專(zhuān)利名稱(chēng)：取代蒽醌的制備方法及其在大黃酸類(lèi)化合物制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由1,4-萘醌類(lèi)化合物制備取代蒽醌的新方法及所得到的產(chǎn)物作為中間體在合成具有治療性能的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)，將6-甲氧基-4-甲基吡喃酮加成到萘醌例如胡桃醌上來(lái)制備蒽醌類(lèi)如大黃酚已被公開(kāi)于M.E.Jung等人的J.C.S.Chem.Comm.,95(1978)。然而，該方法需要數(shù)步反應(yīng)，即加成反應(yīng)，然后用氧化銀進(jìn)行氧化反應(yīng)，以使環(huán)進(jìn)行芳構(gòu)化，及脫甲基化反應(yīng)。而且，反應(yīng)中涉及使用重氮甲烷，眾所用知這是不利的。
GB-A-2,190,080中公開(kāi)了一種制備蒽醌類(lèi)化合物的方法，是在過(guò)渡金屬基催化劑存在下由丁二烯衍生物與萘醌反應(yīng)制備，但是該方法需要在高壓室中進(jìn)行。
通過(guò)Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)合成蒽醌類(lèi)化合物(anthracyclinones)的路線(xiàn)已被公開(kāi)于M.Petrzilka和J.I.Grayson[synthesis,753(1981)]。按照該文作者，使用包含化合物BF3·O(GH5)2的路易斯酸為催化劑，二烯與醌發(fā)生區(qū)域?qū)Ｒ恍约映煞磻?yīng)。
按照本發(fā)明方法，可以由1,4-萘醌類(lèi)化合物經(jīng)過(guò)僅兩個(gè)步驟制備如下面通式(Ⅰ)表示的取代蒽醌，并且具有優(yōu)異的收率
(Ⅰ)在上面的通式(Ⅰ)中，R表示氫原子、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、-COCl、-COOR’或-CH2OR’基團(tuán)，其中R’為氫原子或包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R1表示氫原子、羥基、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基，或包含1～5個(gè)碳原子的酰氧基，R2表示氫原子。如果適當(dāng)，可進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，以便得到R2為乙酰基的通式(Ⅰ)的化合物。
按照本發(fā)明方法，在第一步中，將通式(Ⅱ)的1,4-萘醌與通式(Ⅲ)的無(wú)環(huán)二烯進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)
(Ⅱ)其中R1表示氫原子、羥基、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基或包含1～5個(gè)碳原子的酰氧基，X表示氫或鹵原子，CH2=CR-CH=CH-OR3(Ⅲ)其中R表示氫原子、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，氯甲基、-COCl、-COOR’或-CH2OR’，而R’為氫原子或包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R3表示化學(xué)式為-Si(R4)3的甲硅烷基，其中R4為包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，兩者之間發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，以獲得取代的1,1a,4,4a-四氫蒽醌，其通式如(Ⅳ)。
(Ⅳ)其中R,R1和R3定義如前。
然后，用瓊斯試劑，使通式(Ⅳ)的四氫蒽醌發(fā)生氧化脫保護(hù)反應(yīng)，以獲得所需要的如前面通式(Ⅰ)所示的蒽醌。
優(yōu)選該氧化脫保護(hù)反應(yīng)的進(jìn)行是通過(guò)與重鉻酸鉀和含水硫酸的混合物反應(yīng)，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑可用如乙酸、乙醚、二甲亞砜，或二氯甲烷，反應(yīng)中采用相轉(zhuǎn)移劑，如季銨鹽或酮，優(yōu)選丙酮。
在前面表示起始原料萘醌的化學(xué)式(Ⅱ)中，R1優(yōu)選為羥基或乙酰氧基，而X優(yōu)選為氫原子或氯原子。在表示無(wú)環(huán)二烯的通式(Ⅲ)中，R3優(yōu)選為三甲基甲硅烷基，而R優(yōu)選為氫原子或甲基。
用于前述反應(yīng)的無(wú)環(huán)二烯可以是丁二烯衍生物，例如，1-三甲基甲硅烷氧基-1,3-丁二烯和3-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-1,3-丁二烯。
