專利名稱：作為內(nèi)皮素拮抗劑的吡咯烷羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為內(nèi)皮素拮抗劑的化合物、制備此類化合物的方法、在這些方法中所用的合成中間體以及用于拮抗內(nèi)皮素的方法以及組合物。本發(fā)明的背景
內(nèi)皮素(ET)是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生地21氨基酸肽。ET是在前體肽大的內(nèi)皮素(大的ET)上通過酶切割Trp-Val鍵而產(chǎn)生的。這種切割是由內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)引起的。已表明內(nèi)皮素收縮動脈和靜脈，增加平均動脈壓，降低心臟輸出，體外增強心臟的收縮性，體外刺激血管平滑肌細胞的有絲分裂，體外收縮非血管平滑肌包括豚鼠氣管、人類泌尿膀胱帶和大鼠子宮，體內(nèi)增加氣管的阻力，誘導胃潰瘍的形成，體外和體內(nèi)刺激心房肽的釋放，增加加壓素、醛固酮和兒茶酚胺的血漿水平，體外抑制血管緊張肽原酶的釋放和體外刺激促性腺激素的釋放。
已經(jīng)表明血管收縮是由內(nèi)皮素與其血管平滑肌上受體的結(jié)合引起的(Nature 332 411(1988)，F(xiàn)EBS Letters 231 440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154 868(1988))。抑制內(nèi)皮素產(chǎn)生的藥物或與內(nèi)皮素結(jié)合或抑制內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合的藥物將在各種治療領(lǐng)域產(chǎn)生有益的作用。事實上，已經(jīng)表明在腎內(nèi)灌注時抗內(nèi)皮素的抗體可以減輕腎缺血對腎血管阻力和腎小球的濾過率的不利作用(Kon等，J.Clin.Invest.83 1762(1989))。此外，抗內(nèi)皮素抗體減弱靜脈給予環(huán)孢菌素的腎毒性作用(Kon等，Kidney Int.37 1487(1990))和減弱冠狀動脈的梗塞面積。
Clozel等(Nature 365759-761(1993)報道Ro 46-2005，一種非肽的ET-A/B拮抗劑，阻止大鼠缺血后腎血管收縮，阻止大鼠由于蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)引起的大腦血流的減少以及當口服給藥時，減少松鼠猴排鈉時的MAP。最近也已報道SAH后，線性三肽樣的ET-A拮抗劑BQ-485具有對動脈管徑相似的作用(S.Itoh，T.Sasaki，K.Ide，K.Ishikawa，M.Nishikibe和M.Yano，Biochem.Biophys.Res.Comm.，195969-75(1993)。這些結(jié)果表明拮抗ET/ET受體結(jié)合的藥物對于所述的疾病提供有益的治療作用。
已經(jīng)對兩種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的內(nèi)皮素受體進行了克隆、測序和定性(Hosada，K.；Nakao，K.；Arai，H.；Suga，S.；Ogawa，Y.；Mukoyama，M.；Shirakami，G.；Saito，Y.；Nakanishi，S.；Imura，H.FEBS Lett.1991，187，23-26；Sakamoto，A.；Yanagisawa，M.；Sakurai，T.；Takuwa，Y.；Yanagisawa，H.；Masaki，T.Biochem.Biophys.Res.Commun.1991，178，656-663)。每種以不同的親和力與三種內(nèi)皮素異肽結(jié)合。ETA受體顯示對ET-1和ET-2的親和力超過對ET-3的親和力，而ETB受體是非-異肽選擇性的。最初描述為血管舒張受體是因為它調(diào)節(jié)氧化氮的釋放(DeNucci，G.；Thomas，R.；D’Orleans-Juste，P.；Antunes，E.；Walder，C.；Warner，T.D.；Vane，J.R.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1988，85，9797-9800)，現(xiàn)在已經(jīng)清楚，ETB受體負責多種生理學功能。目前的研究提示，ETB在一些疾病狀態(tài)中起調(diào)節(jié)反應的作用，這些疾病狀態(tài)包括確診的肺動脈高血壓(McCulloch，K.M.；Maclean，M.R.；J.Cardiovasc.Pharmacol.1995，26(Suppl.3)，S169-S176)、與良性前列腺肥大有關(guān)的收縮功能障礙(Webb，M.L.；Chao，C.-C.；Rizzo，M.；Shapiro，R.A.；Neubauer，M.；Liu，E.C.K.；Aversa，C.R.；Brittain，R.J.；Treiger，B.Mol.Pharmacol.1995，47，730-737；Webb，M.L.；Meek，T.D.Med.Res.Rev.1997，17，17-67)、心肌梗塞(Vitola，J.V.；Forman，M.B.；Holsinger，J.P.；Kawana，M.；Atkinson，J.B.；Quertermous，T.；Jackson，E.K.；Murray，J.J.J.Cardiovasc.Pharmacol.1996，28，774-783)和動脈粥樣硬化(Dagassan，P.H.Breu.V.；Clozel，M.；Kunzli.A.；Vogt，P，Turina，M.；Kiowski，Clozel，J.-P.J.Cardiovasc.Pharmacol.1996，27，147-153)。我們先前曾報道發(fā)現(xiàn)了一系列有效地和選擇性地結(jié)合ETA受體亞型的吡咯烷-3-羧酸化合物(Winn，M.；von Geldern，T.W.；Opgenorth，T.J.；Jae，H.-S.；Tasker.A.S.；Boyd，S.A.；Kester，J.A.；Mantei，R.A.；Bal，R.B.；Sorensen，B.K.；Wu-Wong，J.R.；Chiou，W.J.；Dixon，D.B.；Novosad，E.I.；Hernandez，L.；Marsh，K.C.J.Med.Chem.1996，39，1039-1048)。本發(fā)明要求保護的化合物與先前描述的化合物不同，并且在其有效地和選擇性地結(jié)合ETB受體亞型，阻斷所述內(nèi)皮素對這些受體的作用方面有獨特的性質(zhì)。這樣可以發(fā)現(xiàn)它們具有治療由ETB受體介導的疾病的用途。
本發(fā)明的公開
根據(jù)本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R為-(CH2)m-W，其中m為0至6的整數(shù)，W為
(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(I)羥基，
(j)烷氧基，
(k)亞磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定義，
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷硫基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa為芳基或芳基烷基，Rbb為氫或鏈烷?；蚏cc為亞烷基，前提為R1和R2之一或二者不為氫；R3為R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-，其中R5為(i)共價鍵，(ii)亞烷基，(iii)亞鏈烯基，(iv)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基；和R20為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或(v)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a獨立選自亞烷基；R7為(i)一個共價鍵，(ii)亞烷基，(iii)亞鏈烯基或(iv)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基；而R21為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R4和R6為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、氰基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和苯基，和R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒘虼檠趸?、硫代芳氧基或氰基；或
(ii)雜環(huán)基(氨基)。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案為式(II)化合物
其中取代基-R2、-R和-R1以反式，反式關(guān)系存在，R、R1、R2和R3如上述所定義。
本發(fā)明一個更優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如上述所定義，R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中的R7為亞烷基，及R6如上述所定義。
本發(fā)明一個更加優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，或R為四唑基或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1和R2獨立選自(i)低級烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)取代的和未取代的芳基、(iv)取代的或未取代的雜環(huán)基，及R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定義和R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6如上所定義。
本發(fā)明更加優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(i)烷氧基烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定義和R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6為如上所定義。
本發(fā)明另一個更加優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(i)烷氧基烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定義和R5為亞烷基。
本發(fā)明一個更加優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基或鹵代烷基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如上所定義和R5為亞烷基。
本發(fā)明一個最優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
本發(fā)明一個最優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、烷氧基和鹵素，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
本發(fā)明另一個最優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
另一個本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案為式(I)或式(II)化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
本發(fā)明也涉及制備式(I)和式(II)化合物的方法以及在這些方法中所用的合成中間體。
本發(fā)明也涉及在需要此治療的哺乳動物(優(yōu)選人類)中拮抗內(nèi)皮素的方法，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的式(I)或式(II)化合物。
本發(fā)明進一步涉及內(nèi)皮素拮抗組合物，它們包含藥用載體和治療有效量的式(I)或式(II)化合物。
本發(fā)明的化合物包括兩個或多個不對稱取代的碳原子。因此，本發(fā)明化合物的外消旋混合物、非對映體的混合物以及單一的非對映體都包括于本發(fā)明范圍中。術(shù)語“S”和“R”構(gòu)型如IUPAC 1974Recommendations for Section E，F(xiàn)undamental Stereochemistry(PureAppl.Chem.(1976)45，13-30)中所定義。
在此所用術(shù)語“羧基保護基團”指進行涉及所述化合物其它的官能部位反應時用于封閉或保護羧酸官能度的羧酸保護酯基團。在Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第152-186頁(1981))中公開羧基保護基團，在此引入作參考。此外，可以將羧基保護基團用作前藥，在體內(nèi)可以很容易地裂解羧基保護基團，例如通過酶水解，從而釋放生物活性的母體。T.Higuchi和V.Stella提供對前藥概念的詳細的討論(“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)第14卷)，在此引入作參考。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的此類羧基保護基團，在青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域一直在廣泛用于羧基基團的保護，如美國專利3840556和3719667所述，在此引入這些公開的內(nèi)容作參考。在“Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory and Application”(由E.B Roche編輯，Pergamon Press出版，New York(1987))14-21頁中可以發(fā)現(xiàn)用作含有羧基基團化合物前藥的酯的實例，在此引入作參考。代表性的羧基保護基團為C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；鹵代烷基；鏈烯基；環(huán)烷基和其取代的衍生物例如環(huán)己基，環(huán)戊基等；環(huán)烷基烷基和其取代衍生物例如環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基等；芳基烷基，例如苯乙基或芐基和其取代的衍生物例如烷氧基芐基或硝基芐基基團等；芳基鏈烯基，例如苯基乙烯基等；芳基和其取代的衍生物，例如5-(2，3-二氫化茚基)等；二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基等)；鏈烷酰氧基烷基基團例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；環(huán)鏈烷酰氧基烷基例如環(huán)丙基羰基氧基甲基、環(huán)丁基羰基氧基甲基、環(huán)戊基羰基氧基甲基、環(huán)己基羰基氧基甲基等；芳酰氧基烷基，例如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳基烷基羰基氧基烷基，例如芐基羰基氧基甲基、2-芐基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、環(huán)己氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，例如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，例如甲基氨基羰基氨基甲基等；鏈烷酰基氨基烷基，例如乙?；被谆?；雜環(huán)基羰基氧基烷基，例如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低級烷基)-2-氧代-1，3-dioxolen-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-基)甲基等；(5-苯基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-基)甲基等。
此處所用術(shù)語“N-保護基團”或“N-保護的”指用于在合成過程中保護氨基酸或肽的N-末端即保護氨基避免不需要的反應的那些基團。通常所用的N-保護基團在Greene的“Protective Groups InOrganic Synthesis”(John Wiley & Sons，New York(1981))中公開，在此引入作參考。N-保護基團包括?；鶊F例如甲?；?、乙?；⒈；⑽祯；?、叔丁基乙酰基、2-氯代乙酰基、2-溴代乙?；?、三氟乙酰基、三氯乙?；⑧彵蕉柞；?、鄰硝基苯氧基乙?；?、α-氯代丁酰基、苯甲?；?-氯代苯甲?；?-溴代苯甲?；?-硝基苯甲?；?；磺?；鶊F例如苯磺?；?、對甲苯磺?；?；氨基甲酸酯形成基團，例如芐氧基羰基、對氯代芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、對溴代芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；烷基基團例如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；甲硅烷基基團例如三甲硅烷基等。優(yōu)選的N-保護基團為甲?；?、乙酰基、苯甲?；?、戊?；?、叔丁基乙?；⒈交酋；?、芐基、叔丁氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。
此處所用術(shù)語“鏈烷?；敝竿ㄟ^羰基(-C(O)-)連接到母體分子部分上的本文所定義的烷基。鏈烷酰基的實例包括乙?；?、丙?；取?br> 此處所用術(shù)語“鏈烷?；被敝高B接有氨基基團的在先定義的鏈烷酰基基團。鏈烷酰基氨基的實例包括乙酰氨基、丙酰氨基等。
此處所用術(shù)語“鏈烷?；被榛敝窻43-NH-R44-，其中R43為鏈烷?；?，R44為亞烷基。
此處所用術(shù)語“鏈烷酰氧基烷基”指R30-O-R31-，其中R30為鏈烷?；鶊F，R31為亞烷基基團。鏈烷酰氧基烷基的實例包括乙酰氧基甲基和乙酰氧基乙基等。
此處所用術(shù)語“鏈烯基”指含有2至15個碳原子并且也含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基基團。鏈烯基包括，例如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術(shù)語“亞鏈烯基”指由含有2至15個碳原子并且也含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基衍生的二價基團。亞鏈烯基的實例包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
此處所用術(shù)語“鏈烯基氧基”指如先前所定義的通過氧鍵(-O-)連接于母體分子部分上的鏈烯基基團。鏈烯氧基的實例包括烯丙基氧基、丁烯基氧基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基”指R42O-，其中R42為如上述所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基烷氧基”指R80O-R81O-，其中R80為如上述所定義的低級烷基，R81為亞烷基。烷氧基烷氧基基團的代表性實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基烷氧基烷氧基”指R82O-R83O-R84O-，其中R82為如上述所定義的低級烷基，R83和R84為亞烷基。烷氧基烷氧基烷氧基基團的代表性實例包括甲氧基乙氧基甲氧基、乙氧基甲氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基甲氧基等。
此處所用術(shù)語“(烷氧基烷基)磺酰基”指R85-O-R86-S(O)2-，其中R85為低級烷基和R86為亞烷基。
