專利名稱：5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氫－四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯的制備方法
下面描述的式(I)的5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫-四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯(CAS RN67705-42-4)是制備其中三個氮原子被相同的官能團(tuán)例如羧甲基取代而第四個氮原子被不同于先前的基團(tuán)取代的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷衍生物的中間體。
特別重要的是例如首先在EP292689和EP232751中，接著在其中詳細(xì)描述根據(jù)圖示1的合成的文獻(xiàn)(Dischino等，無機(jī)化學(xué)(Inorg.Chem.)，1991，30，1265)各種文獻(xiàn)中描述的式(II)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(更通常稱之為DO3A)的合成。
圖示1
從商售起始物1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(III)生成式(I)的化合物的步驟根據(jù)US4085106中描述的常規(guī)方法進(jìn)行，接著在水-醇介質(zhì)中生成式(IV)的1-甲?；?1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷。
該中間體接著在二甲基甲酰胺中用溴乙酸叔丁酯(TBBA)三羧甲基化，然后用甲苯-氫氧化鈉兩相混合物處理，得到式(V)的化合物，10-甲酰基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，三(1，1-二甲基乙基)酯，其然后在酸性溶液中水解成式(II)的化合物。
這種類型的大環(huán)衍生物是制備用作磁性共振(MRI)的造影劑的釓配合物例如式(VI)的加多利道(Gadoteridol)，10-(2-羥基-丙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓配合物或者式(VII)的Gadobutrol，[10-[2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓配合物的中間體。
以高純度水平在容易重復(fù)的條件下的化合物(I)的制備是工業(yè)規(guī)模制備這些重要的診斷試劑的必不可少的要求。
化合物(I)及其制備首先描述于US4130715或US4085106，這樣一種方法還在其中該類型中間體是必不可少的其它參考文獻(xiàn)中使用。
所描述的方法以使用二烷基甲酰胺-二烷基縮醛為基礎(chǔ)例如J.Atkins(引述的專利)公開了在芳香溶劑(苯)中，通過在沒有催化劑下使1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛(通常以等摩爾量)反應(yīng)合成化合物(I)。
脂肪烴和脂環(huán)烴，氯代烴，二烷基醚和烷基腈可以用作芳香烴的替代溶劑。
Atkins自己(J.Am.Chem.Soc.1980，102，6364-6365)也參考了沒有溶劑下操作的可能性。
盡管這些條件以好的產(chǎn)率提供了化合物(I)，但是由于二烷基甲酰胺-二烷基縮醛對于親核劑例如水和化合物(I)本身的活潑反應(yīng)性而使得其工業(yè)規(guī)模應(yīng)用困難。
為了避免涉及降低化合物(I)的產(chǎn)率和破壞化合物(I)的質(zhì)量的副產(chǎn)物的過量生成，必須a)在無水條件下操作和b)以與1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷等摩爾量的量加入二烷基甲酰胺-二烷基縮醛，或者不管怎樣，以引起后者的完全轉(zhuǎn)化。
反應(yīng)中水的存在一方面涉及二烷基甲酰胺-二烷基縮醛的破壞，另一方面涉及化合物(I)水解為接著與二烷基甲酰胺-二烷基縮醛反應(yīng)并生成其它副產(chǎn)物的1-甲?；?1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷。
商售的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷通常含有不足以水解反應(yīng)的不可以忽略部分或者化合物(I)自身不可以忽略部分的小百分含量的水因此需要在加入二甲基甲酰胺-二烷基縮醛之前使反應(yīng)環(huán)境干燥。如果使用的溶劑是芳香溶劑，則反應(yīng)溶液干燥起來特別麻煩例如水-甲苯共沸物的蒸餾涉及消耗很多有機(jī)溶劑，并且需要相當(dāng)長的時間，因此影響產(chǎn)率。
另一方面，二烷基甲酰胺-二烷基縮醛的加入是嚴(yán)格的，在于不管怎樣其過量會引起副產(chǎn)物的快速生成，而其不足意味著仍然存在一些殘留的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，危害制備上述大環(huán)衍生物的合成的進(jìn)程。反應(yīng)化學(xué)計(jì)量的控制是十分嚴(yán)格和困難的，也考慮到二甲基甲酰胺-二甲基縮醛分析趨向于隨著時間而減少。因此工業(yè)規(guī)模上，只有當(dāng)反應(yīng)進(jìn)程通過多種操作控制監(jiān)測時才獲得成功的結(jié)果例如，根據(jù)氣相色譜控制測定的，一般只有逐漸加入二烷基甲酰胺-二烷基縮醛后，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷才實(shí)際消失。
