流下加熱該反應(yīng)混合物2小時。將所獲得的黃色懸浮液冷卻到25℃并用THF(35ml)稀釋。為了水解，加入乙酸(4.8ml)并且攪拌該懸浮液18小時。濾出獲得的沉淀物，用甲苯和TBME洗滌并真空干燥。收率8.46g(72％).ESI-MSm/z＝556[M+H]+實施例56(3R，4R)-1-乙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例56化合物依照實施例7描述的方法由實施例55化合物起始制備。ESI-MSm/z＝547[M+H]+
實施例57(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例57化合物依照實施例24描述的方法制備，但是步驟3和步驟4除外步驟3(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(化合物57a)將實施例55化合物(8.4g；15mmol)懸浮于二烷(50ml)并且加入溶于二烷的4N HCl(50ml)。在于25℃攪拌50分鐘后完成Boc-切割。該混合物用THF稀釋并用Na2CO3水溶液中和。游離堿(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}用THF/二氯甲烷(1∶1體積)提取幾次。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干燥，收獲4.1g(59.5％)化合物57a。ESI-MSm/z＝455[M+H]+步驟4(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}將化合物57a(0.41g；0.9mmol)溶于二氯甲烷(4ml)并加入DIEA(0.233ml)。向該混合物中，以一個部分加入溶于1ml二氯甲烷中的三氟代甲磺酸-2，2-二氟-乙基酯(0.338mg；1.6mmol)。該混合物在25℃下攪拌72小時。然后用乙酸銨水溶液和NaCl溶液洗滌有機目，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物通過在SiO2上的快速層析提純。收率0.299g(63.8％).ESI-MSm/z＝519[M+H]+實施例58(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪(thiazinan)-2-基)-苯基]-酰胺}實施例58化合物依照實施例7描述的方法使用胺CAS 37441-49-9制備。ESI-MSm/z＝555[M+H]+實施例59(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(1，1-二氧代-異噻唑烷-2-基)-苯基]-酰胺}實施例59化合物依照實施例7描述的方法使用胺CAS 90556-91-5制備。ESI-MSm/z＝541[M+H]+實施例60(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例60化合物依照實施例7描述的方法使用胺、1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮制備。ESI-MSm/z＝529[M+H]+實施例61(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-氧-嗎啉-4-基)-苯基]-酰胺}實施例61化合物依照實施例7描述的方法使用CAS 742073-22-9制備。ESI-MSm/z＝539[M+H]+實施例62(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例62化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝498[M+H]+實施例63(3R，4R)-1-(4-氟代芐基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例63化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝563[M+H]+實施例64(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(2-氧代-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基)-酰胺]實施例64化合物依照實施例7描述的方法使用胺CAS 536747-63-4制備。ESI-MSm/z＝516[M+H]+實施例65(3R，4R)-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例65化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝546[M+H]+實施例66(3R，4R)-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例66化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝546[M+H]+實施例67(3R，4R)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例67化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝546[M+H]+
實施例68(3R，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例68化合物依照實施例24描述的方法制備。ESI-MSm/z＝513[M+H]+實施例69(3R，4R)-1-(2-氟代1-甲基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例69化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝515[M+H]+實施例703-{(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基}-丙酸甲基酯實施例70化合物依照實施例24描述的方法制備。ESI-MSm/z＝541[M+H]+實施例71(3R，4R)-1-(3-氟代氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例71化合物依照實施例24描述的方法使用3-溴甲基-3-氟代氧雜環(huán)丁烷(化合物71e)作為烷基化試劑制備。ESI-MSm/z＝543[M+H]+合成3-溴甲基-3-氟代氧雜環(huán)丁烷a)3-芐氧基-2-亞甲基-1-丙醇71a2-亞甲基-丙烷-1，3-二醇(2.2g；24.96mmol)和二丁基錫氧化物(6.85g；27.96mmol)在氯仿/甲醇(100ml 10∶1)中回流24小時以獲得透明溶液。在減壓下除去溶劑以提供白色固體狀的stannoxane衍生物。加入氟化銫(7.25g；47.7mmol)并在高度真空下干燥。向該反應(yīng)混合物中加入DMF(20ml)和芐基溴(3.27ml；27.5mmol)，并且在25℃下攪拌該反應(yīng)混合物24小時。之后，在50℃下加熱該反應(yīng)混合物1小時。將所述混合物冷卻到25℃并用乙酸乙酯(100ml)和水(2ml)稀釋。強力攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后通過C鹽墊過濾以除去二丁基錫氧化物。濾出物依次用水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并且在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜用20％乙酸乙酯/己烷洗脫提純以收獲油狀2.6g(60％)化合物71a)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.28(m，5H)，5.20(s，1H)，5.15(s，1H)，4.51(s，2H)，4.19(s，2H)，4.10(s，2H).