此處所用術(shù)語“烷氧基烷氧基烷基”指連接于烷基基團上的先前所定義的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基基團的代表性實例包括甲氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基烷基”指連接于先前所定義的烷基基團上的先前所定義的烷氧基基團。烷氧基烷基的實例包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基乙基、異丙氧基甲基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基羰基”指通過羰基連接于母體分子部分上的先前所定義的烷氧基基團。烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基羰基鏈烯基”指連接于鏈烯基基團上的先前所定義的烷氧基羰基基團。烷氧基羰基鏈烯基的實例包括甲氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基羰基烷基”指R34-C(O)-R35-其中R34為烷氧基基團，R35為亞烷基基團。烷氧基羰基烷基的實例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基羰基氨基烷基”指R38-C(O)-NH-R39-，其中R38為烷氧基，R39為亞烷基。烷氧基羰基氨基烷基的實例包括甲氧基羰基氨基乙基等。
此處所用術(shù)語“烷氧基羰基氧基烷基”指R36-C(O)-O-R37-，其中R36為烷氧基，R37為亞烷基。烷氧基羰基氧基烷基的實例包括(乙氧基羰基氧基)甲基等。
此處所用術(shù)語“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”指連接于硫代烷氧基基團上的先前所定義的烷氧基羰基基團。(烷氧基羰基)硫代烷氧基的實例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。
此處所用術(shù)語“烷基”和“低級烷基”指含有1至15個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。
此處所用術(shù)語“烷基氨基”指R51NH-，其中R51為低級烷基基團，例如乙基氨基、丁基氨基等。
此處所用的術(shù)語“(烷基氨基)烷氧基”指R52NH-R53-O-，其中R52為低級烷基，R53為亞烷基。
此處所用術(shù)語“烷基氨基羰基”指通過羰基鍵(-C(O)-)連接于母體分子部分上的先前所定義的烷基氨基基團。烷基氨基羰基的實例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基等。
此處所用術(shù)語“烷基氨基羰基鏈烯基”指連有烷基氨基羰基基團的鏈烯基基團。
此處所用術(shù)語“烷基氨基羰基烷基”指連有烷基氨基羰基基團的低級烷基基團。
此處所用術(shù)語“烷基氨基羰基氨基烷基”指R40-C(O)-NH-R41-，其中R40為烷基氨基基團，R41為亞烷基基團。
術(shù)語“亞烷基”指由具有1至15個碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴基去掉兩個氫原子所衍生的二價基團，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等。
此處所用術(shù)語“烷基磺酰基”指通過磺?；鶊F(-S(O)2-)連接于母體分子部分上的烷基基團。烷基磺?；膶嵗谆酋；?、乙磺酰基、異丙磺?；?。
此處所用術(shù)語“(烷基磺酰基)氨基”指通過磺?；被鶊F(-S(O)2-NH-)連接于母體分子部分上的先前所定義的烷基基團。(烷基磺?；?氨基的實例包括甲磺酰基氨基、乙磺?；被惐酋；被取?br> 此處所用術(shù)語“(烷基磺?；?烷氧基”指通過烷氧基基團連接于母體分子部分上的先前所定義的烷基磺?；鶊F。(烷基磺?；?烷氧基的實例包括甲磺酰基甲氧基、乙磺酰基乙氧基、異丙磺酰基異丙氧基等。
此處所用術(shù)語“(烷硫基)烷氧基”指R54-S-R55-O-，其中R54為低級烷基而R55為亞烷基。
術(shù)語“炔基”指含有2至15個碳原子并且也含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基基團。炔基的實例包括-C≡C-H、H-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-、CH3-C≡C-CH2-等。
此處所用術(shù)語“氨基羰基”指H2N-C(O)-。
此處所用術(shù)語“氨基羰基鏈烯基”指連有氨基羰基基團(NH2C(O)-)的鏈烯基基團。
此處所用術(shù)語“氨基羰基烷氧基”指連接于先前所定義的烷氧基基團上的H2N-C(O)-。氨基羰基烷氧基的實例包括氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基等。
此處所用術(shù)語“氨基羰基烷基”指連有氨基羰基基團(NH2C(O)-)的低級烷基基團。
此處所用術(shù)語“芳酰氧基烷基”指R32-C(O)-O-R33-，其中R32為芳基基團，R33為亞烷基基團。芳酰氧基烷基的實例包括苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
在此所用術(shù)語“芳基”指具有一個或兩個芳環(huán)的一或二環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。芳基基團可以未取代或被一個、兩個或三個獨立選自下列基團的取代基取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、鏈烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基烷氧基、(環(huán)烷基)烷氧基、環(huán)烷氧基、(烷基氨基)烷氧基、(烷硫基)烷氧基、烷氧基羰基鏈烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(二烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷氧基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、鏈烷?；被?、芳基烷氧基、芳氧基、巰基、氰基、硝基、甲醛基、羧基、羧基鏈烯基、羧基烷氧基、甲酰胺基、烷基磺?；?、(烷基磺?；?氨基、(烷基磺?；?烷氧基、(烷氧基烷基)磺?；⑶杌檠趸?、(雜環(huán)基)烷氧基、羥基、羥基烷氧基、苯基和四唑基烷氧基。此外，取代的芳基基團包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用術(shù)語“芳基鏈烯基”指連有芳基基團的鏈烯基基團，例如苯基乙烯基等。
在此所用術(shù)語“芳烷氧基”指R45O-，其中R45為芳基烷基，例如芐氧基等。
在此所用術(shù)語“芳烷氧基烷基”指連有芳烷氧基的低級烷基基團，例如芐氧基甲基等。
在此所述術(shù)語“芳烷基”指連有低級烷基的先前所定義的芳基，例如芐基等。
在此所用術(shù)語“芳氧基”指R46O-，其中R46為芳基基團，例如苯氧基等。
在此所用術(shù)語“芳烷基羰基氧基”指R62C(O)O-，其中R62為芳烷基基團。
在此所用術(shù)語“芳烷基羰基氧基烷基”指連有芳烷基羰基氧基基團的低級烷基基團。
術(shù)語“芳氧基烷基”指連接于烷基基團上的先前所定義的芳氧基基團。芳氧基烷基的實例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
在此所用術(shù)語“甲醛基”指甲醛基團，-C(O)H。
在此所用術(shù)語“甲酰胺基”指NH2-C(O)-。
在此所用術(shù)語“羧基”指羧酸基團，-C(O)OH。
在此所用術(shù)語“羧基鏈烯基”指連接于先前所定義的鏈烯基基團上的先前所定義的羧基基團。羧基鏈烯基的實例包括2-羧基乙烯基、3-羧基-1-丙烯基等。
在此所用術(shù)語“羧基烷氧基”指連接于先前所定義的烷氧基基團上的先前所定義的羧基基團。羧基烷氧基的實例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
在此所用術(shù)語“氰基烷氧基”指連有氰基(-CN)基團的先前所定義的烷氧基基團。氰基烷氧基的實例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丁氧基等。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷?；趸敝窻60-C(O)-O-，其中R60為環(huán)烷基基團。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷?；趸榛敝高B有環(huán)烷酰基氧基基團的低級烷基。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至10個碳原子和1至3個環(huán)的脂肪族環(huán)系統(tǒng)，包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基等。環(huán)烷基基團可以為未取代的或被一個、兩個或三個獨立選自下列的取代基取代低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷氧基”指R61-O-，其中R61為環(huán)烷基。環(huán)烷氧基的實例包括環(huán)己氧基等。
在此所用術(shù)語“(環(huán)烷基)烷氧基”指R63-R64-O-其中R63為如上定義的環(huán)烷基并通過烷氧基基團連接于母體分子部分上，其中R64為亞烷基。(環(huán)烷基)烷氧基的實例包括(環(huán)丙基)乙氧基等。
在此所用術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指連有低級烷基的環(huán)烷基，包括(但不限于)環(huán)己基甲基。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基”指(R56)(R57)N-，其中R56和R57獨立選自低級烷基，例如二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
在此所用術(shù)語“(二烷基氨基)烷基”指連有二烷基氨基基團的低級烷基基團。
在此所用術(shù)語“(二烷基氨基)烷氧基”指連有二烷基氨基基團的烷氧基基團。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基羰基”指通過羰基鍵(-C(O)-)連接于母體分子部分上的先前所定義的二烷基氨基基團。二烷基氨基羰基的實例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基羰基鏈烯基”指連有二烷基氨基羰基基團的鏈烯基基團。
在此所用術(shù)語“二烷基氨基羰基烷基”指R58-C(O)-R59-，其中R58為二烷基氨基基團，R59為亞烷基基團。
在此所用術(shù)語“鹵代”或“鹵素”指I、Br、Cl或F。
在此所用術(shù)語“鹵代鏈烯基”指連有至少一個鹵素取代基的鏈烯基基團。
在此所用術(shù)語“鹵代烷氧基”指具有至少一個鹵素取代基的如上述所定義的烷氧基基團，例如2-氟代乙氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、三氟代甲氧基、2，2，3，3，3-五氟代丙氧基等。
在此所用術(shù)語“鹵代烷氧基烷基”指連有鹵代烷氧基的低級烷基。
在此所用術(shù)語“鹵代烷基”指連有至少一個鹵素取代基的如上述所定義的低級烷基基團，例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或五氟乙基等。
在此所用術(shù)語“雜環(huán)的環(huán)”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指含有一個選自氧、氮和硫的雜原子的任何3或4元環(huán)；或含有一、二或三個氮原子，一個氧原子，一個硫原子，一個氮原子和一個硫原子，一個氮原子和一個氧原子，在非相鄰位有兩個氧原子，在非相鄰位上有一個氧原子和一個硫原子，或非相鄰位上的兩個硫原子的5、6或7元環(huán)。所述5元環(huán)具有0-2個雙鍵，6和7元環(huán)具有0-3個雙鍵。氮雜原子可任選季銨化。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”也包括雙環(huán)基團，其中任何上述的雜環(huán)與一個苯環(huán)或環(huán)烷烴環(huán)或另一個雜環(huán)稠合(例如吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。雜環(huán)基包括吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧雜丁環(huán)基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。雜環(huán)也包括下式的化合物
其中X*為-CH2-或-O-，Y*為-C(O)-或[-C(R”)2-]v其中，R”為氫或C1-C4烷基-，v為1、2或3，例如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基等。雜環(huán)基也包括雙環(huán)例如喹寧環(huán)基等。
雜環(huán)基可以未取代或被獨立選自下列的基團一取代、二取代或三取代羥基、鹵素、氧代(＝O)、烷基亞氨基(R*N＝，其中R*為低級烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、苯基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低級烷基。此外，可以N-保護含氮的雜環(huán)。
在此所用術(shù)語“(雜環(huán)基)烷氧基”指連有上述定義的烷氧基的以上定義的雜環(huán)基。(雜環(huán)基)烷氧基的實例包括4-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基等。
在此所用術(shù)語“(雜環(huán)基)烷基”指連接于如上述所定義的低級烷基基團上的上述所定義的雜環(huán)基基團。(雜環(huán)基)烷基的實例包括2-吡啶基甲基等。
在此所用術(shù)語“雜環(huán)基(氨基)”指R77-NH-，其中R77為連接于氨基上的如上所定義的芳族雜環(huán)基。所述芳族雜環(huán)可由均連接于該芳族雜環(huán)的與氮原子緊鄰的原子上的R75和R76兩個取代基取代。R75和R76為獨立選自下列的取代基羥基、鹵素、氧代(＝O)、烷基亞氨基(R*N＝，其中R*為低級烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、苯基、芳烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低級烷基。該芳族雜環(huán)還可由第三個選自下列基團的取代基任選取代羥基、鹵素、氧代(＝O)、烷基亞氨基(R*N＝，其中R*為低級烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、苯基、芳烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低級烷基。雜環(huán)基(氨基)的實例包括2，4-二乙基吡啶-3-氨基、2，4-二乙基噻吩-3-氨基、2，4-二乙基吡啶-2-氨基等。
在此所用術(shù)語“雜環(huán)羰基氧基烷基”指R47-C(O)-O-R48-，其中R47為雜環(huán)基基團，R48為亞烷基基團。
在此所用術(shù)語“羥基”指OH。
在此所用術(shù)語“羥基鏈烯基”指連有羥基基團的鏈烯基。
在此所用術(shù)語“羥基烷氧基”指連有羥基(-OH)基團的先前所定義的烷氧基基團。羥基烷氧基的實例包括3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基等。
在此所用術(shù)語“羥基烷基”指連有羥基基團的低級烷基。
在此所用術(shù)語“巰基”指-SH。
術(shù)語“亞甲二氧基”和“亞乙二氧基”指通過兩個氧原子連接于母體分子部分上的一或二個碳原子鏈。如為亞甲二氧基，則形成稠合的5元環(huán)。如為亞乙二氧基，則形成稠合的6元環(huán)。亞甲二氧基取代在苯環(huán)上時結(jié)果形成苯并間二氧雜環(huán)戊烯基
。亞乙二氧基取代在苯基環(huán)上時，結(jié)果形成苯并二氧六環(huán)基
在此所用術(shù)語“基本純的”指90％或以上的特定的化合物。
在此所用術(shù)語“四唑基”指下式的基團或其互變異構(gòu)體
在此所用術(shù)語“四唑基烷氧基”指連接于上述所定義的烷氧基基團上的上述所定義的四唑基基團。四唑基烷氧基的實例包括四唑基甲氧基、四唑基乙氧基等。
在此所用術(shù)語“硫代烷氧基”指R70S-，其中R70為低級烷基。硫代烷氧基的實例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。
在此所用術(shù)語“硫代烷氧基烷氧基”指R71S-R72O-，其中R71為上述所定義的低級烷基，R72為亞烷基。硫代烷氧基烷氧基的代表性實例包括CH3SCH2O-、CH3SCH2SCH2O-、t-BuSCH2O-等。
在此所用術(shù)語“硫代烷氧基烷氧基烷基”指連接于烷基基團上的硫代烷氧基烷氧基基團。硫代烷氧基烷氧基烷基基團的代表性實例包括CH3SCH2CH2OCH2CH2-、CH3SCH2OCH2-等。
在此所用術(shù)語“反式，反式”指取代基(R1和R2)相對于如下式所示的中心取代基R的取向
在此所用術(shù)語“反式，順式”指取代基(R1和R2)相對于如下式所示
的中心取代基R的取向。此定義包括R和R2是順式，R和R1是反式以及R2和R是反式，R和R1是順式兩種情況。
在此所用術(shù)語“順式，順式”指取代基(R1和R2)相對于如下式所示的中心取代基R的取向
本發(fā)明的代表性化合物包括反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5基)1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二異丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲化基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-羧基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-異丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-異丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物選自反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-異丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，或其藥學上可接受的鹽。
用流程I-VII表示制備本發(fā)明化合物的方法。
流程I說明當m為0，W為-CO2H時制備本發(fā)明化合物的一般的方法。在堿(如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或乙醇鈉或氫化鈉等)存在下，在惰性溶劑例如甲苯、苯、四氫呋喃或乙醇等中，使β-酮酯1(其中E為低級烷基或羧基保護基團)與硝基乙烯基化合物2反應。還原縮合產(chǎn)物3(例如用Raney鎳或鉑催化劑氫化)。使產(chǎn)生的胺環(huán)化產(chǎn)生二氫吡咯4。在THF溶劑等中還原4(例如氰基硼氫化鈉或催化氫化等)得到為順-順，反，反，和順，反產(chǎn)物混合物的吡咯烷化合物5。層析分離去除順-順異構(gòu)體，留下反，反和順，反異構(gòu)體混合物，將其進一步加工?？蓪⑺鲰?順異構(gòu)體進行差向異構(gòu)化(例如使用在乙醇中的乙醇鈉或在甲苯中的DBU)得到反，反異構(gòu)體，然后進行下述的反應。吡咯烷氮被(1)用R3-X?；蚧酋；?R3為R4-C(O)-或R6-S(O)2-，X為離去基團例如鹵(優(yōu)選Cl)或X與R4-C(O)-或R6-S(O)2-一起形成活化的酯，包括由甲酸、乙酸等衍生的酯或酸酐，烷氧基羰基鹵化物、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、N-羥基苯并三唑、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺、2，4，5-三氯苯酚等)或(2)在堿例如二異丙基乙胺或三乙胺等存在下，用R3-X烷基化，其中X為離去基團(例如X為鹵(如Cl、Br或I)或X為離去基團例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)得到N-衍生的吡咯烷6，它仍然為反，反和順，反異構(gòu)體的混合物。酯6的水解(例如用堿如氫氧化鈉在乙醇/水中)可選擇性地水解反，反酯得到7和8的混合物，其可容易地分離開。
制備本發(fā)明化合物中所用的許多β-酮酯原料可從市售獲得。它們也可以用流程VIII所述的方法制備。在流程VIII(a)的方法中，芳族的、雜芳族的或α-四級甲基酮(例如使用氫化鈉或二異丙基氨化鋰)可以被去質(zhì)子化并用能夠轉(zhuǎn)移羧基基團的試劑(如碳酸二乙酯、氯代甲酸甲酯或二碳酸二叔丁酯)處理。或者如流程VIII(b)所示，羧酸可以被活化(如用羰基二咪唑或草酰氯)并用乙酸酯的等價物處理(如乙基乙酸鋰、甲基丙二酸鎂或Meldrum’s酸，接著熱醇解)。