工業(yè)規(guī)模上使用二烷基甲酰胺-二烷基縮醛所產(chǎn)生的其它復(fù)雜性是如果上述反應(yīng)物例如N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛或N，N-二甲基甲酰胺-二乙基縮醛是購得的話，則工廠必須裝備合適的氣體洗滌器。用這些反應(yīng)物進(jìn)行的反應(yīng)實(shí)際上引起氣體二甲胺的生成，二甲胺必須適當(dāng)?shù)乇蝗コ?，例如利用硫酸吸收劑?br> 此外，反應(yīng)通常在相當(dāng)大量的芳香溶劑存在下進(jìn)行，從而影響產(chǎn)率和使用的溶劑的購買，回收和處理的成本事實(shí)上，Atkins描述的大量反應(yīng)在工業(yè)規(guī)模上幾乎沒有可應(yīng)用性，因?yàn)榈谝环N試劑具有高反應(yīng)性和高毒性，而第二種是一種固體，因此引起操作和熱控制方面的問題。
最后，二甲基甲酰胺-二甲基縮醛的高成本使得該方法沒有引起人們的興趣。
二烷基甲酰胺-二烷基縮醛的主要替代物包括使用原甲酸三烷基酯，根據(jù)文獻(xiàn)所述(Weisman，四面體快報(Tetrahedron Letters)，21，3635-3638，1980)，其具有比上述二烷基甲酰胺-二烷基縮醛低的反應(yīng)性，使得不管加入酸催化劑與否，反應(yīng)不能完全。
在芳香溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的情況下，Weisman所報道的低產(chǎn)率不支持工業(yè)化規(guī)模程序的可應(yīng)用性。
另一方面，多胺和原甲酸三乙酯之間酸催化的大量反應(yīng)的實(shí)施例(Stetter，Chem.Ber.106，2523-2529，1973)特征在于在化合物(I)的合成中對于任何工業(yè)應(yīng)用產(chǎn)率太低，這將是十分不經(jīng)濟(jì)的。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在合適的條件下，在沒有溶劑存在下和在酸催化劑存在下，在高溫下，使用精細(xì)原甲酸三乙酯可以將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷以高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為化合物(I)，這是本發(fā)明的目的。
把氧和光從反應(yīng)環(huán)境中排除在外的條件是進(jìn)一步優(yōu)選的，例如使使用通常的氮?dú)鈱蛹夹g(shù)氧被排除在外。
以化學(xué)計(jì)量值的105％至200％范圍的量加入原甲酸三乙酯。
反應(yīng)溫度可以是110-150℃范圍，反應(yīng)時間是5-24小時。
催化劑是具有至少3個碳原子的C3-C18羧酸，優(yōu)選選自丙酸，丁酸和新戊酸，并且以4和42g/kg底物之間范圍的量加入。
原甲酸三乙酯是比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛廉價的產(chǎn)物，不產(chǎn)生毒性的不可冷凝的氣體副產(chǎn)物，而只是產(chǎn)生乙醇，其可以有利地回收用于原甲酸三乙酯的制備或者用于其它合成目的。
此外，原甲酸三乙酯比N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛反應(yīng)性低，這使得可能在完全安全的條件下甚至在大規(guī)模下進(jìn)行反應(yīng)物的加入和反應(yīng)本身；使得更好地以這樣的操作參數(shù)例如時間和溫度為基礎(chǔ)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程而不用通過氣相色譜檢查進(jìn)程，并且使得反應(yīng)物的加入更小嚴(yán)格性，在于可以從一開始就加入而不引起不期望的副產(chǎn)物的形成所有這一切使得該方法適合在容易重復(fù)的條件下制備化合物(I)。
N，N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛的情況下，購得的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷中含有的水必須被去除通過在氮?dú)庵蹌┲腥刍?，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷或者通過加入合適的溶劑并接著在高于110℃的溫度下蒸餾溶劑，得到干燥熔融的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷殘余物來容易地進(jìn)行水的去除。
原甲酸乙酯和酸催化劑可以直接加入到該殘余物中而沒有任何熱控制或安全性問題，在于原甲酸酯反應(yīng)性低并且反應(yīng)不是放熱的。
干燥的溶劑選自直鏈或支鏈的(C4-C6)醇，優(yōu)選選自1-丁醇，2-丁醇，正戊醇，異戊醇。
