專利名稱：：阿樸脂蛋白-b合成抑制劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及新的式(I)化合物、含有所述化合物的藥物組合物、它們的制備以及作為治療高脂血癥藥物的應用。近幾年來，高膽固醇血癥，特別是與低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)殘留物的血漿濃度升高有關的高膽固醇血癥與過早出現(xiàn)動脈粥樣硬化有關的觀點已被人們廣泛接受。多數(shù)具有治療意義的治療高膽固醇血癥的方案已為內(nèi)科醫(yī)生和公眾兩方面廣泛認同。但只有有限量的藥物可用于治療高脂血癥。用于治療高脂血癥的首選藥物包括膽汁酸多價螯合物、fibrate、煙酸和HMGCoA-還原酶抑制劑。使用膽汁酸時，用藥不便和腸胃副作用已成為主要問題。所述fibrate只能有限地用于治療某類高膽固醇血癥。用煙酸治療存在著副作用和毒性問題。而所述HMGCoA-還原酶抑制劑已成為治療常見高膽固醇血癥的一線藥物。但是仍然需要經(jīng)不同于上述藥物的其他機理更好地作用的新的降脂藥。1980年9月9日公開的EP-0,006,711-A公開了具有抗真菌特性的(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧基甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基-1H-咪唑類和1H-1，2，4-三唑類雜環(huán)衍生物。本發(fā)明所要求保護的化合物與它們不同，表現(xiàn)在在所述Het-基團相鄰位置存在硫原子以及它們的藥理學作用情況不同，特別是它們的阿樸脂蛋白合成抑制活性。本發(fā)明提供了新的下式化合物、其N-氧化物、立體化學異構(gòu)體及其藥物上可接受的酸加成鹽，其中A和B一起形成下式二價基團-N＝CH-(a)，-CH＝N-(b)，-CH2-CH2-(c)，-CH＝CH-(d)，-C(＝O)-CH2-(e)，-CH2-C(＝O)-(f)，在所述式(a)和(b)二價基團中，所述氫原子可以被C1-6烷基替代；在所述式(c)、(d)、(e)、(f)二價基團中，一個或兩個氫原子可以被C1-6烷基替代；R1是氫、C1-6烷基或鹵素；R2是氫或鹵素；R3是氫；C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基或者被羥基、氧、C3-6環(huán)烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het是選自下列基團的雜環(huán)，所述基團包括吡啶；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一個或二個取代基取代的吡啶；嘧啶；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一個或二個取代基取代的嘧啶；四唑；被C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的三唑；噻二唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噻二唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噁二唑；咪唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的咪唑；噻唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噻唑；噁唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噁唑；芳基是苯基或被C1-6烷基或鹵素取代的苯基。所述雜環(huán)基團“Het”經(jīng)碳原子與所述硫原子鍵合。用于上述定義中的鹵素一般是指氟、氯、溴和碘；C1-6烷基指含有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-8烷基指C1-6烷基和含有7或8個碳原子的更高的同系物如庚基或辛基及其支鏈異構(gòu)體。C3-6環(huán)烷基指含有3-6個碳原子的飽和環(huán)烷烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。特別是Het可以是下式基團其中R4是氫或C1-6烷基；R5和R6是氫、C1-6烷基或氨基；R7是氫或C1-6烷基；每個R8獨立地是氫或C1-6烷基；每個R9獨立地是氫、C1-6烷基、三氟甲基、氨基或羥基；R10和R11分別獨立地是氫或C1-6烷基；R13是氫或C1-6烷基；R14是氫、C1-6烷基或羥基；R15是氫或C1-6烷基。上文所述藥物上可接受的酸加成鹽是指包括式(I)化合物可形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽形式，其可以通過用此類適宜的酸處理所述堿形式很容易地獲得。