在通式(Ⅱ)的萘醌類(lèi)中，優(yōu)選采用胡桃醌，由化學(xué)式(Ⅱ)表示，基中R1為羥基，或者采用3-氯胡桃醌，由同樣的化學(xué)式表示，基中X為氯原子。胡桃醌可以通過(guò)氧化1,5-二羥基萘來(lái)制備，例如，在公開(kāi)于專(zhuān)利SU-1,817,767中的適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙逻M(jìn)行氧化，或者用G.Jeaitis等人在J.Chem.Ed.,49,436(1 972)中描述的方法用鉻的氧化物氧化，或者按照T.Wakamatsu等人在SyntheticCommunications,14,1167(1984)中描述的方法，在鈷基催化劑如salcomine的存在下，用氧氣進(jìn)行氧化。
通式(Ⅱ)的1,4-萘醌與通式(Ⅲ)的無(wú)環(huán)二烯間的Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，溶劑可選自含烴溶劑和醇，例如甲苯、苯或甲醇。按照本發(fā)明的一個(gè)較好的實(shí)施方案，該反應(yīng)在催化量的氫醌存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在選自如氯化鋅、氯化鐵和三乙酸硼的路易斯酸催化劑存在下進(jìn)行也是有利的。
該加成反應(yīng)優(yōu)選在室溫或微熱至20～50℃進(jìn)行。
如上面指出的，通式(Ⅳ)的四氫蒽醌的氧化脫保護(hù)反應(yīng)的進(jìn)行是采用瓊斯試劑，這樣可以在一步反應(yīng)中完全同時(shí)地完成脫甲硅烷基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)和芳構(gòu)化反應(yīng)，以好的產(chǎn)率獲得所需的通式(Ⅰ)表示的蒽醌。反應(yīng)在冷卻條件下進(jìn)行是有利的，并且優(yōu)選在約0℃進(jìn)行，在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸徊酵瓿?，與已知的方法相反，本方法不需要分離中間產(chǎn)物。例如，按照已知技術(shù)(見(jiàn)K.Krohn,Liebigs Ann.Chem.(1981),P.2285-2297)，大黃酚可以由萘醌經(jīng)三個(gè)步驟來(lái)制備，包括進(jìn)行一步Diels-Alder反應(yīng)，以獲得四氫蒽酮，然后進(jìn)行水解處理，以完成脫甲硅烷基化反應(yīng)，然后用鉻基氧化劑如氯鉻酸吡啶鹽進(jìn)行處理以得到所需要的產(chǎn)品，該產(chǎn)品是大黃酚和異大黃酚的混合物。
符合本發(fā)明的方法是特別有利的，因?yàn)樵摲椒ǜ撰@得所需的蒽醌，即包含芳環(huán)的一類(lèi)化合物，與通常的反應(yīng)路線(xiàn)不同，本發(fā)明方法不必使用如氧化銀的化合物來(lái)完成芳構(gòu)化。另外，本發(fā)明方法能夠獲得無(wú)異構(gòu)體的取代蒽醌，例如大黃酚，并具有良好的產(chǎn)率，同時(shí)減少了鉻衍生物的使用量。
按照本發(fā)明方法獲得的取代蒽醌可用于通式(Ⅴ)的大黃酸類(lèi)化合物的制備，
(Ⅴ)其中R5表示乙?；琑6表示-CO2R’基，而R’為氫原子或包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，該類(lèi)化合物的獲得是通過(guò)將通式(Ⅰ)的取代蒽醌進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，如果需要，再進(jìn)行氧化反應(yīng)及提純。
這些大黃酸類(lèi)化合物作為活性成分或藥劑可用于人類(lèi)及家畜治療中，特別是作為非甾族消炎藥用于關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病的治療中。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在一個(gè)25ml圓底燒瓶中，于5ml二氯甲烷或甲苯中，將0.4g 5-羥基-1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)的混合物，在催化量氫醌存在下，于室溫和氮?dú)夥障?，攪拌反?yīng)約14小時(shí)。
反應(yīng)中的變化由薄層色譜監(jiān)視。當(dāng)檢測(cè)不到胡桃酚時(shí)反應(yīng)完成。
減壓蒸餾除去溶劑。用少量戊烷沉淀后，過(guò)濾出固體，得到728mg由90％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(1.98×10-3mol)和10％5-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(0.22×10-3mol)組成的混合物。
隨后，在70ml丙酮中，將Diels-Alder加成物與8.5ml瓊斯試劑[1.67g重鉻酸鉀(5.68×10-3mol)+7ml水+1.3ml濃硫酸]一起攪拌。在0℃經(jīng)15分鐘反應(yīng)結(jié)束。用異丙醇破壞掉過(guò)量的氧化劑后用硅藻土過(guò)濾掉鉻鹽。蒸發(fā)掉丙酮使大黃酚和異大黃酚沉淀出來(lái)。過(guò)濾后，得到527mg由90％大黃酚(1.87×10-3mol)和10％異大黃酚(0.2×10-3mol)組成的混合物，總收率為90％。
實(shí)施例2如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但是在Diels-Alder反應(yīng)后，減壓蒸餾除去溶劑，用石油醚結(jié)晶得到531mg 8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(1.6×10-3mol)，而沒(méi)有其它異構(gòu)體存在。