反應(yīng)涉及乙醇的產(chǎn)生先產(chǎn)生的乙醇的量存在于反應(yīng)混合物中，直到其達(dá)到一定濃度，使得反應(yīng)混合物的蒸汽壓達(dá)到大氣壓值從這一點(diǎn)開始，產(chǎn)生的乙醇和少量原甲酸酯一起從反應(yīng)混合物中蒸餾出來。為了避免損失原甲酸酯，放出的蒸汽可以容易地用小精餾塔精餾從塔頂出來的餾出液是基本上純的乙醇，而從塔底出來的富集原甲酸酯的液體再循環(huán)回反應(yīng)器中。
在預(yù)先設(shè)定的操作條件中，產(chǎn)生的乙醇的重量的測定和體積的測定是反應(yīng)進(jìn)程的方便的精確的指標(biāo)。
當(dāng)反應(yīng)完全時，根據(jù)合成的目的，化合物(I)可以就此使用或者其可以通過分級蒸餾而純化。在兩種情況下，化合物(I)的產(chǎn)率非常高(粗化合物(I)的產(chǎn)率一般是95-98％，純化的化合物(I)的產(chǎn)率高于90％)。
本發(fā)明再一個目的是制備化合物(II)，1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的方法，包括下面的步驟a)根據(jù)本發(fā)明方法從1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷制備5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫-四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯，該化合物不經(jīng)分離即可被羧甲基化并接著根據(jù)已知的方法水解，得到期望的產(chǎn)物。
下面的實(shí)施例詳細(xì)描述進(jìn)行本發(fā)明方法的最佳試驗(yàn)條件。
下面的氣相色譜方法用來控制反應(yīng)的進(jìn)程儀器裝備有自動加樣器系列7673的氣相色譜裝置Hew-lett-Packard系列5890II Plus和裝置HP-3365柱子25m熔凝硅石毛細(xì)管，內(nèi)徑0.32mm，固定相CP Sil 19CB，膜厚度0.2μm(Chrompack art.7742)烘箱溫度程序首先在120℃等溫線5分鐘；升溫速度15℃/分鐘；最后在260℃等溫線2分鐘注入體積1μL監(jiān)測儀FID；溫度275℃試驗(yàn)部分實(shí)施例1在丙酸存在下通過1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷和原甲酸三乙酯之間的反應(yīng)制備化合物(I)向安裝有不規(guī)則填充柱子，蒸餾頭和冷凝器，用鋁箔遮蔽光線的玻璃反應(yīng)器加入71.4g(0.414mol)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷和71.4g正丁醇?；旌衔锛訜岬?0℃直到完全溶解，并且通過減壓下蒸餾正丁醇-水共沸物(14.4g)干燥溶液，然后蒸餾出殘留的正丁醇，直到底部溫度達(dá)到120℃且殘余壓力達(dá)到20毫巴。用氮?dú)饣謴?fù)大氣壓后，加入73.5g(0.498mol)原甲酸三乙酯和0.6g丙酸?；旌衔镌?35℃加熱7小時，同時冷凝產(chǎn)生的乙醇并將其分開回收。減壓下蒸餾出過量的原甲酸三乙酯，得到76.0g期望的化合物(GC分析95％面積)。
128℃下減壓下(7mbar)蒸餾，得到68.8g(0.377mol)純化的5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫-四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯(GC分析99％面積)。
總產(chǎn)率91％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)相一致。
實(shí)施例2在新戊酸存在下通過1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷和原甲酸三乙酯之間的反應(yīng)制備化合物(I)向安裝有不規(guī)則填充柱子，蒸餾頭和冷凝器，1mbar(表壓)氮?dú)鈱酉拢⑶矣娩X箔遮蔽光線的玻璃反應(yīng)器加入含有0.5％w/w水的102.6g(0.593mol)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，并且化合物在140℃稀氮?dú)饬飨氯廴?。白色結(jié)晶由柱子中升華底物形式組成。冷卻到130℃后，加入123g(0.829mol)原甲酸三乙酯后加入1g新戊酸。在140℃加熱5小時后，直到回收化學(xué)計(jì)量的90％乙醇量，真空下蒸餾出過量的原甲酸三乙酯，得到108g期望的化合物，為粘稠狀黃色油狀物(GC分析96％面積)。
產(chǎn)率96％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)相一致。
實(shí)施例3在大氣氧和光存在下重復(fù)實(shí)施例2的制備不用鋁箔遮蔽在干燥空氣層中的反應(yīng)器中重復(fù)實(shí)施例2的程序。得到相同量的產(chǎn)物，但是其為暗色，并且具有明顯低的g.c.分析結(jié)果(89％)。