b)3-溴-2-氟代2-(芐氧基甲基)丙-1-醇71b71a)(3.9g；21.91mmol)和三乙胺3HF配合物(5.29g；5.35ml；32.86mmol)于二氯甲烷(100ml)的溶液在-10℃下用NBS(4.28g；24.1mmol)分批處理并且攪拌17小時。隨后，將混合物倒入冰水(100ml)中并用25％氨水中和。分離有機層，先用0.1 N HCl、然后用5％NaHCO3水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干燥。粗材料通過硅膠色譜提純(15％乙酸乙酯/己烷)以提供2.54g(42％)of 71b.
1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.30(m，5H)，4.58(s，2H)，3.89-3.63(m，6H)，GC-MS276(M+).
c)3-氟代3-(芐氧基甲基)氧雜環(huán)丁烷71c71b(10g；36.10mmol)與碳酸鉀(29.9g；216.9mmol))于無水乙腈(200ml)中的混合物回流72小時。之后，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并通過硅膠色譜(10％乙酸乙酯/己烷)提純以提供2.12g(30％)71c。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.30(m，5H)，4.77(dd，2H)，4.58(dd，2H)，3.81(s，1H)，3.76(s，1H)，GC-MS196(M+)。
d)3-氟代3-(羥甲基)氧雜環(huán)丁烷71d包含Pd/C(200mg，10％)和乙酸(1ml)的71c(1.1g；5.61mmol)于EtOH(10ml)中的溶液在氫氣氛(40psi)下攪拌24小時。濾出催化劑并在減壓下濃縮濾出液以提供化合物71d(410mg；70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.77(dd，2H)，4.57(dd，2H)，3.98(s，1H)，3.93(s，1H)。
e)3-溴甲基-3-氟代氧雜環(huán)丁烷71e在0℃下向經(jīng)攪拌的化合物71d(500mg；4.72mmol)和CBr4(1.95g；5.89mmol)于二氯甲烷(7ml)的溶液中分批加入三苯基膦(1.85g；7.07mmol)。在添加完成后，再攪拌反應(yīng)混合物2小時，用戊烷稀釋并且用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并且在Na2SO4上干燥。在大氣壓力下除去溶劑以提供化合物71e(406mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.79(dd，2H)，4.56(dd，2H)，3.78(s，1H)，3.73(s，1H)。
實施例722-{(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基甲基}-環(huán)丙烷羧酸乙基酯實施例72化合物依照實施例24描述的方法制備。ESI-MSm/z＝581[M+H]+實施例73(3R，4R)-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例73化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝551[M+H]+實施例74(3R，4R)-1-噻吩-3-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例74化合物依照實施例27描述的方法制備。ESI-MSm/z＝551[M+H]+實施例75(3R，4R)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例75化合物依照實施例24描述的方法制備。ESI-MSm/z＝494[M+H]+實施例76(3R，4R)-1-甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-甲基-酰胺}實施例76化合物依照實施例24描述的方法制備。ESI-MSm/z＝494[M+H]+實施例77(3R，4R)-1-(2-四唑-1-基-乙?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例77化合物依照實施例13描述的方法制備。ESI-MSm/z＝565[M+H]+實施例78(3R，4R)-1-(2-1H-四唑-5-基-乙?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例78化合物依照實施例13描述的方法制備。ESI-MSm/z＝565[M+H]+實施例79(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(6-氯-噠嗪-3-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例79化合物依照實施例57描述的方法制備。ESI-MSm/z＝521[M+H]+實施例80(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-嘧啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例80化合物依照實施例57描述的方法制備。ESI-MSm/z＝521[M+H]+實施例81(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例81化合物依照實施例57描述的方法制備。ESI-MSm/z＝525[M+H]+實施例82(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(3-氧-嗎啉-4-基)-苯基]-酰胺}實施例82化合物依照實施例7描述的方法使用胺CAS 438056-69-0制備。ESI-MSm/z＝521[M+H]+實施例83(3R，4R)-3-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸甲酯實施例83化合物依照實施例57和14描述的方法制備。ESI-MSm/z＝514[M+H]+
實施例84(3R，4R)-1-三氟甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例84化合物依照實施例57描述的方法制備。ESI-MSm/z＝524[M+H]+實施例85(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}實施例85化合物依照實施例57描述的方法制備。ESI-MSm/z＝538[M+H]+實施例A包含下述成分的膜包衣片劑可依照常規(guī)方式制造成分每片核式(I)化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg 15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃色) 0.8mg 1.6mg