優(yōu)選的實施方案示于流程II和III中。用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作為在甲苯中的堿，使苯甲?；宜狨ダ?6或4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰基乙酸酯與硝基乙烯基苯并間二氧雜環(huán)戊烯基化合物27反應得到化合物28。用Raney鎳催化氫化產(chǎn)生硝基的還原得到胺，隨后環(huán)化得到二氫吡咯29。用氰基硼氫化鈉還原雙鍵得到為順-順、反，反和順，反異構(gòu)體混合物的吡咯烷化合物30。層析分離出順-順異構(gòu)體，留下反，反和順，反異構(gòu)體(31)。
流程III說明反，反異構(gòu)體的進一步加工。流程IV中所述的反，反和順，反吡咯烷的混合物(31)在乙基二異丙基胺存在下與Br-CH2C(O)NHR4在乙腈中反應得到烷基化的吡咯烷混合物32，其仍然為反，反和順，反異構(gòu)體的混合物。在乙醇-水中用氫氧化鈉水解反，反化合物的乙酯但留下未接觸的順，反化合物的乙酯，因此使反，反羧酸33從順，反酯34中分離。
流程IV說明當W不是羧酸時的化合物的制備。將化合物55(可根據(jù)流程I方法制備)轉(zhuǎn)化(例如用肽偶合條件如N-甲基嗎啉、EDCl和HOBt，在氨存在或其它酰胺形成反應條件下)得到甲酰胺56。將該甲酰胺脫水(例如在吡啶中用三氯氧化磷)得到腈57。在標準四唑形成條件下(疊氮化鈉和鹽酸三乙胺或三甲基硅烷基疊氮化物和氧化錫)使腈57反應得到四唑58?；蛘呤闺?7在堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、甲醇鈉或氫化鈉)存在下在溶劑例如DMF、DMSO或二甲基乙酰胺中與鹽酸羥胺反應得到偕胺肟59。在堿(例如三乙胺、吡啶、碳酸鉀和碳酸鈉)存在下，在常規(guī)有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六環(huán)、THF、乙腈或吡啶)中使偕胺肟59與氯代甲酸甲酯或乙酯反應得到O-酰基化合物。在惰性溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、THF、二氯乙烷或氯仿等)中加熱O-?；砂冯渴蛊洵h(huán)化得到化合物60?；蛘咴诙栊匀軇?例如氯仿、二氯甲烷、二氧六環(huán)和THF等)中使偕胺肟59與亞硫酰氯反應得到氧雜噻二唑61。
流程V說明通過偶氮甲堿內(nèi)鎓鹽型[3+2]-環(huán)加成為丙烯酸酯的合成吡咯烷的方法。已知將一般結(jié)構(gòu)物如化合物70加至不飽和酯例如7 1中以得到吡咯烷例如化合物72(O.Tsuge，S.Kanemasa，K.Matsuda，Chem，Lett.1131-4(1983)，O.Tsuge，S.Kanemasa，T.Yamada，K.Matsuda，J.Org.Chem.52 2523-30(1987)和S.Kanemasa，K Skamoto，O.Tsuge，Bull.Chem.Soc.Jpn.62 1960-68(1989))。在三甲基硅烷基三氟甲磺酰酯和四丁基氟化銨存在下使甲硅烷基亞胺73與丙烯酸酯74反應得到為異構(gòu)體混合物的所需的吡咯烷75?？梢詫⒃摲椒ㄐ薷臑橹苯油ㄟ^使73和74與適當?shù)匿宕阴０?例如二丁基溴代乙酰胺)在四丁基碘化銨和氟化銫存在下反應得到N-乙酰氨基衍生物直接得到化合物76。
流程VI說明制備對映體純的吡咯烷80的方法，可以在吡咯烷氮上將其進一步加工。對中間體外消旋吡咯烷酯77(例如由流程V所述方法制備)進行Boc-氮保護(例如用Boc2O處理)然后水解所述酯(例如在乙醇和水中用氫氧化鈉或氫氧化鋰)得到叔丁基氨基甲?；量┩轸人?8。將所述羧酸轉(zhuǎn)化為其(+)-α-甲基芐胺鹽，它可以重結(jié)晶(例如從乙酸乙酯和己烷或氯仿和己烷中)得到非對映體純的鹽?？梢灾泻驮摲菍τ丑w純的鹽(例如用碳酸鈉或檸檬酸)得到對映體純的羧酸79?？蓪⑺鲞量┩榈ケＷo(例如用三氟乙酸)，用乙醇制的鹽酸轉(zhuǎn)化所述酯得到鹽80。或者可以用乙醇制的HCl裂解保護基團，一步形成所述酯?？梢詫⑺鲞量┩榈M一步加工(例如在二異丙基乙胺存在下，在乙腈中用溴代乙酸的2，6-二乙基苯甲酰胺處理)得到旋光活性的化合物81。使用(-)-α-甲基芐胺得到相反的對映體。還可以使用其它任選的旋光活性的胺。
流程VII表明一個優(yōu)選的方法。在堿例如乙醇鈉等或三烷基胺例如三乙胺或二異丙基乙胺等或脒例如DBU等存在下，在惰性溶劑例如THF、甲苯、DMF、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或二氯甲烷等中，使硝基乙烯基化合物(88)與β-酮酯89反應得到化合物90，反應溫度為約0-約100℃，反應時間為約15分鐘至過夜。接著按下列條件進行化合物90的硝基基團的還原然后環(huán)化例如氫氣壓力約大氣壓力至約300p.s.i.，約1小時至約1天，在惰性溶劑例如THF、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、異丙醇、DMF或乙腈等中，用氫化催化劑例如Raney鎳、鈀炭、鉑催化劑例如氧化鉑、鉑炭或鉑鞏土等，或銠催化劑例如銠炭或銠鞏土等進行化合物90的催化氫化得到中間體硝酮91a或硝酮91a和亞胺91b的混合物。用酸例如三氟乙酸或乙酸或硫酸或磷酸或甲磺酸等處理含有硝酮或硝酮/亞胺混合物的所述反應混合物，然后繼續(xù)氫化得到為順，順-異構(gòu)體的吡咯烷化合物92。通過用在下列條件下處理化合物92在C-3進行差向異構(gòu)化得到反，反化合物93，所述反應條件包括在惰性溶劑例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、THF、甲苯或DMF等中，在溫度為約-20℃至約120℃下，用堿例如乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰或叔戊醇鉀等或三烷基胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺等，或脒例如DBU等處理。在與X-R3反應前可任選將化合物93本身拆分為對映體。在溶劑例如乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇或異丙醇等中，用S-(+)-苯乙醇酸、D-酒石酸或D-二苯甲?；剖岬忍幚?3的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體的混合物，可以得到基本純的(即至少為95％的所需異構(gòu)體)化合物93的旋光活性的(+)-異構(gòu)體。選擇性地使93的(+)-異構(gòu)體以鹽的形式結(jié)晶，使93的(-)-異構(gòu)體留在溶液中?；蛘呖梢酝ㄟ^93的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體的混合物與L-酒石酸、L-二苯甲?；剖峄騆-焦谷氨酸等反應使基本純的(即至少95％的所需的異構(gòu)體)化合物93的旋光活性的(-)-異構(gòu)體可選擇性地結(jié)晶，使所需的化合物93的(+)-異構(gòu)體留在溶液中。
使化合物93(外消旋或旋光活性的)與X-R3(其中X為離去基團(例如鹵或磺酸酯)，R3如前述定義)在下列條件下反應得到中間體酯94在惰性溶劑例如乙腈、THF、甲苯、DMF或乙醇等中，溫度為約0℃至約100℃下，用堿例如二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀等處理。用水解條件例如用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鋰或氫氧化鉀等)在溶劑例如乙醇-水或THF-乙醇等中將所述酯分離或現(xiàn)場轉(zhuǎn)化為羧酸(95)。
流程I
流程II
流程III
流程IV
流程V
流程VI
流程VII
流程VIII
流程VIIIa
流程VIIIb
用于制備本發(fā)明化合物的中間體化合物為下式化合物或其鹽
其中m為0至6，W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(i)羥基，
(j)烷氧基，
(k)亞磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、苯基或二烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳基烷基，Rbb為氫或鏈烷?；蚏cc為亞烷基，前提為R1和R2之一或兩者不為氫；和下式化合物或其鹽
其中n為0或1；m為0至6；W為(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(i)羥基，
(j)烷氧基，
(k)亞磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、苯基或二烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa為芳基或芳基烷基，Rbb為氫或鏈烷?；蚏cc為亞烷基，前提為R1和R2之一或兩者不為氫。
優(yōu)選的中間體包括式(III)、(IV)和(V)化合物或其基本純的(+)-異構(gòu)體或(-)-異構(gòu)體，其中m為0或1；W為-CO2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1和R2如上述所定義。
特別優(yōu)選的中間體為式(III)、(IV)和(V)化合物或其基本純的(+)-異構(gòu)體或(-)-異構(gòu)體，其中m為0；W為-CO2-G，其中G為氫或羧基保護基團；和R1為(i)烷氧基烷基烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基，4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-三氟代甲基苯基、4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中的取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基。
參考下列提供說明而并非意在限制本發(fā)明概念范圍的實施例可以更好地理解前面所述的內(nèi)容。使用下列縮寫B(tài)oc代表叔丁氧基羰基，Cbz代表芐氧基羰基，DBU代表1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBt代表1-羥基苯并三唑，Et3N代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四氫呋喃。
實施例1
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例1A
2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-硝基甲基-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丁酸乙酯
向(4-甲氧基苯甲?；?乙酸乙酯(23.0g，0.104mol)(根據(jù)Krapcho等，Org.Syn.47，20(1967)方法制備)、5-(2-硝基乙烯基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(17.0g，0.088mol)溶于180ml甲苯并加熱至80℃的溶液中，在攪拌下加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.65g)。加熱所述混合物至所有的硝基原料溶解，不加熱下將所述溶液攪拌30分鐘，然后另外加入0.65g DBU。再攪拌45分鐘，薄層層析(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)表明無硝基原料存在。加入甲苯(200ml)，用稀鹽酸和NaCl溶液洗滌有機層。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠層析(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)得到為異構(gòu)體混合物的所需要的產(chǎn)物21.22g和9.98g回收的(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯。
實施例1B
2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4，5-二氫-3H-吡咯-3-羧酸乙酯
在4個大氣壓的氫氣壓力下，用Raney鎳2800催化劑(51g)(Raney鎳在用前用乙醇洗滌3次)在500ml乙醇中氫化實施例1A產(chǎn)生的化合物(21g)。過濾去除催化劑，減壓濃縮得到的溶液。將獲得的殘留物經(jīng)硅膠層析，用8.5％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脫得到12.34g所需產(chǎn)物。
實施例1C
作為順-順、反，反和順，反-異構(gòu)體的混合物的2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
將實施例1B產(chǎn)生的化合物(11.89g，0.324mol)溶于27ml四氫呋喃和54ml乙醇中。加入氰基硼氫化鈉(2.35g，0.374mol)和5mg溴甲酚綠。以保持溶液顏色為淡黃-綠色的速率向該藍色溶液中滴加1∶2的濃HCl的乙醇溶液。至黃色不再褪去時停止加HCL，將所述溶液再攪拌20分鐘。真空濃縮所述溶液，然后使其分配于氯仿和碳酸氫鉀水溶液之間。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析，用85∶15乙酸乙酯-己烷洗脫得到為64％反，反化合物和34％順，反化合物的混合物5.96g。進一步用純的乙酸乙酯洗脫得到0.505g未知的固體，接著為3.044g純的順，順-化合物。
實施例1D
N-(2，4，6-三甲基苯基)溴代乙酰胺
于-50℃向2，4，6-三甲基苯胺(1g，7.40mmol)的二氯甲烷(25ml)攪拌溶液中連續(xù)加入N，N-二異丙基乙胺(1.58ml，8.14mmol，1.1eq)和溴代乙酰溴(0.72ml，7.40mmol，leq)以使溫度不超過-40℃。加入完畢后，移去冷浴，使反應混合物溫熱至室溫。再攪拌30分鐘后，用乙醚(70ml)稀釋該混合物并傾入到1N亞硫酸氫鈉溶液中。分離各相，用水和鹽水連續(xù)洗滌上層。干燥有機相(硫酸鈉)，蒸發(fā)溶劑至一半體積，此時所述產(chǎn)物結(jié)晶。真空過濾出晶體得到標題化合物(1.51g，80％)。
實施例1E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
將64％反，反和34％順，反吡咯烷的混合物(由實施例1C產(chǎn)生的混合物)(5.72g，15.50mmol)、乙基二異丙基胺(4.20g，32.56mmol)和得自實施例1D的化合物(19.0mmol)在30ml乙腈中于50℃加熱1小時。真空濃縮所述溶液。將殘留物溶于甲苯中，與碳酸氫鉀溶液一起振搖，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮得到為反，反-和順，反-乙酯混合物的產(chǎn)物。
將該混合物溶于50ml乙醇和15ml含有5.00氫氧化鈉的水中并于室溫下攪拌3小時。真空濃縮該溶液并加入60ml水。用乙醚萃取該混合物以去除未反應的順，反-乙酯。用鹽酸處理水層至輕微渾濁。然后進一步用乙酸中和得到粗的酸產(chǎn)物。過濾該粗的產(chǎn)物，溶于四氫呋喃中純化，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，從乙醚中結(jié)晶純化得到目標化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(1H，bs)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，6.95(5H，m)，6.82(1H，bd，J＝8Hz)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，5.96(2H，s)，3.97(1H，bd，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.57(bdd，10&3Hz)，3.45(1H，d，J＝16Hz)，3.13(2H，m)，2.24(3H，s)，2.06(6H，s)。MS(DCl，NH3)m/e 517(M+H+)。C30H32N2O6.0.5H2O的分析計算值C，68.56，H，6.33，N，5.33。實測值C，68.84，H，6.20；N，5.31。
實施例2
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(1H，bs)，7.21(1H，dd，J＝12&2Hz)，7.12(1H，bd，J＝8Hz)，6.95(1H，t，J＝8Hz)，6.90(2H，bs)，6.84(1H，d，J＝2Hz)，6.80(1H，dd，J＝8&3Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，5.93(2H，s)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.89(3H，s)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.56(1H，dd，11&5Hz)，3.45(1H，d，J＝16Hz)，3.10(1H，t，J＝10Hz)，3.07(1H，dd，J＝8&6Hz)，3.02(1H，d，J＝16Hz)，2.17(3H，s)，2.07(6H，s)。MS(DCl，NH3)m/e 535(M+H+)。C30H31FN2O6.0.75H2O的分析計算值C，65.74，H，5.98，N，5.11。實測值C，65.96，H，5.88，N，5.16。
實施例3
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，6.89(2H，d，3Hz)，7.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，5.94(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.85(2H，q，J＝7Hz)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.58(1H，dd，11&5Hz)，3.48(1H，d，J＝16Hz)，3.15(1H，dd，8&6Hz)，3.13(1H，t，J＝10Hz)，2.99(1H，d，J＝16Hz)，2.25(3H，s)，2.05(6H，s)，1.81(2H，六重峰，J＝7Hz)，1.04(1H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 545(M+H+)。C32H36N2O6.0.33H2O的分析計算值C，69.79，H，6.71，N，5.09。實測值C，69.78，H，6.73，N，4.81。
實施例4
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24(1H，bs)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8&6Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，6.92(2H，d，8Hz)，7.89(1H，d，J＝3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，5.94(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.82(3H，s)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.56(1H，dd，11&5Hz)，3.45(1H，d，J＝16Hz)，3.15(1H，dd，8&6Hz)，3.13(1H，t，J＝10Hz)，3.01(1H，d，J＝16Hz)，2.42(4H，q，J＝7Hz)，1.08(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(M+H4+)，531(M+H+)。C31H34N2O6的分析計算值C，70.17，H，6.46，N，5.28。實測值C，69.88，H，6.42，N，5.09。
實施例5