適宜的酸包括無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或者有機酸例如乙酸；丙酸；羥基乙酸；乳酸；丙酮酸；草酸；丙二酸；琥珀酸；馬來酸；富馬酸；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸；甲磺酸；乙磺酸；苯磺酸；對甲苯磺酸；環(huán)己烷氨基磺酸；水楊酸；對氨基水楊酸和雙羥萘酸等酸。上述所用術(shù)語酸加成鹽還包括式(I)化合物及其鹽可形成的溶劑化物。此類溶劑化物是例如水合物、醇化物等。相反地，通過用堿處理可將所述鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式。上文中所用術(shù)語“立體化學異構(gòu)體”是指式(I)化合物可能存在的所有的可能的異構(gòu)體形式。除非另有說明和注釋，所述化合物的化學命名是指所有可能的立體化學異構(gòu)體的混合物，所述混合物含有所述基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。特別是，立構(gòu)中心可以是R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀飽和基團上的取代基可以是順式-或反式-構(gòu)型。顯然，式(I)化合物的立體化學異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述式(I)化合物的N-氧化物包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所述N-氧化物的式(I)化合物，特別是其中一個或多個所述哌嗪氮原子被N-氧化的式(I)化合物。所述式(I)化合物中二氧戊環(huán)基團上的取代基可以是順式-或反式-構(gòu)型，優(yōu)選順式構(gòu)型的所述式(I)化合物。還優(yōu)選的是其中二氧戊環(huán)基團2-位上立構(gòu)碳為S-構(gòu)型的所述式(I)化合物。所述式(I)化合物還可以以其互變異構(gòu)體形式存在。例如，下列所述雜環(huán)可以其互變異構(gòu)體形式存在，所述雜環(huán)例如可被羥基、氨基、C1-6烷氨基取代的吡啶、嘧啶、三唑、噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑和噁唑。盡管此種異構(gòu)體在上述各式中沒有明確說明，但也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。令人感興趣的一組化合物是其中R1是氯或氟，特別是氯的所述式(I)化合物。令人感興趣的一組化合物還有其中R1是C1-6烷基，特別是甲基的所述式(I)化合物。更令人感興趣的一組化合物是其中R2是氫、氯或氟，優(yōu)選是氫的所述式(I)化合物。另一組令人感興趣的式(I)化合物是其中所述二價基團-A-B-是-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-，特別是-CH＝N-或-N＝CH-的所述化合物。在所述二價基團中，所述氫原子可以被C1-6烷基，特別是甲基替代。特別的一組化合物是其中R3是C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基，優(yōu)選丁基、戊基或環(huán)戊基的式(I)化合物并且是特別令人感興趣的化合物。優(yōu)選的一組式(I)化合物是其中Het是三唑、被取代的三唑、咪唑、被取代的咪唑、噻唑、被取代的噻唑的所述化合物。更優(yōu)選的式(I)化合物是其中Het是2-噻唑基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基或2H-1，2，4-三唑-3-基的所述令人感興趣的或者特別的化合物。最優(yōu)選的化合物是順式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基-丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-(1-甲基-丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-環(huán)戊基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-戊基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-4-(1-乙基丙基)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其藥物上可接受的酸加成鹽或立體化學異構(gòu)體。式(I)化合物可以通過用式(III)1，3-二氧戊環(huán)衍生物將式(II)苯酚O-烷基化制得，其中W表示適宜的離去基團如鹵素，例如氯或溴，或者磺酰氧基離去基團如4-甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。