二氧化鈦0.8mg1.6mg篩分活性成分并與微晶纖維素混合，并將該混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液形成顆粒。將這些顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合并加壓以形成分別重120或350mg的核。用上述膜包衣的水溶液/懸浮液包被所述核。
實施例B包含下述組分的膠囊可以按照常規(guī)方式制備成分每個膠囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分這些組分并混合，然后裝填入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有下述組分式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 足量添加至pH5.0用于注射液的水添加至1.0ml所述活性成分溶于聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。利用乙酸將pH調(diào)整為5.0。通過加入剩余量的水將體積調(diào)整到1.0ml。過濾該溶液，裝填入體積適當(dāng)過量且已滅菌的小瓶。
實施例D包含下述成分的軟明膠膠囊可按照常規(guī)方式制備
膠囊內(nèi)容物式(I)化合物 5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物的重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶于其他成分的熱溶體中，并且將混合物裝入適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。填充后的軟明膠膠囊按照常規(guī)程序處理。
實施例E包含下述成分的小袋(Sachets)可按照常規(guī)方式制備式(I)化合物 50.0mg乳糖，細粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0mg硬脂酸鎂10.0mg調(diào)味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物形成顆粒。將這些顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合并裝入小袋。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽 X是N或C-R6；R1是氫、C1-7烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-7烷基、氟代C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、CN-C1-7烷基、羥基取代的氟代C1-7烷基、C2-7炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-C1-7烷基、N(R11，R12)C(O)-C1-7烷基、R10-SO2、R10-SO2-C1-7烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-C1-7烷基、芳基-C1-7烷基、雜芳基、雜芳基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基-C3-10環(huán)烷基C1-7烷基或雜環(huán)基-C1-7烷基；R2是氫或C1-7烷基；R3是芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基或雜芳基-C1-7烷基；R4是氫、C1-7烷基或羥基；R5、R6、R7和R8彼此獨立地選自氫、鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基或CN；R9是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基-C(O)-；R10是氫、C1-7烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基、雜芳基-C1-7烷基或雜環(huán)基；R11和R12彼此獨立地選自氫、C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基和雜芳基-C1-7烷基；或R11和R12與和它們鍵結(jié)的氮原子一起形成選自下述的雜環(huán)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮雜環(huán)丁烷基，這些雜環(huán)可任選地用C1-7烷基、鹵素或羥基取代；其中術(shù)語“芳基”指苯基或萘基，其可任選地被1-5個獨立地選自下述基團的取代基取代C2-7鏈烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亞烷基、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基碳?；Ⅳ然?、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-羰基-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲?；?C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、芐氧基-C1-7烷氧基、一-或二-C1-7烷基取代的氨基磺酰基和C1-7烷基，可任選用鹵素、羥基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；術(shù)語“雜環(huán)基”指具有4或6個環(huán)元素的非芳香單環(huán)雜環(huán)，其中包含1，2或3個選自氮、氧、硫、-SO-或-SO2-的雜原子，并且雜環(huán)基可以具有如關(guān)于術(shù)語“芳基”所描述的取代模式并且雜環(huán)基的一個或兩個環(huán)碳原子可以用羰基替代；術(shù)語“雜芳基”指5-6元芳香單環(huán)或9-10元芳香雙環(huán)，其中可以包含1，2，3或4個選自氮、氧和硫的原子，并且雜芳基可以具有如關(guān)于術(shù)語“芳基”所描述的取代模式，且雜芳基的一個或兩個環(huán)碳原子可以被羰基替代；術(shù)語“一-C1-7烷基取代的氨基”和“二-C1-7烷基取代的氨基”分別指-NHR和-NRR’，其中R和R’彼此獨立地為C1-7烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫、C1-7烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-7烷基、氟代C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、CN-C1-7烷基、羥基取代的氟代C1-7烷基、C2-7炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-C1-7烷基、N(R11，R12)C(O)-C1-7烷基、R10-SO2、R10-SO2-C1-7烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-C1-7烷基、芳基-C1-7烷基、雜芳基或雜芳基-C1-7烷基；R10是氫、C1-7烷基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、雜芳基或雜芳基-C1-7烷基；并且術(shù)語“芳基”指苯基或萘基，其可任選地被1-5個獨立地選自下述基團的取代基取代C2-7鏈烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亞烷基、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基碳?