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(1H，bs)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8&6Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，d，8Hz)，7.86(1H，d，J＝3Hz)，7.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.85(2H，q，J＝7Hz)，3.70(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.55(1H，dd，11&5Hz)，3.48(1H，d，J＝16Hz)，3.15(1H，dd，8&6Hz)，3.13(1H，t，J＝10Hz)，3.01(1H，d，J＝16Hz)，2.43(4H，q，J＝7Hz)，1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)，1.08(6H，t，J＝7Hz)，1.04(3H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6.0.25H2O的分析計算值C，70.38，H，6.89，N，4.97。實測值C，70.49，H，6.85，N，4.68。
實施例6
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(1H，bs)，7.22(1H，dt，J＝8&2Hz)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，dt，J＝8&2Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，t，J＝8Hz)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，5.94(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，3.97(1H，d，J＝10Hz)，3.90(3H，s)，3.72(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.58(1H，dd，11&5Hz)，3.46(1H，d，J＝16Hz)，3.14(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，dd，J＝8&6Hz)，3.05(1H，d，J＝1 6Hz)，2.45(4H，q，J＝7Hz)，1.09(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e549(M+H+)。C31H33FN2O6.0.5H2O的分析計算值C，66.78，H，6.15，N，5.02。實測值C，66.81，H，5.89，N，4.87。
實施例7
反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(1H，bs)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，dd，J＝8&3Hz)，7.11(3H，m)，6.96(1H，t，J＝8Hz)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，3.97(1H，d，J＝10Hz)，3.72(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.55(1H，dd，11&5Hz)，3.47(1H，d，J＝16Hz)，3.14(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，dd，J＝8&6Hz)，3.04(1H，d，J＝16Hz)，2.45(4H，q，J＝7Hz)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，1.09(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 563(M+H+)。C32H35FN2O6.0.15TFA的分析計算值C，66.92，H，6.11，N，4.83。實測值C，67.19，H，5.75，N，4.69。
實施例8
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(1H，s)，7.25(1H，t，J＝3Hz)，7.21(1H，bd)，7.14(1H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，t，J＝8Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.97(1H，d，J＝10Hz)，3.90(3H，s)，3.72(1H，ddd，6，5&3Hz)，3.58(1H，dd，11&5Hz)，3.46(1H，d，J＝16Hz)，3.14(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，dd，J＝8&6Hz)，3.05(1H，d，J＝16Hz)，2.45(4H，q，J＝7Hz)，1.09(6H，t，J＝7Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 579(M+H+)。C32H35FN2O7.1.5H2O的分析計算值C，63.65，H，6.31，N，4.64。實測值C，64.00，H，6.29，N，4.26。
實施例9
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.21(1H，m)，7.12(2H，d，J＝10Hz)，7.02(1H，dd，J＝9&3Hz)，6.93(1H，d，J＝2Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.85(1H，m)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.95(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，3.97(2H，q，J＝9Hz)，3.84(3H，s)，3.72(2H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.15(2H，m)，3.03(1H，d，J＝18Hz)，2.43(4H，q，J＝9Hz)，1.87(2H，m)，1.08(6H，t，J＝9Hz)，1.04(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 589(MH+)。C34H40N2O7.0.45H2O的分析計算值C，68.43，H，6.91，N，4.69。實測值C，68.45，H，6.91，N，4.62。
實施例10
反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(1H，bs)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.21(1H，m)，7.11(2H，d，J＝10Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92(1H，d，J＝2Hz)，4.10-3.90(3H，m)，3.71(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.43(4H，q，J＝9Hz)，1.42(3H，t，J＝9Hz)，1.08(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 545(MH+)。C32H36N2O6.0.5H2O的分析計算值C，69.42，H，6.74，N，5.06。實測值C，69.52，H，6.52，N，4.89。
實施例11
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，bs)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.08(3H，m)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.95(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.72(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝10&5Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，2.10(6H，s)。MS(DCl，NH3)m/e 502(MH+)。C29H30N2O6.0.5H2O的分析計算值C，68.09，H，6.11，N，5.48。實測值C，67.98，H，6.02，N，5.33。
實施例12
反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(1H，bs)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.21(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.59(1H，d，J＝2Hz)，6.51(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.93(3H，m)，3.80(3H，s)，3.72(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.43(4H，q，J＝9Hz)，1.82(2H，m)，1.08(6H，t，J＝9Hz)，1.05(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 589(MH+)。C34H40N2O7.0.25H2O的分析計算值C，68.84，H，6.88，N，4.72。實測值C，68.80，H，6.59，N，4.52。
實施例13
反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.21(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10Hz)，7.02(1H，dd，J＝9&3Hz)，6.93(1H，d，J＝2Hz)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，6.61(1H，d，J＝2Hz)，6.53(1H，d，J＝2Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.97(3H，q，J＝9Hz)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.70(1H，m)，3.60-3.45(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.42(4H，q，J＝9Hz)，1.85(2H，m)，1.08(6H，t，J＝9Hz)，1.05(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 619(MH+)。C35H42N2O8的分析計算值C，67.94，H，6.84，N，4.53。實測值C，67.65，H，6.98，N，4.44。
實施例14
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二溴代)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(1H，bs)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，bd，J＝10Hz)，7.02(1H，t，J＝9Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，5.93(2H，s)，3.98(1H，bd，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.73(2H，m)，3.55(1H，bd，J＝15Hz)，3.13(2H，m)，3.01(1H，bd，J＝18Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 633(MH+)。C27H24Br2N2O6.0.3H2O的分析計算值C，50.85，H，3.89，N，4.39。實測值C，50.45，H，3.48，N，4.22。
實施例152-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，鹽酸鹽
實施例15A-E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的另一制備方法
實施例15A
5-(2-硝基乙烯基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯
在氮氣及機械攪拌下，向胡椒醛(15.55kg，103.5mol)中順序加入乙酸銨(13.4kg，173.8mol)、乙酸(45.2kg)和硝基甲烷(18.4kg，301.4mol)。使該混合物溫熱至70℃。約30分鐘后，開始結(jié)晶出黃色產(chǎn)物。反應溫度上升至80℃，攪拌約10小時直至保留極少量的胡椒醛。使有些粘稠的反應混合物冷卻至10℃并過濾。用乙酸(2×8kg)和水(2×90kg)先后洗滌沉淀物。在氮氣吹洗下干燥該產(chǎn)物，然后于50℃真空爐中干燥2天，得到15.94kg(80％)亮黃色固體的標題化合物。
實施例15B
(4-甲氧基苯甲?；?乙酸乙酯
在氮氣及機械攪拌下，用1小時將4-甲氧基苯乙酮(6.755kg，44.98mol)和碳酸二乙酯(6.40kg，54.18mol)的甲苯中的混合物加入冷卻至5℃的叔-戊酸鉀(potassium t-amylate)(25wt％，50.8kg，99.26mol)的甲苯(15.2kg)溶液中，同時維持溫度低于10℃。將反應混合物加熱至60℃8小時直至經(jīng)HPLC檢測不出4-甲氧基苯乙酮。將該混合物冷卻至20℃，用30分鐘加至乙酸(8kg)和水(90kg)的混合物中驟冷，同時維溫度＜20℃。分離各層，用5％碳酸氫鈉溶液(41kg)洗滌有機層并濃縮至14.65kg。蒸餾期間維持溫度低于50℃。通過HPLC相對于外部標準分析黃色的產(chǎn)物濃縮物，收率9.40kg(94％)。
實施例15C
2-(4-甲氧基苯甲?；?-4-硝基甲基-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丁酸乙酯
在氮氣及機械攪拌下，將從上實施例15B中得到的化合物(8.4kg，37.9mol)加入懸浮于THF(56kg)中的得自實施例15A的化合物(7.5kg，37.9mol)中。將該混合物冷卻至17℃，加入乙醇鈉(6.4g，0.095mol)，并攪拌該反應物30分鐘。約15分鐘后，硝基苯乙烯完全溶解。加入乙醇鈉(6.4g，0.095mol)，于25℃攪拌該混合物直至HPLC顯示剩余的酮酯低于1％(面積)。將該反應物濃縮至32.2kg，經(jīng)HPLC檢測約為14.9kg(95％)。
實施例15D
順，順-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
將阮內(nèi)鎳(20.0g)(從中將水傾析出)加入裝備有熱電偶的、攪拌的氫化器中。順序加入THF(20ml)、得自實施例15C的粗產(chǎn)物(40.82g，0.0482mol)和乙酸(2.75ml，0.0482mol)。將該混合物置于60psi氫氣下直至氫氣吸收顯著變慢。加入TFA，將該混合物于200psi下氫化直至HPLC顯示沒有殘余的亞胺及硝酮小于2％(面積)。濾去催化劑并用100ml甲醇洗滌。經(jīng)HPLC測定濾液，發(fā)現(xiàn)含有13.3g(收率75％)的順，順-吡咯烷化合物。濃縮濾液并用另外的THF(200ml)處理(chased)得到終體積100ml。用2N氫氧化鈉溶液(50ml)中和該混合物，用水(200ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。通過HPLC相對于外部標準分析幾乎無色的合并的乙酸乙酯層，為13.0g(73％)的標題化合物。
實施例15E
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
用乙醇(200ml)將得自實施例15D的化合物(38.1g，0.103mol)處理至100ml的終體積，加入乙醇鈉(3.40g，0.050mol)。將該混合物加熱至75℃。當HPLC顯示剩余的順，順異構(gòu)體＜3％時，使該混合物冷卻至室溫。通過HPLC相對于外部標準分析該產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)含有34.4g(收率90％)的標題化合物。濃縮粗產(chǎn)物的溶液并使殘留物溶解于乙酸異丙酯(400ml)中。用水(2×150ml)洗滌有機層，然后用0.25M磷酸溶液(2×400ml)提取。用乙酸乙酯(200ml)攪拌合并的磷酸鹽層，用固體碳酸氫鈉(21g)中和至pH7。分離有機層并發(fā)現(xiàn)含有32.9g(87％)標題化合物。
實施例15F2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
將得自實施例1的外消旋氨基酯(32.9g)溶解于50ml乙腈中。加入(S)-(+)-扁桃酸(2.06g，0.0136mmol)并使之溶解。用所述產(chǎn)物接種該混合物并在室溫下攪拌16小時。使該反應混合物冷卻至0℃并攪拌5小時。過濾該產(chǎn)物并在氮氣沖洗下于真空爐中于50℃干燥1天。使生成的鹽(20.0g，0.0383mol)懸浮于乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氫鈉溶液(150ml)中。于室溫下攪拌該混合物直至鹽溶解及二氧化碳停止產(chǎn)生。分離有機層并濃縮。
實施例15G2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
根據(jù)實施例1E的方法，由實施例15F的化合物制備標題化合物。
實施例15H2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，鹽酸鹽
使實施例15G的化合物(450mg)溶于10ml異丙醇中。加入稍稍過量的在乙醇中的飽和HCl溶液，攪拌生成的溶液10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，用異丙醇驅(qū)趕過量的HCl。殘留物溶于乙醚中并過濾，留下為白色固體的標題化合物448mg。MS(DCl/NH3)m/e 531(M+H+)。C31H35N2O6Cl的分析計算值C，65.66，H，6.22，N，4.94。實測值C，65.72，H，6.39；N，4.65。
實施例16
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例16A
于室溫下，向2，6-二甲氧基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)的1，2-二氯乙烷(45ml)的攪拌溶液中順序加入N-甲基嗎啉(1.45ml，13.2mmol)和二苯基膦?；B氮化物(2.60ml，12.1mmol)。將該混合物于75℃加熱2小時后，加入碘化亞銅(150mg)和芐基醇(2.27ml，22.0mmol)并繼續(xù)加熱過夜。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫得到中間體氨基甲酸酯(1.50g，收率48％)，為白色結(jié)晶固體。將該固體溶解于甲醇(15ml)中并加入到含有10％鈀炭(500mg)的用氮氣吹洗的燒瓶中。將該混合物置于氫氣壓下并于室溫下攪拌4小時。通過硅藻土墊過濾該混合物，真空除去溶劑得到標題化合物(800mg，收率48％)。
實施例16B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物，用實施例16A的化合物取代實施例1D中的2，4，6-三甲基苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.18(1H，bs)，7.39(2H，bd，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝9Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，6.56(2H，d，J＝9Hz)，5.93(2H，s)，3.88(1H，bd，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.71(6H，s)，3.70(2H，m)，3.49(1H，bd，J＝15Hz)，3.03(2H，m)，2.85(1H，bd，J＝18Hz)。NMR(DCl，NH3)m/e535(MH+)。C29H30N2O8.0.75AcOH的分析計算值C，63.20，H，5.74，N，4.83。實測值C，63.18，H，5.34，N，4.79。
實施例17
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例17A
4-溴代-2，6-二乙基苯胺