隨后將Diels-Alder加成物與6.2ml瓊斯試劑反應(yīng)，經(jīng)處理得到384mg大黃酚(1.51×10-3mol)，大黃酚的總收率為66％。
實(shí)施例3如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但在Diels-Alder反應(yīng)中，加入0.1當(dāng)量的B(OAc)3作為路易斯酸催化劑。
反應(yīng)以同樣方式進(jìn)行，攪拌過(guò)夜后用薄層色譜檢測(cè)不到胡桃酚。
減壓蒸餾除去溶劑。用少量戊烷沉淀后，過(guò)濾出固體，得到728mg由95％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(2.09×10-3mol)和5％5-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫-9,10-蒽醌(0.11×10-3mol)組成的混合物。
隨后將Diels-Alder加成物與8.5ml瓊斯試劑反應(yīng)，經(jīng)處理得到527mg由95％大黃酚(1.97×10-3mol)和5％異大黃酚(0.1×10-3mol)組成的混合物，總收率為90％。
實(shí)施例4如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但僅使用2.8ml瓊斯試劑。
處理后，得到460mg由90％大黃酚(1.63×10-3mol)和10％異大黃酚(0.18×10-3mol)組成的混合物，總收率為79％。
實(shí)施例5如實(shí)施例2進(jìn)行制備，但僅使用2.8ml瓊斯試劑。
處理后，得到335mg大黃酚(1.32×10-3mol)，大黃酚總收率為57％。
實(shí)施例6如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但使用0.36g 1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯((3.0×10-3mol)進(jìn)行反應(yīng)。
與瓊斯試劑反應(yīng)并處理后，得到494mg 1-羥基-3-甲基-9,10-蒽醌(2.07×10-3mol)，總收率為90％。
實(shí)施例7如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但使用0.36g 1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.47g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)進(jìn)行反應(yīng)，并且僅用2.8ml瓊斯試劑。
與瓊斯試劑反應(yīng)并處理后，得到431mg 1-羥基-3-甲基-9,10-蒽醌(1.81×10-3mol)，總收率為79％。
實(shí)施例8如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但使用0.4g 5-羥基-1,4-萘醌(2.3×10-3mol)與0.42g 1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯(3.0×10-3mol)進(jìn)行反應(yīng)。
與瓊斯試劑反應(yīng)并處理后，得到498mg由90％1,8-二羥基-9,10-蒽醌(1.87×10-3mol)和10％1,5-二羥基-9,10-蒽醌(0.2×10-3mol)組成的混合物，總收率為90％。
實(shí)施例9如實(shí)施例1進(jìn)行制備，但在第一步驟中加入63mg氯化鋅作為路易斯酸催化劑。
以同樣方式進(jìn)行反應(yīng)，14小時(shí)后用薄層色譜不再能夠檢測(cè)出胡桃酚。
這樣，獲得520mg由60％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌和40％8-羥基-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌組成的混合物。
如實(shí)施例1在丙酮中用瓊斯劑攪拌處理這兩個(gè)異構(gòu)體。除去過(guò)量氧化劑后，濾掉鉻鹽并且蒸去溶劑，得到由60％大黃酚和40％異大黃酚組成的混合物，總收率為64％。
實(shí)施例10(比較例)在一個(gè)5ml圓底燒瓶中，于3ml二氯甲烷中，使0.87g 5-羥基-1,4-萘醌與0.94g 3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯的混合物在室溫反應(yīng)約12小時(shí)。
反應(yīng)中的變化用薄層色譜監(jiān)視。當(dāng)不再檢測(cè)出胡桃酚時(shí)反應(yīng)結(jié)束。
這樣，得到由90％8-羥基-3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌和10％8-羥基-2-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,1a,4,4a-四氫蒽醌組成的混合物的混合物。