；Ⅳ然?、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基磺?；被酋；?、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-羰基-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、芐氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，可任選地用鹵素、羥基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；術(shù)語“雜環(huán)基”指具有4或6個環(huán)元素的非芳香單環(huán)雜環(huán)，其中包含1，2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，并且雜環(huán)基可以具有如關(guān)于術(shù)語“芳基”所描述的取代模式；術(shù)語“雜芳基”指5-6元芳香單環(huán)或9-10元芳香雙環(huán)，其中可以包含1，2或3個選自氮、氧和硫的原子，并且雜芳基可以具有如關(guān)于術(shù)語“芳基”所描述的取代模式。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物及其可藥用鹽，特征在于式(Ia) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有權(quán)利要求1或2中定義的意義。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R1是氫、C1-7烷基、氟代C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、CN-C1-7烷基、HC(O)-、C1-7烷基-C(O)-、C1-7烷氧基-C(O)-、C1-7烷氧基-C(O)-C1-7烷基、NH2-C(O)-C1-7烷基、C1-7烷基-NH-C(O)-C1-7烷基、NH2-SO2、C1-7烷基-SO2、氟代C1-7烷基-SO2、N(C1-7烷基)2-SO2或吡咯烷-C(O)-。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中R1是C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C1-7烷基-SO2、氟代C1-7烷基-SO2、N(C1-7烷基)2-SO2、C1-7烷氧基-C(O)-或HC(O)-。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中R1是2，2-二氟-乙基、乙基磺?；?、甲基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；?，2，2-三氟-乙基磺?；惐?、N(CH3)2-SO2、乙氧基-羰基或甲?；?br> 7.如權(quán)利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中R2是氫。
8.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中R3是任選用1-3個選自鹵素、NH2、C1-7烷氧基和氟代C1-7烷氧基的取代基取代的苯基，或R3是任選用鹵素取代的芐基，或R3是任選用鹵素取代的吡啶基，或R3是吲哚基。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物，其中R3是鹵素取代的苯基或R3是鹵素取代的吡啶基。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項所述的化合物，其中R3是4-氯-苯基或5-氯-吡啶-2-基。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中R4是氫。
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的化合物，其中X是C-R6并且R6如權(quán)利要求1中所定義。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項所述的化合物，其中X是C-R6并且R5、R6、R7和R8彼此獨立地選自氫和鹵素。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物，其中X是C-R6，R6是鹵素，R5、R7和R8是氫。
15.如權(quán)利要求1-14中任意一項所述的化合物，其中X是C-R6，R6是氟，R5、R7和R8是氫。
16.如權(quán)利要求1-15中任意一項所述的化合物，其中R9是芳基、雜環(huán)基或雜芳基。
17.如權(quán)利要求1-16中任意一項所述的化合物，其中R9是雜芳基。
18.如權(quán)利要求1-17中任意一項所述的化合物，其中R9選自下述基團呋喃基、吡啶基、噠嗪基、氧代-噠嗪基、嘧啶基、2-氧代-吡啶基、2-氧代-嘧啶基吡嗪基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲唑基。
19.如權(quán)利要求1-18中任意一項所述的化合物，其中R9是2-氧代-2H-吡啶-1-基。