于室溫下，將溴(10.4ml，201mmol)加入2，6-二乙基苯胺(10.0g，67.0mmol)的乙酸(50ml)的攪拌溶液中。于室溫下攪拌該反應物過夜。用乙醚(200ml)稀釋反應混合物并用5％亞硫酸氫鈉(4×50ml)和鹽酸洗滌。用硫酸鈉干燥有機相并真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析，用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫得到標題化合物(3.28g，收率21％)。
實施例17B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物，用實施例17A的化合物取代實施例1D中的2，4，6-三甲基苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.21(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝9Hz)，3.82(3H，s)，3.72(1H，m)，3.52(1H，m)，3.45(1H，d，J＝18Hz)，3.14(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，2.39(4H，q，J＝9Hz)，1.07(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 609(MH+)。C31H33BrN2O6的分析計算值C，61.09，H，5.46，N，4.60。實測值C，60.80，H，5.35，N，4.54。
實施例18
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-乙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.20-7.10(3H，m)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.87(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92(1H，d，J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝9Hz)，3.82(3H，s)，3.73(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝12&6Hz)，3.47(1H，d，J＝18Hz)，3.14(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.44(2H，q，J＝9Hz)，2.10(3H，s)，1.10(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 517(MH+)。C30H32N2O6.0.5H2O的分析計算值C，68.56，H，6.33，N，5.33。實測值C，68.58，H，6.29，N，5.13。
實施例19
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例19A
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
于室溫下，將反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-溴代-2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(200mg，0.314mmol，由實施例17制備)的無水四氫呋喃(8ml)溶液加入[1，1’-雙(二苯基膦?；?二茂鐵]二氯鈀(II)(與二氯甲烷的1∶1的復合物)(13mg)和碳酸銫(307mg，0.942mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物(用氮氣吹洗)中。于室溫下攪拌10分鐘后，加入在四氫呋喃中的1.0M硼酸三乙酯(0.471ml，0.471mmol)。氮氣下于65℃攪拌該反應物過夜。用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應混合物并用水(2×30ml)和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析，用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫得到標題化合物(110mg，收率60％)。
實施例19B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，4，6-三乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1E所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.84(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，3.82(3H，s)，3.71(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝9&2Hz)，3.46(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，2.60(2H，q，J＝9Hz)，2.40(4H，q，J＝9Hz)，1.22(3H，t，J＝9Hz)，1.08(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(MH+)。C33H38N2O6.0.25H2O的分析計算值C，70.38，H，6.89，N，4.97。實測值C，70.18，H，7.14，N，4.63。
實施例202-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例20A2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸
將得自實施例3的外消旋氨基酯(8.00g)與4.45g二碳酸二叔丁酯在100ml THF中混合；加入10ml三乙胺，并與室溫下攪拌生成的溶液3小時。真空除去溶劑；將殘留物溶解于EtOAc中并用1N磷酸水溶液、碳酸氫鹽(bicarb.)和鹽水順序洗滌。將粗產(chǎn)物溶于30ml乙醇中；加入12ml 2.5N氫氧化鈉溶液，于室溫下攪拌該混合物過夜，然后溫熱至50℃ 2小時。真空除去溶劑，使殘留物在水和乙醚之間分配。用1N磷酸水溶液酸化含水萃取物并用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌有機萃取物并用硫酸鈉干燥得到9.2g反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-羧酸。將該物質(zhì)溶于30mlEtOAc中，加入1.3ml(R)-(+)-α-甲基芐胺。攪拌該溶液10分鐘；真空除去溶劑，加入50ml乙醚，接種生成的溶液。靜置過夜后，真空除去溶劑；使殘留物溶于70ml乙醚中并過濾。使固體產(chǎn)物從EtOAc/乙醚中重結(jié)晶。在1N磷酸和EtOAc的兩相混合物中劇烈攪拌該結(jié)晶的物質(zhì)；傾出有機層，然后用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。
實施例20B2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
將實施例20A的化合物溶于乙醇中并于冰浴中冷卻。向該溶液通入氣態(tài)HCl直至飽和；將生成的溶液溫熱至室溫并在氮氣下攪拌過夜。真空除去溶劑；使殘留物溶于碳酸氫鹽中并用乙酸乙酯提取。傾出有機層，然后用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。
實施例20C2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
根據(jù)實施例1E的方法由實施例20B的化合物制備標題化合物。MS(DCl/NH3)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6.0.2H2O的分析計算值C，70.49，H，6.88，N，4.98。實測值C，70.52，H，6.78，N，4.85。
實施例21
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二異丙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(1H，bs)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，m)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，d，J＝2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.74(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.83(3H，s)，3.73(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝12&6Hz)，3.50(1H，d，J＝18Hz)，3.14(2H，m)，3.01(1H，d，J＝18Hz)，2.84(2H，m)，1.16(6H，d，J＝8Hz)，1.05(6H，d，J＝8Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 559(MH+)。C33H38N2O6.0.5H2O的分析計算值C，69.82，H，6.92，N，4.93。實測值C，69.69，H，6.63，N，4.89。
實施例22
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基-4-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例19所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，6.92(4H，m)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.72(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝9&2Hz)，3.45(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.00(1H，d，J＝18Hz)，2.39(4H，q，J＝9Hz)，2.28(3H，s)，1.07(6H，t，J＝9Hz)。NMR(DCl，NH3)545 m/e(MH+)。C32H36N2O6.0.5H2O的分析計算值C，69.42，H，6.74，N，5.06。實測值C，69.43，H，6.57，N，4.94。
實施例23-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
根據(jù)實施例20的方法，由實施例10的外消旋氨基酯制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，bs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.21(1H，m)，7.12(2H，d，J＝10Hz)，6.90(3H，m)，6.83(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.74(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92(1H，d，J＝2Hz)，4.05(2H，m)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.72(1H，m)，3.53(1H，dd，J＝10&3Hz)，3.47(1H，d，J＝18Hz)，3.13(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.44(4H，q，J＝9Hz)，1.42(3H，t，J＝9Hz)，1.08(6H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 545(MH+)。C32H36N2O6.0.5H2O的分析計算值C，69.42，H，6.74，N，5.06。實測值C，69.67，H，6.73，N，4.98。
實施例24
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-羧基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例19所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.68(2H，bs)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，m)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，m)，5.98(2H，s)，3.92(1H，d，J＝9Hz)，3.76(3H，s)，3.62(1H，m)，3.45-3.00(2H，m)，3.00-2.80(3H，m)，2.44(4H，q，J＝9Hz)，1.04(6H，t，J＝9Hz)。NMR(DCl，NH3)m/e 575(MH+)。C32H34N2O8.0.5H2O的分析計算值C，65.85，H，6.04，N，4.80。實測值C，66.03，H，5.84，N，4.67。
實施例25
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例25A
2，6-二乙基-4-硝基苯胺
于0℃，將濃硝酸(15.9M，2.10ml，34mmol)滴加到2，6-二乙基苯胺(5.0g，34mmol)的濃硫酸(30ml)的攪拌溶液中。移去冷浴，于室溫下攪拌該反應物3小時。將反應混合物傾入冰中后，用4N氫氧化鈉中和該溶液并用二氯甲烷(3×50ml)提取。用硫酸鈉干燥萃取物，并真空除去溶劑，得到標題化合物。
實施例25B
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((4-硝基-2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物，用實施例25A的化合物取代實施例1D中的2，4，6-三甲基苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(1H，bs)，7.77(1H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝9Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.93(1H，d，J＝2Hz)，5.91(1H，d，J＝2Hz)，3.97(1H，d，J＝9Hz)，3.83(3H，s)，3.74(1H，m)，3.48(2H，m)，3.18(2H，m)，3.04(1H，d，J＝18Hz)，2.63(2H，m)，2.44(2H，q，J＝9Hz)，1.10(3H，t，J＝9Hz)，1.08(3H，t，J＝9Hz)。MS(DCl，NH3)m/e 576(MH+)。C31H33N3O8.0.75H2O的分析計算值C，63.20，H，5.90，N，7.13。實測值C，63.30，H，5.81，N，7.14。
實施例26
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2-異丙基-6-甲基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(1H，bs)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝9&2Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8&2Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，5.94(1H，d，J＝2Hz)，5.92(1H，d，J＝2Hz)，3.96(1H，d，J＝10Hz)，3.83(3H，s)，3.72(1H，m)，3.50(2H，m)，3.15(2H，m)，3.02(1H，d，J＝18Hz)，2.86(1H，m)，2.09(3H，s)，1.16(3H，d，J＝8Hz)，1.07(3H，d，J＝8Hz)。MS(DCl，NH3)m/e531(MH+)。C31H34N2O6.0.5H2O的分析計算值C，69.00，H，6.54，N，5.19。實測值C，69.27，H，6.67，N，5.21。
實施例27
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例27A
3-氧代-4-(3-甲氧基-2-硝基苯基)丙酸乙酯
使乙基丙二酸鉀(3.68g)與2.29g氯化鎂在12ml DMF中混合；將反應混合物于60℃加熱4小時。將生成的混合物冷卻至室溫。同時使3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.4g)溶于12ml DMF中；加入3.06g 1，1-羰基二咪唑(釋出氣體)，于室溫下攪拌4小時后，將生成的溶液加入到丙二酸鹽的混合物中。于室溫下攪拌生成的淤漿14小時。真空除去溶劑；使殘留物溶于乙酸乙酯中，順序用1N磷酸、碳酸氫鹽和鹽水洗滌，并真空濃縮。
實施例27B
2-硝基-3-(1-羥基乙基)苯甲醚
將實施例27A的化合物(3.2g)溶于50ml濃硫酸中并于室溫下攪拌48小時。將反應混合物傾入到300ml冰中并用乙酸乙酯提取兩次。順序用水、碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機萃取物，并真空濃縮。將該粗產(chǎn)物于約160℃加熱3小時。用乙酸乙酯提取生成的深棕色殘留物。濃縮有機提取物。使粗產(chǎn)物溶于15ml乙醇中；加入硼氫化鈉(450mg)，于室溫下攪拌生成的溶液2小時。真空除去溶劑；使殘留物溶于10％HCl水溶液中并攪拌15分鐘。用乙酸乙酯提取該混合物；順序用碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機萃取物，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.08g(總收率32％)為無色油狀物的標題化合物。
實施例27C
2-乙基-6-甲氧基苯胺
將實施例27B的化合物(310mg)溶于10ml THF中；加入1.5ml磷酸，接著加入50mg 10％的鈀炭。用氮氣吹洗生成的混合物，然后置于氫氣下，攪拌過夜。小心加入碳酸氫鹽，并通過硅藻土墊過濾該混合物。用乙酸乙酯提取濾液；用碳酸氫鹽和鹽水洗滌有機提取物，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1∶1的乙醚/己烷洗脫，得到為無色油狀物的標題化合物102mg(收率43％)。
實施例27D
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2-乙基-6-甲氧基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例所述的方法制備標題化合物，用實施例27C的化合物取代2，4，6-三甲基苯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，J＝8Hz，3H)，2.48(d，J＝8Hz，2H)，3.4-3.9(m，7H)，3.73(s，3H)，3.84(s，3H)，5.93(s，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.93(dd，J＝2.8Hz，1H)，7.03(bd d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.53(bd d，J＝9Hz，2H)。MS(APCl)m/e 533(M+H+)。C30H32N2O7.0.7TFA的分析計算值C，61.59，H，5.38，N，4.57。實測值C，61.27，H，5.44，N，4.61。
實施例28
反，反-2-(4-異丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(2H，bd d，J＝9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8,9Hz)，7.13(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，6.99(2H，bd d，J＝9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2,8Hz)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，5.93(1H，d，J＝3Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，4.64(1H，七重峰，J＝7Hz)，3.80(3H，m)，3.55(2H，m)，2.47(4H，q，J＝7Hz)，1.33(6H，dd，J＝2,7Hz)，1.09(6H，t，J＝7Hz)。MS(ESI+)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6.0.7TFA的分析計算值C，64.71，H，6.11，N，4.39。實測值C，64.54，H，5.78，N，4.21。