所述O-烷基化反應可以經(jīng)下述公知方法很容易地進行，例如在堿例如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者碳酸鈉或碳酸鉀存在下，于適宜的溶劑如偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中，攪拌并加熱所述反應物。式(II)中間體化合物可以用上述EP-0,106,711中所述相似方法制得。1989年9月6日公開的EP-0,331,232-A和1993年9月30日公開的WO93/19061中也公開了式(II)中間體化合物的制備方法。所述式(I)化合物也可以通過將式(IV)中間體化合物(其中W是上述適宜的離去基團)與式(V)雜環(huán)衍生物反應制得。所述反應可以通過在堿例如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉或碳酸鉀或者氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，于適宜的溶劑如偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜中，攪拌并加熱所述中間體化合物來完成。式(I)化合物也可以相互之間轉(zhuǎn)變。例如通過還原相應的其中R3是被氧取代的C1-8烷基的式(I)化合物可制得其中R3是被羥基取代的C1-8烷基的式(I)化合物。通過公知的N-烷基化反應，可由相應的其中環(huán)內(nèi)或環(huán)外氮原子未被取代的化合物制得其中所述雜環(huán)基團“Het”環(huán)內(nèi)或環(huán)外氮原子被C1-6烷基取代的式(I)化合物。經(jīng)公知的N-烷基化反應，可由其中R3是氫的式(I)化合物制得其中R3不是氫的式(I)化合物。用下列公知的將三價氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物形式的方法，還可將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常是通過將所述式(I)原料化合物與適宜的有機或無機過氧化物反應進行。適宜的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有機過氧化物可包括過氧酸例如過苯甲酸或者鹵素取代的過苯甲酸例如3-氯過苯甲酸，過氧鏈烷酸例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物例如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑例如水，低級鏈烷醇例如乙醇等，烴例如甲苯，酮例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，以及此類溶劑的混合物。新的式(III)中間體化合物可以通過下述反應路線制得。通過在堿例如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，于適宜的反應惰性溶劑如酮例如丙酮中，攪拌并加熱所述中間體化合物，用式(VI)中間體化合物(其中W是上述適宜的離去基團)將雜環(huán)試劑(V)S-烷基化。然后在反應惰性溶劑如甲苯中，在酸例如對甲苯磺酸存在下，通過將式(VII)中間體化合物與甘油一起攪拌并加熱，將如此獲得的式(VII)酮轉(zhuǎn)變成相應的式(VIII)酮縮醇。最后，用公知的功能基轉(zhuǎn)換反應將式(VIII)中間體化合物的羥基功能基轉(zhuǎn)變成適宜的離去基團，例如通過與對甲苯磺酰氯反應，將所述羥基基團轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯。用相似方法可制得式(IV)中間體化合物。如上所述將式(VI)中間體化合物酮縮醇化。隨后，將所述羥基功能基轉(zhuǎn)變成適宜的離去基團例如磺酰氧基基團。將如此獲得的中間體(IX)與中間體(II)反應，得到中間體(IV)。應用公知的方法，可獲得所述式(I)化合物的純立體化學異構(gòu)體。通過物理分離方法例如選擇性結(jié)晶和色譜法例如液相色譜法可分離出非對映異構(gòu)體。通過與光學純手性酸形成非對映異構(gòu)體鹽并隨后進行選擇性結(jié)晶可以分離出對映體。所述純立體化學異構(gòu)體也可以由所述適宜原料的相應的立體化學異構(gòu)體形式制得，條件是所述反應是立體特異性反應。優(yōu)選的是，如果需要特異性的立體化學異構(gòu)體，則應通過立體特異性制備方法來合成。這些方法中最好選用對映體純的原料。本發(fā)明化合物對阿樸脂蛋白B合成的抑制作用可以由下述“阿樸脂蛋白B(apoB)抑制試驗”結(jié)果得以說明。阿樸脂蛋白B是極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要蛋白質(zhì)成分，約60-70％總血清膽固醇在LDL中轉(zhuǎn)運。