20.如權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，其選自(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-乙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲?；?-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸甲酯，(3R，4R)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-乙酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2-氨基-4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺]，(3S，4S)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲唑-5-基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羥基-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺] 4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基)-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺]，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-(4-氯-芐酰胺)4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]，(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸丙酯，(3R，4R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-噠嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-丙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，和(3R，4R)-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，和它們的可藥用鹽。
21.如權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其選自(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺?；?-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，和(3R，4R)-1-丙基磺?；?吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，和它們的可藥用鹽。
22.如權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，該化合物為(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
23.如權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，該化合物為(3R，4R)-1-異丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
24.一種制備如權(quán)利要求1-23中任意一項所述式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物 與化合物L(fēng)G-R1反應(yīng)，或b)將式(III)化合物 與化合物NHR2R3反應(yīng)，或c)將式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有權(quán)利要求1-23中任意一項給出的意義并且LG是離去基團。
25.一種制備如權(quán)利要求1-23中任意一項所述式(I)化合物的方法，該方法包括將式(VI)或(VIII)化合物 分別與式(VII)或(V)化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有權(quán)利要求1-23中任意一項給出的意義，LG是離去基團并且R是C1-7烷基、C3-10環(huán)烷基或C3-10環(huán)烷基C1-7烷基。
26.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物，其是通過如權(quán)利要求24或25所述的方法制備的。
27.式(II)、(III)或(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有權(quán)利要求1-23中任意一項給出的意義。
28.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物和可藥用載體和/或輔助劑。
29.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
30.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與凝血因子Xa有關(guān)疾病的治療活性物質(zhì)。
31.一種治療性和/或預(yù)防性治療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的方法，特別是治療性和/或預(yù)防性治療血栓性疾患、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤的方法，該方法包括給人類或動物施用如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物。
32.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物的用途，用于治療性和/或預(yù)防性治療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病。
33.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物的用途，用于治療性和/或預(yù)防性治療血栓性疾患、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤。
34.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物的用途，用于制備治療性和/或預(yù)防性治療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病的藥物。
35.如權(quán)利要求1-23中任意一項所述的化合物的用途，用于制備治療性和/或預(yù)防性治療血栓性疾患、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、周圍動脈硬化閉塞癥、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纖顫所致中風(fēng)、炎癥、動脈硬化、與溶栓治療相關(guān)的急性血管封閉或再狹窄和/或腫瘤的藥物。
36.如上定義的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型吡咯烷－3，4－二甲酰胺衍生物以及它們的生理可接受鹽，其中R
文檔編號C07D417/12GK1938294SQ200580009833
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者L·安瑟姆, K·格勒布克斯賓登, W·哈普, J·海姆伯, C·M·斯塔爾, S·托米 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司