實(shí)施例4在丙酸存在下通過1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷和原甲酸三乙酯之間的反應(yīng)制備化合物(I)向安裝有不規(guī)則填充柱子，蒸餾頭和冷凝器，并且用鋁箔遮蔽光線的玻璃反應(yīng)器加入含有0.7％w/w水的110g(0.634mol)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，并且化合物在140℃稀氮?dú)饬飨氯廴?。冷卻到115℃后，加入113g(0.761mol)原甲酸三乙酯和1.65g丙酸?；旌衔镌?15℃反應(yīng)20小時，同時蒸餾出乙醇。最后，真空下蒸餾出過量的原甲酸三乙酯，得到115g期望的化合物(GC分析95％面積)。
產(chǎn)率94％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)相一致。
實(shí)施例5制備化合物(I)并且立即轉(zhuǎn)化為1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(II)A)制備作為三鈉鹽的化合物(II)的水溶液含有0.7％w/w水的110g(0.634mol)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷溶解于110g正戊醇中。減壓下依次蒸餾出水-正戊醇共沸混合物和過量的正戊醇，然后氮?dú)庀录尤?13g(0.761mol)原甲酸三乙酯和1.2g丙酸?；旌衔镌?35℃加熱8小時，同時蒸餾生成的乙醇，然后將反應(yīng)混合物冷卻到35℃，得到作為流體油狀物的粗化合物(I)，其加入到將274g(1.972mol)的溴乙酸和263g 30％w/w NaOH溶解于370g水中制備的溶液中。加入粗化合物(I)期間，通過加入氫氧化鈉保持pH10；加完后，又通過加入30％w/w NaOH將pH調(diào)節(jié)到11.3，混合物在30℃下反應(yīng)24小時。
然后加360g 30％w/w NaOH，溶液在75℃加熱9小時。得到含有204g(0.589mol)作為三鈉鹽的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(HPLC測定的含量)的水溶液。
產(chǎn)率93％B)回收作為硫酸鹽的化合物(II)用192g 40％硫酸酸化來自步驟A)的溶液，并且加入丙酮，沉淀出70.2g期望的化合物(0.158mol)。
產(chǎn)率81％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)相一致。
C)來自步驟B)獲得的鹽的游離酸將步驟B)獲得的鹽加載到PVP樹脂上(根據(jù)Dischino等，無機(jī)化學(xué)(Inorg.Chem.)，1991，30，1265)描述的方法。
得到49.25g化合物(II)(0.142mol)。
產(chǎn)率90％1H-NMR，13C-NMR，IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)相一致實(shí)施例6制備化合物(I)并且立即轉(zhuǎn)化為用于加多利道合成的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(II)
A)制備化合物(I)含有0.7％w/w水的23.8kg(0.138kmol)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷溶解于23.8kg正戊醇中。減壓下依次蒸餾出水-正戊醇共沸混合物和過量的正戊醇，然后氮?dú)庀录尤?4.5kg(0.166kmol)原甲酸三乙酯和355g丙酸?；旌衔镌?25℃加熱11小時，同時蒸餾生成的乙醇，然后將反應(yīng)混合物冷卻到35℃，得到作為流體油狀物的化合物(I)。
B)制備10-甲?；?1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸鈉鹽將步驟A)獲得的化合物(I)加入到將81.5kg(0.469kmol)的溴乙酸和大約62.6kg 30％w/w NaOH溶解于100kg水中達(dá)到pH5而制備的溶液中。加入粗化合物(I)期間，通過加入氫氧化鈉保持pH11；加完后，又通過加入30％w/w NaOH將pH調(diào)節(jié)到11.1，混合物在35℃下反應(yīng)24小時。
C)制備1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸鈉鹽然后向來自步驟B)的混合物加77.3kg 30％w/w NaOH，并在70℃加熱9小時。得到的水溶液含有0.131kmol作為三鈉鹽的期望的化合物(HPLC測定的含量)。
D)合成加多利道用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)到12.3，加入15.2kg(0.262kmol)環(huán)氧丙烷，混合物在40℃加熱4小時。然后，溶液被加熱到50℃，并加入含有0.135kmol三氯化釓的120kg水溶液。1小時后，混合物冷卻到17℃，并且用濃鹽酸酸化至pH1.7，保持該pH值2小時。接著，將溶液在50℃加熱，并且用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)到7，溶液在這些條件下保持1小時。
E)加多利道粗溶液的預(yù)純化將來自前一步的加多利道粗溶液冷卻，并且通過線形過濾器和裝有150L R&H Amberlite XAD1600樹脂的柱子轉(zhuǎn)移到安裝有DesalDK4040F部分的微過濾裝置中。當(dāng)反應(yīng)器空了時，用300L去離子水將反應(yīng)器，線形過濾器和柱子洗滌三次。得到的洗滌溶液與產(chǎn)物溶液混合在微過濾裝置中，在那里產(chǎn)物在32巴和25℃下被濃縮并且部分脫鹽。最后得到導(dǎo)電率是2.9mS/cm的250L粗加多利道溶液。