血清中LDL-膽固醇濃度的升高與動脈粥樣硬化有關。通過抑制阿樸脂蛋白B的合成，可降低有害的低密度脂蛋白的量。本發(fā)明化合物不具有和基本上不具有所不希望的副作用，例如白蛋白抑制活性、雄激素生物合成抑制活性或膽固醇生物合成抑制活性。鑒于它們的阿樸脂蛋白B的抑制活性以及所伴隨的降脂活性，本發(fā)明化合物可用作藥物，特別是用作對患有高脂血癥患者進行治療的藥物。特別是，本發(fā)明化合物可用于制備用于治療由極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)過量所引起的疾病的藥物，特別是制備用于治療與所述VLDL和LDL有關的膽固醇所引起的疾病的藥物。許多遺傳性疾病和獲得性疾病可引起高脂血癥。它們可以分成原發(fā)性高脂血癥和繼發(fā)性高脂血癥。最常見的繼發(fā)性高脂血癥的病因有糖尿病、酒精濫用、藥物、甲狀腺機能減退、慢性腎衰節(jié)、腎病綜合癥、膽汁郁積和食欲過盛。原發(fā)性高脂血癥有常見的高膽固醇血癥、家族結(jié)合性高脂血癥、家族性高膽固醇血癥、遺留性高脂血癥、乳糜微粒血癥、家族性高甘油三酯血癥。本發(fā)明化合物還可用于預防或治療動脈粥樣硬化，特別是冠狀動脈粥樣硬化以及通常與動脈粥樣硬化有關的疾病例如缺血性心臟病、外周血管疾病、大腦血管疾病。本發(fā)明化合物可使動脈粥樣硬化消退并可降低動脈粥樣硬化的臨床結(jié)果特別是發(fā)病率和死亡率。鑒于它們的阿樸脂蛋白B的抑制活性，本發(fā)明目的化合物可根據(jù)用藥目的配制成各種藥劑形式。為了制備這些藥物組合物，可將作為活性成分的以堿或酸加成鹽的形式存在的有效量的特定化合物與藥物上可接受的載體充分混合。根據(jù)用藥所需的制劑形式，所述載體可以是各種形式的載體。這些藥物組合物最好優(yōu)選適于口服、直腸給藥或非腸道注射的單劑量形式。例如，在制備口服藥劑組合物時，可使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如在制備口服液體制劑如懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液劑時，可使用水、乙二醇、油、醇類等；或者在制備粉劑、粒劑、膠囊劑和片劑時，可使用固體載體例如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于便于服用，片劑和膠囊劑最好是口服單劑量形式，顯然此時其中要使用固體藥物載體。對于腸胃外用藥物組合物，所述載體通常包括無菌水，盡管還可含有例如有助于提高溶解度的其他成分，但是至少大部分是無菌水。例如可制備成注射液，其中所述載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或者生理鹽水和葡萄糖溶液的混合液。還可以制備成注射用懸浮劑，此時可使用適宜的液體載體、懸浮劑等。對于適于經(jīng)皮膚給藥的組合物，所述載體可任意地含有可任意與微量任何適宜的天然添加劑結(jié)合的滲透增強劑和/或適宜的濕潤劑，其中的添加劑不會對皮膚有明顯的有害作用。所述添加劑可能有利于經(jīng)皮膚給藥和/或可能有助于制備所需的組合物。這類組合物可以以各種方式例如經(jīng)皮膚給藥的藥斑(transdermalpatch)、藥斑(spot-on)、軟膏劑形式給藥。由于式(I)化合物的酸加成鹽形式較相應的堿形式具有較高的溶解度，顯然更適于制備成水溶液組合物。特別是，為了便于用藥以及得到均一的劑量，最好將上述藥物組合物配制成單劑量形式。本文所用單劑量形式是指適于以單一劑量存在的物理上可分立的單位。每一單位含有可與所需藥物載體一起產(chǎn)生所需治療作用的預先測定量的活性成分。此類單劑量形式的實例有片劑(包括有刻痕的片劑和包衣片劑)、膠囊劑、粒劑、袋裝粉劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮劑、茶匙劑、湯匙劑等及其獨立的多倍劑量劑型。根據(jù)下文所述的試驗結(jié)果，治療高脂血癥的專家可以很容易地確定有效日劑量。可供參考的是，通常有效治療劑量是0.001mg/kg-5mg/kg體重，更優(yōu)選0.01mg/kg-0.5mg/kg體重。適宜的是，每日分幾次以二、三、四個或多個次劑量以適當間隔施用有效治療劑量。所述次劑量可以是配制成單劑量形式，例如每一單劑量中含有0.05mg-250mg，特別是0.5mg-5mg活性成分。確切的劑量和用藥次數(shù)可根據(jù)所用特定式(I)化合物、所治療的特定疾病、所治療疾病的嚴重程度、特定患者的年齡、體重和一般身體狀況以及患者可能正服用的其他藥物情況而定，這些都是本領域技術(shù)人員公知的。另外，很顯然，根據(jù)所治療患者的反應和/或根據(jù)開具本發(fā)明化合物的處方醫(yī)生的評價，所述有效日劑量可以降低或升高。因此，上述有效日劑量范圍僅具指導意義。試驗部分下文中，術(shù)語“DIPE”指二異丙基醚，“MIK”指甲基異丙基酮，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。