實施例29
反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H，J＝7Hz)，1.09(t，6H，J＝7Hz)，1.83(m，2H)，2.44(q，4H，J＝7Hz)，3.4-3.9(m，5H)，3.99(t，2H，J＝6Hz)，5.95(dd，2H，J＝1,2Hz)，6.8-6.9(m，4H)，7.03(d，1H，J＝2Hz)，7.11(d，1H，J＝8Hz)，7.13(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝7,9Hz)，7.63(t，1H，J＝9Hz)。MS(ESI+)m/e 577(M+H+)。C33H37N2O6F.1.0TFA的分析計算值C，60.87，H，5.55，N，4.06。實測值C，60.74，H，5.61，N，3.97。
實施例30
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.44(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93(d，J＝7Hz，1H)，4.12-4.17(m，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，d＝8Hz，2H)，8.29(s，1H)。MS(APCl+)m/e 575(M+H+)。C33H38N2O7的分析計算值C，68.97，H，6.67，N，4.87。實測值C，68.92，H，6.83，N，4.77。
實施例30A-乙酸乙酯
使4-羥基苯甲酸甲酯與1-溴代-2-甲氧基乙烷，及與碳酸鉀在二甲基甲酰胺中反應。用氫氧化鈉在乙醇中使生成的酯水解為酸。使該酸與羰基二咪唑在THF中反應；使生成的咪唑與丙二酸單乙酯的鉀鹽，及與氯化鎂反應，得到為無色油狀物的標題化合物。
實施例30B
反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物，使用如上所述的b-酮基酯作為原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.44(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93(d，J＝7Hz，1H)，4.12-4.17(m，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，d＝8Hz，2H)，8.29(s，1H)。MS(APCl+)m/e 575(M+H+)。C33H38N2O7的分析計算值C，68.97，H，6.67，N，4.87。實測值C，68.92，H，6.83，N，4.77。
采用以上實施例中所述方法制備下列實施例31-857的化合物。
實施例858
反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸
實施例858A
反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-氨基-吡咯烷-3-羧酸乙酯
將1.18g(10.4mmol)羥胺-O-磺酸在2ml水中的溶液加入1.00g(2.71mmol)反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-吡咯烷-3-羧酸乙酯在6ml乙腈的溶液中。該均勻的反應混合物自發(fā)地升溫，攪拌20分鐘，然后真空濃縮。使殘留物溶于15ml乙酸乙酯中并用0.7M碳酸氫鈉溶液(2×25ml)提取，然后用鹽水(1×10ml)提取，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮成粘稠油狀物。該油狀物為原料吡咯烷和相應的1-氨基吡咯烷的混合物。向892mg(2.2mmol)的該油狀物在10ml乙酸乙酯的溶液中加入700mg(3.21mmol)二-叔丁氧基碳酸酐。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，然后真空濃縮。經(jīng)硅膠層析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到360mg反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸乙酯，為無色油狀物。所需產(chǎn)物比叔丁氧基羰基吡咯烷的極性稍大。將2ml三氟乙酸加入360mg(0.768mmol)Boc-肼(hydazine)中。于室溫下攪拌2小時后，真空除去溶劑；使殘留物溶于10ml 0.6M碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯(3×3ml)提取。用鹽水(1×3ml)回提合并的乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成幾乎無色的油狀物249mg。
實施例858B
反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸
將66mg(0.223mmol)三光氣加入到100mg(0.670mmol)2，6-二乙基苯胺在2ml THF和0.4ml N，N-二異丙基-乙胺中的冰冷卻的溶液中。于0℃攪拌該懸浮液10分鐘，然后加入249mg(0.645mmol)反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-氨基-吡咯烷-3-羧酸乙酯在2ml THF中的溶液。攪拌該混合物1.5小時，然后加入20ml 0.6M碳酸氫鈉溶液。該懸浮液用乙酸乙酯(3×5ml)提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成開始結(jié)晶的油狀物。將其溶解于少量的乙酸乙酯溶液中。使之結(jié)晶，過濾得到108mg(30％來自該肼)反，反-2-(4-甲氧基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)氨基-吡咯烷-3-羧酸乙酯。如其它實施例中所述對該酯進行水解得到為白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.4，6H)，2.33(brt，J＝7.0Hz，4H)，2.90(t，J＝9.9Hz，1H)，3.38-3.50(m，2H)，3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，4.11(d，J＝10.3Hz，1H)，5.98(d，J＝0.7Hz，1H)，5.99(d，J＝1.1Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝7.0Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(s，1H)，12.3(s，1H)。MS(CDl，m/e)532(MH+)。C30H33N3O6的分析計算值C，67.78，H，6.26，N，7.90。實測值C，67.71，H，6.42，N，7.82。
實施例859-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例859A-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
將得自實施例30的反，反-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯與二碳酸二叔丁酯反應，并用氫氧化鈉使生成的產(chǎn)物水解得到反，反-2-[4-(2-甲氧基乙基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-羧酸。通過與R-(+)-α甲基芐胺成鹽來拆分該酸。用HCl水溶液洗滌拆分的鹽以除出拆分劑，然后于70℃與HCl一起在乙醇中加熱18小時得到[2R，3S，4S]-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯，將其經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫。
實施例859B-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法制備標題化合物，使用實施例859A的化合物作為原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.44(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93(d，J＝7Hz，1H)，4.12-4.17(m，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝6Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，d＝8Hz，2H)，8.29(s，1H)。
實施例860
反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基))-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝7Hz，6H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，2.47(q，J＝7Hz，4H)，3.4-3.55(寬峰，2H)，3.62(q，J＝7Hz，2H)，3.6-3.9(寬峰，4H)，3.82(m，2H)，4.16(m，2H)，4.4(寬峰，1H)，5.93(dd，J＝1Hz，2Hz，2H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，7.04(m，3H)，7.12(m，2H)，7.22(dd，J＝7Hz，9Hz，2H)，7.44(m，2H)。MS(ESl+)m/e589(M+H+)。C34H40N2O7.0.5TFA的分析計算值C，65.11，H，6.32，N，4.34。實測值C，64.81，H，6.36，N，4.25。
實施例861
反，反-2-(4-(2-異丙氧基乙氧基))-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，J＝7Hz，6H)，1.18(2，J＝7Hz，6H)，2.47(q，J＝7Hz，4H)，3.4-3.55(寬峰，2H)，3.6-3.9(寬峰，4H)，3.75(七重峰，1H，J＝7Hz)，3.82(m，2H)，4.17(m，2H)，4.4-4.5(寬峰，1H)，5.93(寬峰s，2H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，7.05(m，3H)，7.12(m，2H)，7.20(dd，J＝7Hz，9Hz，2H)，7.56(m，2H)。MS(ESl+)m/e603(M+H+)。C35H42N2O7.0.6TFA的分析計算值C，64.79，H，6.40，N，4.17。實測值C，64.40，H，6.53，N，4.20。
實施例862
反，反-2-(4-(2-丙氧基))-4-(1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例1所述的方法制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.06(t，J＝7Hz，3H)，1.09(t，J＝7Hz，6H)，1.81(m，2H)，2.46(q，J＝7Hz，4H)，3.3(m，2H)，3.4-3.5(寬峰，2H)，3.6-3.9(寬峰，4H)，3.95(t，J＝6Hz，2H)，4.22(s，4H)，4.4(寬峰，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.92(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，6.99(m，3H)，7.13(m，2H)，7.22(dd，J＝7Hz，9Hz，2H)，7.44(m，2H)。MS(ESl+)m/e 573(M+H+)，595(M+Ha+)。C34H48N2O6.0.6TFA的分析計算值C，65.95，H，6.38，N，4.37。實測值C，65.83，H，6.40，N，4.31。
實施例863
反，反-2-[(4-丁氧基苯基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法，使用1-溴代丁烷代替1-溴代-2-甲氧基乙烷制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)，1.42-1.57(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，2.42(q，J＝7Hz，4H)，3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.46(d，J＝11Hz，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.93-4.00(m，3H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，H＝8Hz，2H)，8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 573(M+H+)。C34H40N2O6的分析計算值C，71.31，H，7.04，N，4.89。實測值C，71.05，H，7.09，N，4.83。
實施例864
反，反-2-[4-{(2-甲氧基乙氧基)乙氧基}苯基]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法，用1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替1-溴代-2-甲氧基乙烷制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.00(d，J＝11Hz，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.40(s，3H)，3.46(d，J＝11Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，3.93(d，J＝7Hz，1H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝2Hz，9Hz，1H)，6.87(d，J＝2Hz，1H)，6.93(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.37(d，H＝8Hz，2H)，8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 619(M+H+)。C35H42N2O8的分析計算值C，67.94，H，6.84，N，4.53。實測值C，67.49，H，6.90，N，4.41。
實施例865
反，反-2-[(3-丙氧基苯基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法，用1-溴代丙烷代替1-溴代-2-甲氧基乙烷和用3-羥基苯甲酸甲酯代替4-羥基苯甲酸乙酯制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)，1.75-1.87(m，2H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.02(d，J＝11Hz，1H)，3.09-3.20(m，3H)，3.48-3.56(m，2H)，3.65-3.75(M，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，3.98(d，J＝8Hz，1H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.80-6.89(m，3H)，6.98-7.05(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.19-7.32(m，2H)，8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 559(M+H+)。C33H38N2O6的分析計算值C，70.94，H，6.86，N，5.01。實測值C，70.65，H，6.63，N，4.92。
實施例866
反，反-2-(4-(2-甲氧基)乙基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例866A
4-(2-甲氧基)乙基苯甲酸
將分散于礦物油中的800mg(20mmol)60％氫化鈉加入到一裝備有兩個隔膜(septa)和氮氣囊的50ml三頸燒瓶中。用己烷(3×5ml)并采用移液吸管洗滌和傾析除去油狀物，并保持燒瓶內(nèi)的氮氣呈正壓狀態(tài)。接著，加入5ml THF，用冰浴冷卻該懸浮液，然后通過導管加入2.01g(10.0mmol)4-溴代苯乙醇在5ml THF中的溶液。移去冰浴，攪拌該混合物10分鐘，然后加入700ml(11mmol)碘代甲烷。于室溫下攪拌該混合物1小時，然后加入1ml水以使過量的氫化鈉驟冷。將該反應液傾入50ml水中，然后用乙醚(3×20ml)提取。用鹽水(1×20ml)回提合并的乙醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成2.08g(97％)無色油狀物。將400mg鎂屑和I2的結(jié)晶加入上面的1.03g(4.78mmol)4-(2-甲氧基)乙基溴代苯在10ml THF中的溶液中。在氮氣下將該混合物加熱至回流5分鐘，然后冷卻至室溫。在氮氣下，通過注射器將Grignard試劑移入一個50ml 3-頸燒瓶中。反應后打開二氧化碳氣囊，此時紅色很快褪色成黃色。于室溫下攪拌1小時后，真空濃縮該反應物。使殘留物溶于20ml水中并用12M鹽酸酸化至pH＝1，然后用乙醚(3×10ml)提取。用2M氫氧化鈉(3×5ml)回提合并的乙醚層，然后用乙醚(2×5ml)提取合并的氫氧化鈉層。用12M鹽酸處理堿性層直至pH＝1，然后用乙酸乙酯(2×5ml)提取產(chǎn)物。用鹽水(1×5ml)回提合并的乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成427mg(50％)4-(2-甲氧基)乙基苯甲酸，為黃色固體。該黃色不純物不干擾隨后的任何反應。
實施例866B
反，反-2-(4-(2-甲氧基)乙基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基-吡咯烷-3-羧酸
根據(jù)實施例1所述的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.5Hz，6H)，2.40(q，J＝7.5Hz，4H)，2.66(t，J＝8.3Hz，1H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(d，J＝15.6Hz，1H)，3.00(t，J＝9.2Hz，1H)，3.20(d，J＝15.9Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.42-3.47(m，1H)，3.53(t，J＝6.9Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.91(d，J＝9.5Hz，1H)，5.94(s，2H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝1.4Hz，8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，2H)，7.17(d，J＝6.4Hz，3H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，2H)，9.21(s，1H)。MS(CDl，m/z)559(MH+)。C33H38N2O6.0.20H3PO4的分析計算值C，68.54，H，6.73，N，4.84。實測值C，68.28，H，6.46，N，4.82。
實施例867
反，反-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法，用3-羥基苯甲酸甲酯代替代替4-羥基苯甲酸甲酯制備標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，6H)，2.43(q，J＝7Hz，4H)，3.00-3.20(m，3H)，3.42(s，3H)，3.50(d，J＝11Hz，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，3.98(d，J＝8Hz，1H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.80-6.89(m，3H)，7.05-7.10(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.19-7.32(m，2H)，8.30(s，1H)。MS(APCl+)m/e 575(M+H+)。C33H38N2O7的分析計算值C，68.97，H，6.67，N，4.87。實測值C，68.78，H，6.84，N，4.72。