F)最后脫鹽然后以200L/h的速度將加多利道溶液加到4個離子交換床系列中，第一個(C1)由120L碳酸氫鹽型的強(qiáng)堿性陰離子交換劑Relite 3ASfb組成，第二個(C2)由100L H+型的弱酸性陽離子交換劑Relite CC組成，第三個(C3)由20L OH-型的Relite 3ASfb組成，和第四個(C4)由20L H+型的Relite CC樹脂組成。所有的柱子被排除空氣，來自第二個柱子的液體通過與真空泵連接的氣體分離罐，以去除來自溶液的放出的二氧化碳。第四個柱子的出口安裝密度變送器，以檢測洗脫液中的產(chǎn)物。棄除頭180L洗脫液；然后將洗脫液收集在富集產(chǎn)物的級分中。當(dāng)所有粗加多利道溶液都已經(jīng)加載到離子交換裝置上時，用600L去離子水洗脫產(chǎn)物，該洗脫液然后與富集產(chǎn)物的級分合并，其是無色的并且基本上沒有離子雜質(zhì)(導(dǎo)電率2.2μS/cm)。
根據(jù)HPLC測定，最終脫鹽的產(chǎn)率是98％。
G)產(chǎn)物(加多利道)的回收富集產(chǎn)物的級分然后熱濃縮成粘稠的殘余物，在79℃加入350kg異丙醇。
得到的懸浮液回流1小時后冷卻，離心，并在減壓下干燥，得到含有10％結(jié)合水(0.111kmol)的68.2kg加多利道，HPLC分析98.5％(s.a.)。
總產(chǎn)率80.7％1H-NMR，IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)相一致。
權(quán)利要求
1.制備5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯的方法，包括在沒有溶劑下和在酸催化劑存在下使1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷與原甲酸三乙酯反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氧和光排除在反應(yīng)環(huán)境之外。
3.權(quán)利要求2的方法，其中利用氮?dú)鈱映Ｒ?guī)技術(shù)排除氧。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中以化學(xué)計(jì)量值的105％至200％之間范圍的量加入原甲酸三乙酯。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)溫度在110-150℃范圍，反應(yīng)時間在4至24小時之間。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中酸催化劑是具有3-18個碳原子的羧酸，并且以4和42g/kg底物之間范圍的量加入。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述羧酸選自丙酸，丁酸和新戊酸。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中通過在氮?dú)庵蹌夥障氯廴趤砀稍?，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中通過加入合適的溶劑并且接著蒸餾溶劑來干燥1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是直鏈或支鏈的C4-C6醇。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述醇選自1-丁醇，2-丁醇，正戊醇，異戊醇。
12.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)期間放出的蒸汽被精餾，并且從柱子底部出來的液體循環(huán)回反應(yīng)器。
13.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)進(jìn)程通過測定放出的乙醇的量來檢查。
14.制備1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的方法，包括下面的步驟a)根據(jù)權(quán)利要求1-13的方法制備中間體5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氫四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯，并且不用分離中間體；b)所述中間體羧甲基化作用，得到10-甲酰基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸；c)來自步驟b)的化合物的水解。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氫四氮雜環(huán)八[cd]并環(huán)戊二烯的方法,包括在沒有溶劑下和在酸催化劑存在下使1,4,7,10－四氮雜環(huán)十二烷與原甲酸三乙酯反應(yīng)。
文檔編號C07D487/18GK1259953SQ98806005
公開日2000年7月12日 申請日期1998年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月11日
發(fā)明者C·F·威斯卡第, M·奧森尼歐, M·加格納, C·塞克奇 申請人:伯拉考公司