這兩個(gè)異構(gòu)體的混合物在酸性介質(zhì)(0.5ml 1N HCl在5ml甲醇中)中發(fā)生脫甲硅烷基化反應(yīng)，然后在100ml二氯甲烷中用氧鉻酸吡啶鹽(2.36g)進(jìn)行氧化和芳構(gòu)化，攪拌反應(yīng)混合物約4小時(shí)，加入2g硫酸鎂，過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑，得到大黃酚和異大黃酚的混合物。
這樣得到的大黃酚/異大黃酚混合物的收率為50％，用NMR進(jìn)行鑒定。
本實(shí)施例表明當(dāng)不使用瓊斯試劑而按照傳統(tǒng)工藝用三個(gè)步驟進(jìn)行制備時(shí)，收率明顯較低。
權(quán)利要求
1．如通式(Ⅰ)所示的取代蒽醌的制備方法，
(Ⅰ)其中R表示氫原子，包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、-COCl基、-COOR’基或-CH2OR’基，而R’為氫原子或包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R1表示氫原子、羥基、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基，或包含1～5個(gè)碳原子的酰氧基，R2表示氫原子，其特征在于，使通式(Ⅱ)的1,4-萘醌與通式(Ⅲ)的無(wú)環(huán)二烯進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)
(Ⅱ)其中R1表示氫原子、羥基、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷氧基，或包含1～5個(gè)碳原子的酰氧基，X表示氫原子或鹵原子，CH2=CR-CH=CH-OR3(Ⅲ)其中R表示氫原子、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、-COCl基、-COOR’基或-CH2OR’基，而R’為氫原子或包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，R3表示化學(xué)式為-Si(R4)3的甲硅烷基，而R4為包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，兩者之間進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)，以獲得如通式(Ⅳ)的取代的四氫蒽醌
(Ⅳ)基中R,R1和R3的定義同上，然后，用瓊斯劑對(duì)通式(Ⅳ)的四氫蒽醌進(jìn)行氧化脫保護(hù)反應(yīng)，以獲得通式(Ⅰ)的蒽醌。
2．權(quán)利要求1的方法，其特征在于于所述的反應(yīng)是在路易斯酸存在下進(jìn)行的。
3．權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述的路易斯酸選自氯化鋅、氯化鐵和三乙酸硼。
4．權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的反應(yīng)是在催化量的氫醌存在下進(jìn)行的。
5．以上任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，R1為羥基或乙酰氫基，而X為氫原子或氯原子。
6．以上任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，R為氫原子或甲基，而R3為三甲基甲硅烷基。
7．權(quán)利要求6的方法，其特征在于，化學(xué)式(Ⅲ)的二烯是1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯或3-甲基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-1,3-丁二烯。
8．權(quán)利要求5的方法，其特征在于，通式(Ⅱ)的萘醌是胡桃醌或3-氯胡桃醌。
9．以上任一權(quán)利要求的方法，其特征在于，化學(xué)式(Ⅳ)的四氫蒽醌的氧化脫保護(hù)反應(yīng)是用基于重鉻酸鉀和硫酸的混合物來(lái)進(jìn)行的。
10．權(quán)利要求9的方法，其特征在于，氧化脫保護(hù)反應(yīng)是在選自乙酸、乙醚、二甲亞砜、二氯甲烷或酮的溶劑中進(jìn)行的。
11．按權(quán)利要求1～10的任一項(xiàng)的方法得到的取代蒽醌在制備通式(Ⅴ)的大黃酸類(lèi)化合物中的應(yīng)用，
(Ⅴ)其中R5為乙?；?，R6為-CO2R’基，而R’為氫原子或包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基，其特征在于，將通式(Ⅰ)的取代蒽醌進(jìn)行乙?；?，如果需要，再進(jìn)行氧化。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式(Ⅰ)表示的取代蒽醌的新方法,其中R表示氫原子、包含1～5個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、氯甲基、－COCl基、－COOR’基或－CH
文檔編號(hào)C07C50/34GK1216035SQ9880008
公開(kāi)日1999年5月5日 申請(qǐng)日期1998年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月3日
發(fā)明者西里爾·埃斯塔諾夫, 弗朗索瓦·普呂沃 申請(qǐng)人:吉雷克斯股份有限公司