實施例868
反，反-2-[(2-甲基-4-丙氧基苯基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
實施例868A
(4-丙氧基-2-甲基苯甲酰基)乙酸乙酯
使4-羥基-2-甲基苯乙酮與1-溴代丙烷和碳酸鉀在二甲基甲酰胺中反應得到4-丙氧基-2-甲基苯乙酮。采用實施例15B所述方法使該化合物與碳酸二乙酯反應得到標題化合物。
實施例868B
反，反-2-[(2-甲基-4-丙氧基苯基)]-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
通過實施例30所述的方法制備，用實施例868A的化合物作為原料。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)，1.08(t，J＝7Hz，6H)，1.75-1.85(m，2H)，2.33(s，3H)，2.40-2.48(q，J＝7Hz，4H)，2.98(d，J＝11Hz，1H)，3.06-3.18(m，2H)，3.39(d，J＝11Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.90(t，J＝7Hz，2H)，4.28(d，J＝8Hz，1H)，5.94(dd，J＝2Hz，4Hz，2H)，6.70-6.88(m，5H)，7.08-7.25(m，3H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，8.28(s，1H)。MS(APCl+)m/e 773(M+H+)。C34H40N2O6的分析計算值C，70.56，H，7.79，N，4.33。實測值C，70.16，H，7.70，N，4.26。
實施例869
反，反-2-(4-(3-甲氧基)丙基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基-吡咯烷-3-羧酸
實施例869A
4-(3-甲氧基)丙基苯甲酸
向10.0g(46.5mmol)4-溴代苯甲酸甲酯、325mg(1.45mmol)乙酸鈀(II)、15.1g(51.0mmol)四丁基氯化銨和13.7g(140mmol)乙酸鉀的混合物中加入200ml DMF。使該混合物脫氣并用氮氣回填充兩次，然后加入10ml烯丙基甲醚。于50℃攪拌該反應物6小時，然后于室溫下攪拌66小時。通過TLC(20％乙酸乙酯/己烷)監(jiān)測反應。此后加入另外的Pd催化劑(319mg)，由于剩下一些溴代酯。于50℃及氮氣下加熱2小時，將該反應物傾入1L水中，將該懸浮液分成兩部分以易于處理。每一部分用乙醚(3×100ml)萃取，然后將各部分醚層用水(1×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×100ml)和鹽水(1×100ml)回提，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。4-(3-甲氧基-1-丙烯基)苯甲酸甲酯和4-(3-甲氧基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯粗品的合并得量為9.17g。向8.57g(41.6mmol)的上述產(chǎn)物和400mg 10％Pd-C的混合物中加入75mlTHF。于室溫及1atm氫氣下攪拌該混合物2小時，然后濾除催化劑，真空除去溶劑。經(jīng)15％乙酸乙酯/己烷柱純化得到3.35g(39％)的4-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯，為無色油狀物。將該物質(zhì)與20ml的1.39M氫氧化鈉在5∶1的乙醇∶水中混合。將該反應物于回流下加熱30分鐘，然后真空濃縮。將殘留物溶于25ml水中，然后加入40ml 1M的HCl。用乙醚(3×25ml)提取該混合物，然后用鹽水(1×25ml)回提合并的乙醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮成3.03g(97％)4-(3-甲氧基)丙基苯甲酸，為白色固體。
實施例869B
反，反-2-(4-(3-甲氧基)丙基)苯基-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((N-2，6-二乙基苯基)氨基羰基)甲基-吡咯烷-3-羧酸
根據(jù)實施例1的方法制備。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.5Hz，6H)，1.80(m，2H)，2.41(q，J＝7.5Hz，4H)，2.62(t，J＝7.7Hz，2H)，2.86(t，J＝9.7Hz，1H)，2.93(d，J＝15.8Hz，1H)，3.11(t，J＝9.6Hz，1H)，3.18(d，J＝16.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.31-3.40(m，2H)，3.50(m，1H)，3.53(m，1H)，3.95(d，J＝9.9Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.18(m，3H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，9.28(s，1H)。MS(CDl m/e)571(MH+)。C34H40N2O6.005H3PO4的分析計算值C，70.70，H，7.00，N，4.85。實測值C，70.68，H，6.91，N，4.62。
用在此所述的化合物通過與內(nèi)皮素受體結(jié)合作為指標，評價所述化合物置換來自內(nèi)皮素受體的內(nèi)皮素的能力。
ETB受體結(jié)合測定
得自豬小腦的膜的制備
將豬小腦在含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制劑[3mM EDTA，0.1mMPMSF和5μg/ml胃蛋白酶抑制劑A]的25體積(w/v)的10mM Hepes(pH7.4)中以13500 rpm通過3-10sec polytron以10秒間隔勻漿。將所述混合物以1000xg離心10分鐘。收集上清液并以30000xg離心30分鐘。將沉淀再懸浮于含有上述蛋白酶抑制劑的Buffer A(20mM Tris，100mM氯化鈉、10mM氯化鎂，pH 7.4)中并再次離心。將最終的沉淀物再懸浮于含有蛋白酶抑制劑的Buffer A中并于-80℃儲存至使用。用Bio-Rad染色-結(jié)合蛋白測定法測定蛋白的含量。ET-3與膜的結(jié)合
在用0.1％BSA預處理的96孔微量培養(yǎng)板上進行結(jié)合測定。將由細胞制備的膜在緩沖液B(20mM Tris，100mM NaCl，10mM MgCl2，pH7.4，含有0.2％BSA，0.1mM PMSF，5μg/ml胃蛋白酶抑制劑A，0.025％桿菌肽和3mM EDTA)中稀釋約100倍至終濃度為0.2mg/ml蛋白。在競爭研究中，在升高濃度的未標記的ET-3或受試化合物的存在下，將膜(0.02mg)與0.1nM[125I]ET-3在緩沖液B(終體積0.2ml)中于25℃孵育4小時。孵育后，用玻璃-纖維濾條在PHD細胞捕獲器(Cambridge Technology，Inc，MA)中通過真空過濾方法將未結(jié)合的配體與結(jié)合的配體分離，接著用鹽水(1ml)將過濾條洗滌3次。在1μMET-1存在下測定非特異性結(jié)合。所得數(shù)據(jù)在表1中給出，顯示了在1μM濃度下的抑制百分比。該數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物可與內(nèi)皮素受體結(jié)合。
表1結(jié)合數(shù)據(jù)
根據(jù)Matsumura等(Eur.J.Pharmacol.185 103(1990))和Takata等(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10 131(1983))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物降低血壓的能力。
根據(jù)Margulies等(Circulation 82 2226(1990))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療充血性心力衰竭的能力。
根據(jù)Watanabe等(Nature 344 114(1990))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療心肌缺血的能力。
根據(jù)Heistad等(Circ.Res.54 711(1984))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療冠狀動脈心絞痛的能力。
根據(jù)Nakagomi等(J.Neurosurg.66 915(1987))或Matsumura等(Life Sci.49 841-848(1991))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療腦血管痙攣的能力。
根據(jù)Hara等(European.J.Pharmacol.19775-82(1991))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物治療腦缺血的能力。
根據(jù)Kon等(J.Clin.Invest.83 1762(1989))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療急性腎衰竭的能力。
根據(jù)Benigni等(Kidney Int.44 440-444(1993))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療慢性腎衰竭的能力。
根據(jù)Wallace等(Am.J.Physiol.256 G661(1989))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療胃潰瘍的能力。
根據(jù)Kon等(Kidney Int.37 1487(1990))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療環(huán)孢菌素誘導的腎毒性的能力。
根據(jù)Takahashi等(Clinical Sci.79 619(1990))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療內(nèi)毒素誘導的毒性(休克)的能力。
根據(jù)Potvin和Varma(Can.J.Physiol. and Pharmacol.67 1213(1989))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療哮喘的能力。
根據(jù)Foegh等(Atherosclerosis 78 229-236(1989))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療移植誘導的動脈粥樣硬化癥的能力。
根據(jù)Bobik等(Am.J.Physiol.258 C408(1990))和Chobanian等(Hypertension.15 327(1990))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療動脈粥樣硬化癥的能力。
根據(jù)Ishida等(Biochem.Pharmacol.44 1431-1436(1992))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂的能力。
根據(jù)Bunchman ET和CA Brookshire(Transplantation Proceed.23967-968(1991))；Yamagishi等(Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-846(1993))；和Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867-1871(1991))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療增殖性疾病的能力。增殖性疾病包括平滑肌增生、全身性硬化癥、肝硬變、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病性視網(wǎng)膜病或其它視網(wǎng)膜病、牛皮癬、scleroderma、前列腺增生、心臟肥大、動脈損傷后的再狹窄或血管的其它病理性狹窄。
根據(jù)Bonvallet等(Am.J.Physiol 266 H1327(1994))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療急性或慢性肺性高血壓的能力。肺性高血壓與下列疾病有關(guān)充血性心力衰竭、二尖瓣瓣膜狹窄、肺氣腫、肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、高空病、化學暴露或自發(fā)性的。
根據(jù)McMurdo等(Eu.J.Pharmacol.259 51(1994))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療血小板凝集和血栓形成的能力。
根據(jù)Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867(1991))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療癌癥的能力。
根據(jù)Nelson等(Nature Medicine，1，(9)944(1995))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療腺癌的能力。
根據(jù)Klemm等(Proc.Nat.Acad.Sci.92 2691(1995))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療IL-2(和其它細胞因子)介導的心臟毒性和血管滲透性疾病的能力。
根據(jù)Yamamoto等(J.Pharmacol.Exp.Therap.271 156(1994))所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療痛覺的能力。
根據(jù)Hogaboam等(EUR.J.Pharmacol.1996，309，261-269)所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療結(jié)腸炎的能力。
根據(jù)Aktan等(Transplant Int 1996，9，201-207)所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療腎臟移植中缺血再灌注損傷的能力。
根據(jù)Ferro和Webb(Drugs 1996，51，12-27)所述方法可以證實本發(fā)明的化合物可以治療心絞痛、肺性高血壓、雷諾氏病和偏頭痛的能力。
本發(fā)明的化合物可以以有機或無機酸的鹽的形式應用。這些鹽包括(但不限于)乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘酸磺酸鹽、草酸鹽、雙氫萘酸鹽(pamoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、p-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽?？梢杂孟铝性噭A性含氮基團季銨化低級烷基鹵如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，長鏈的鹵化物如癸基、十二基、十四基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴化物等。因此可以獲得水或油溶性的或分散產(chǎn)物。
可以用于形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸例如鹽酸、硫酸和磷酸以及有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。可以在式(I)化合物的最終的分離和純化階段在位形成堿加成鹽或者通過使羧酸官能基團單獨與適當?shù)膲A，例如藥學上可接受的金屬陽離子或氨或有機伯胺、仲胺或叔胺的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應形成。此類藥學上可接受的鹽包括(但不限于)堿金屬和堿土金屬例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁陽離子鹽等，以及非毒性的銨、季銨和胺陽離子，包括(但不限于)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可以用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本發(fā)明的化合物可以用于在人類或其它哺乳動物中拮抗內(nèi)皮素。此外，本發(fā)明的化合物可以用于(在人類或其它哺乳動物)治療高血壓、急性或慢性肺性高血壓、雷諾氏病、充血性心力衰竭、心肌缺血、再灌注損傷、冠脈心絞痛、腦缺血、腦血管痙攣、慢性或急性腎衰竭、非甾體抗炎藥誘導的胃潰瘍、環(huán)孢菌素誘導的腎毒性、內(nèi)毒素誘導的毒性、哮喘、纖維或增生性疾病，包括平滑肌增生、全身性硬化癥、肝硬變、成人呼吸窘迫綜合癥、特發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病性腎病或其它腎病、牛皮癬、scleroderma、前列腺增生、心臟肥大、動脈損傷后再狹窄或血管的其它病理性狹窄、LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂、移植誘導的動脈粥樣硬化癥或廣義動脈粥樣硬化癥、血小板凝集、血栓形成、癌癥、腺癌、IL-2和其它細胞因子介導的心血管毒性和滲透性疾病、結(jié)腸炎、偏頭痛及痛覺。
一次或分次給予患者的每日總劑量可以為，例如口服0.001-1000mg/kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/kg或腸道外給藥為0.01-10mg/kg。劑量單位組合物可以含有多個亞劑量以提供每天的劑量。
可以與載體物質(zhì)混合產(chǎn)生單劑量形式的活性成分的量取決于所治療的患者和具體的給藥方式而變化。
然而，可以理解具體病人的特定的劑量水平取決于各種因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般身體狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、聯(lián)合用藥情況、正在治療的具體的疾病的嚴重程度。
可以以含有常規(guī)、非毒性、藥學上可接受的所需載體、輔助劑和溶媒的劑量單位制劑經(jīng)下列多種方式給予本發(fā)明的化合物經(jīng)口、腸道外、舌下、吸入噴霧、直腸或局部。局部給藥也可以包括使用經(jīng)皮給藥，例如經(jīng)皮貼劑或離子電滲療法裝置。在此所用術(shù)語腸道外包括皮下注射劑、靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┲苽渥⑸渲苿?，例如無菌注射水溶液或油溶性懸浮液。無菌注射制劑也可以為在非毒性的腸道外可接受的稀釋劑或溶劑例如，1，3-丙二醇溶液中的無菌的注射溶液或懸浮液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇樗inger氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。因此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。此外，可以在注射劑制備時使用脂肪酸，例如油酸。
根據(jù)已知技術(shù)可以將所述藥制成直腸給藥的栓劑?？梢酝ㄟ^將藥物與適當?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑例如可可脂或聚乙二醇(在室溫下為固體，在直腸溫度為液體，因此可以在直腸內(nèi)融化并釋放藥物)混合制備用于直腸給藥的栓劑。
經(jīng)口給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此類劑型也可以包括(按正常實踐)不是惰性稀釋劑的添加物質(zhì)，例如潤滑劑像硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型可以包括緩沖劑。片劑和丸劑另外可以包有腸溶衣。
經(jīng)口給藥的液體劑型可包括含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑例如水的藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。此類組合物也可以包括輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
也可以以脂質(zhì)體的形式給予本發(fā)明的化合物。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般是由磷脂或其它液體物質(zhì)衍生的。可以通過分散于含水介質(zhì)中的單層或多層水合液體結(jié)晶形成脂質(zhì)體?？梢允褂萌魏畏嵌拘缘纳砩峡山邮艿暮涂纱x的能夠形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含有本發(fā)明化合物外，可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)包括磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然的和合成的。
制備脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域所知的。例如，見Prescott，Ed，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.((1976)，33頁等)。
代表性的固體劑型，例如一片或一個膠囊，含有本發(fā)明的化合物35％ w/w淀粉，預膠凝化的，NF50％ w/w微晶纖維素，NF 10％ w/w滑石粉，USP 5％ w/w
盡管本發(fā)明的化合物可以作為單一的活性藥用制劑給藥，然而也可以將其與一種或多種獨立選自下列物質(zhì)的心血管藥物聯(lián)合使用利尿劑、腎上腺能阻斷劑、血管舒張劑、鈣通道阻斷劑、腎素抑制劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、鉀通道激活劑和其它心血管藥物。
代表性利尿劑包括雙氫克尿噻、克尿噻、乙酰唑胺、阿米洛利、丁苯氧酸、苯噻嗪、利尿酸、速尿、吲達克林酮、甲苯喹唑酮、螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、氯噻酮等或其藥學上可接受的鹽。
代表性的腎上腺能阻斷劑包括酚妥拉明、苯氧芐胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、甲氧乙心安、萘羥心安、心得安、噻嗎心安、喹酮心安等或其藥學上可接受的鹽。
代表性血管舒張劑包括肼苯噠嗪、長壓定、二氮嗪、硝普鈉等或其藥學上可接受的鹽。
代表性鈣通道阻斷劑包括氨吡酮、芐環(huán)庚烷、硫氮酮、苯乙二苯丙胺、氟苯桂嗪、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、環(huán)己哌啶、維拉帕米、加羅帕米、硝苯吡啶等或其藥學上可接受的鹽。
代表性腎素抑制劑包括enalkiren、zankiren、RO 42-5892、PD-134672等或其藥學上可接受的鹽。
代表性血管緊張肽II拮抗劑包括DUP 753、A-81988等。
代表性ACE抑制劑包括卡托普利、依那普利、賴諾普利等或其藥學上可接受的鹽。
代表性鉀通道激活劑包括吡那地爾等或其藥學上可接受的鹽。
其它代表性心血管藥物包括抗交感神經(jīng)藥例如甲基多巴、可樂寧、氯壓胍、利血平等或其藥學上可接受的鹽。
可以以推薦的最大臨床劑量或較低的劑量給予本發(fā)明化合物和心血管藥物?？梢愿淖儽景l(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平以根據(jù)給藥途徑、疾病的嚴重程度和病人的反應獲得所需的治療反應?？梢砸苑謩e的組合物或含有兩種藥物的單一劑量形式聯(lián)合給藥。
當以組合形式給藥時，可以將治療藥物制成單獨的組合物，可以在同一時間給藥或在不同的時間給藥，或者作為一個組合物給予治療藥物。
前述僅僅是對本發(fā)明的說明，并不意味將本發(fā)明限制在所公開的化合物、制備方法、組合物和給藥方法的范圍內(nèi)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見，各種變化和修改包括在附帶權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明范圍和性質(zhì)之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R為-(CH2)m-W，其中m為0至6的整數(shù)，W為
(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(i)羥基，
(j)烷氧基，
(k)亞磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定義，
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa為芳基或芳基烷基，Rbb為氫或鏈烷?；蚏cc為亞烷基，前提為R1和R2之一或二者不為氫；R3為R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-，其中R5為(i)共價鍵，(ii)亞烷基，(iii)亞鏈烯基，(iv)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基；和R20為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或(v)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a獨立選自亞烷基；R7為(i)一個共價鍵，(ii)亞烷基，(iii)亞鏈烯基或(iv)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基；而R21為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R4和R6為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、氰基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和苯基，R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；或(ii)雜環(huán)基(氨基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為如本文所定義而R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6為如本文所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，或R為四唑基或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1和R2獨立選自(i)低級烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)取代的或未取代的芳基、(iv)取代的或未取代的雜環(huán)基，及R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6如本文所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(i)烷氧基烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6為如本文所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1選自(i)烷氧基烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基或鹵代烷基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、烷氧基和鹵素，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺酰基、芳基磺?；⒘虼檠趸?、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒘虼檠趸?、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
11.具有下式的權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R為-(CH2)m-W，其中m為0至6的整數(shù)，W為
(a)-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，
(b)-PO3H2，
(c)-P(O)(OH)E，其中E為氫、低級烷基或芳基烷基，
(d)-CN，
(e)-C(O)NHR17，其中R17為低級烷基，
(f)烷基氨基羰基，
(g)二烷基氨基羰基，
(h)四唑基，
(I)羥基，
(j)烷氧基，
(k)亞磺酰氨基，
(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基、芳基或二烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定義，
R1和R2獨立選自氫、低級烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、烷基氨基羰基鏈烯基、二烷基氨基羰基鏈烯基、羥基鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa為芳基或芳基烷基，Rbb為氫或鏈烷?；蚏cc為亞烷基，前提為R1和R2之一或二者不為氫；R3為R4-C(O)-R5-或R6-S(O)2-R7-，其中R5為(i)共價鍵，(ii)亞烷基，(iii)亞鏈烯基，(iv)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基；和R20為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或(v)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a獨立選自亞烷基；R7為(i)一個共價鍵，(ii)亞烷基，(iii)亞鏈烯基或(iv)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-其中R10和R10a獨立選自亞烷基和亞鏈烯基；而R21為氫、低級烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；其中R4和R6為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、氰基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基和苯基，R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；或(ii)雜環(huán)基(氨基)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為如本文所定義而R5為亞烷基或R3位R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基，R6為如本文所定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，或R為四唑基或R為-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1和R2獨立選自(i)低級烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)取代的或未取代的芳基、(iv)取代的或未取代的雜環(huán)基，及R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6如本文所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1為(i)烷氧基烷基、(ii)環(huán)烷基、(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基或R3為R6-S(O)2-R7-，其中R7為亞烷基和R6為如本文所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基、鹵代烷基或芳基，R1選自(i)烷氧基烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)苯基，(iv)吡啶基，(v)呋喃基或(vi)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為取代的或未取代的1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、8-甲氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16為低級烷基或鹵代烷基，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4如本文所定義和R5為亞烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自低級烷基、烷氧基和鹵素，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硫代烷氧基、硫代芳氧基或氰基；及R5為亞烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R為-C(O)2-G，其中G為氫或羧基保護基團，R1為取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟代-4-乙氧基苯基、3-氟代-4-丙氧基苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-乙氧基乙氧基)苯基、4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基、4-羥基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基或二氫苯并呋喃基，其中所述取代基選自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2為1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧六環(huán)基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3為R4-C(O)-R5-，其中R4為
其中R11和R12獨立選自甲基、乙基和異丙基，及R13、R14和R15獨立選自氫、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳基、雜環(huán)、鹵素、羧基、硝基或氰基，R5為亞烷基。
21.化合物選自反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-(2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-異丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(2-氟代-4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，[2R，3R，4S]-2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，反，反-2-(4-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸，或其藥學上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物為反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物為[2R，3R，4S]2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物為[2R，3R，4S]2-(4-丙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(N-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物為[2R，3R，4S]-2-(4-乙氧基苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((2，6-二乙基)苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物為反，反-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-(2，6-二乙基苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。
27.拮抗內(nèi)皮素的藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
28.拮抗內(nèi)皮素的藥用組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求11的化合物和藥學上可接受的載體。
29.拮抗內(nèi)皮素的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.拮抗內(nèi)皮素的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求11的化合物。
31.治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化癥的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32.治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化癥的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求11的化合物。
33.治療下列疾病的方法冠脈心絞痛、腦血管痙攣、急性和慢性肺動脈高血壓、急性和慢性腎衰竭、胃潰瘍、環(huán)孢菌素誘導的腎毒性、內(nèi)毒素誘導的毒性、哮喘、LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂、纖維變性或增生性疾病、血小板凝集、血栓癥、IL-2介導的心臟毒性、痛覺、結(jié)腸炎、血管滲透性疾病、缺血-再灌注損傷、全身性硬化癥、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病性視網(wǎng)膜病或其它視網(wǎng)膜病、牛皮癬、schleroderma、前列腺增生、心臟肥大、雷諾氏病、癌癥、腺瘤、心絞痛、移植引起的動脈粥樣硬化和偏頭痛，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.治療下列疾病的方法冠脈心絞痛、腦血管痙攣、急性和慢性肺動脈高血壓、急性和慢性腎衰竭、胃潰瘍、環(huán)孢菌素誘導的腎毒性、內(nèi)毒素誘導的毒性、哮喘、LPL-相關(guān)的脂蛋白紊亂、纖維變性或增生性疾病、血小板凝集、血栓癥、IL-2介導的心臟毒性、痛覺、結(jié)腸炎、血管滲透性疾病、缺血-再灌注損傷、全身性硬化癥、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性心肌病、紅斑狼瘡、糖尿病性視網(wǎng)膜病或其它視網(wǎng)膜病、牛皮癬、schleroderma、前列腺增生、心臟肥大、雷諾氏病、癌癥、腺瘤、心絞痛、移植引起的動脈粥樣硬化和偏頭痛，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求11的化合物。
35.治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種心血管藥物。
36.治療高血壓、充血性心力衰竭、動脈損傷后的再狹窄、腦或心肌缺血或動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求11的化合物以及一種或多種心血管藥物。
全文摘要
公開了式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽以及制備此類化合物和中間體的方法以及拮抗內(nèi)皮素的方法。
文檔編號C07D405/00GK1265097SQ9880618
公開日2000年8月30日 申請日期1998年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月17日
發(fā)明者A·S·塔斯克, M·溫, S·A·波伊德, H·－S·杰, T·W·馮格德恩, B·K·索倫森, K·J·亨賴 申請人:艾博特公司