A.中間體的制備實施例1a)將2-丙酮(500ml)中的1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-硫醇(35g)、2-氯-1-(氟苯基)乙酮(51.4g)和碳酸鈉(32.5g)的混合物一起攪拌并回流4小時。蒸除溶劑，殘余物溶于CH2Cl2，過濾并蒸發(fā)濾液。殘余物于DIPE中析晶，得到25g(33％)產(chǎn)物。樣品(3g)經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集純化流份并蒸發(fā)。殘余物于DIPE中析晶，得到1-(4-氟苯基)-2-[(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)硫]乙酮(中間體1)。b)將于甲苯(200ml)中的中間體(1)(22g)、甘油(39.6g)和對甲苯磺酸(20g)的混合物攪拌并回流過夜。將混合物冷卻并加入水，混合物用甲苯萃取并用水洗滌。將有機層干燥，過濾并蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠HPLC純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集純化流份并蒸發(fā)，得到9g(31.6％)(±)-順式-2-(4-氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(中間體2)。c)將于CH2Cl2(150ml)和N，N-二乙基乙胺(5ml)中的中間體(2)(9g)、對甲苯磺酰氯(6.3g)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1g)的混合物于室溫下攪拌4小時。加入水并分層。有機層用水洗滌，干燥，過濾并蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集純化流份并在(35℃溫度下蒸發(fā)。殘余物溶于MIK并轉(zhuǎn)變成對甲苯磺酸鹽(1∶1)。加入少量DIPE并結(jié)晶出所述產(chǎn)物。濾出沉淀并干燥，得到6.8g(37.8％)(±)-順式-2-(4-氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸鹽(1∶1)(中間體3)。用相似方法還可制得(±)-順式-2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸鹽(1∶1)；mp.136.4℃(中間體4)(±)-順式-2-(2，4-二氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸鹽(1∶1)(中間體5)；(±)-反式-2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲苯磺酸酯4-甲苯磺酸鹽(1∶1)；mp.151.9℃(中間體6)；(±)-順式-2-(2，4-二氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇4-甲苯磺酸酯(中間體7)；和(±)-順式-[2-(溴甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基2-萘磺酸酯(中間體40)。實施例2a)用水分離器，將于甲苯(3000ml)中的2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(350g)、甘油(322g)和對甲苯磺酸(35g)的混合物攪拌并回流24小時。將反應混合物傾入NaHCO3水溶液中并攪拌片刻。分出有機層，干燥，過濾并蒸除溶劑，得到485g(93％；油狀物)(順式+反式)-2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(中間體8a)。b)向于N，N-二乙基乙胺(25ml)和CH2Cl2(250ml)中的中間體(8a)(25g)和N，N-二甲基-4-吡啶胺(1g)的混合物中分批加入2-萘磺酰氯(21g)并將混合物于室溫下攪拌2小時。將混合物傾入水中并洗滌。將有機層干燥，過濾并蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集純化流份并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/己烷40/60-60/40)，收集純化流份并蒸發(fā)，得到21.8g(55％)(±)-順式-[2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基2-萘磺酸酯(中間體8b)。c)將2，4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(206.9g)加入到中間體(8b)(250g)的二甲亞砜(2000ml)溶液中。加入氫氧化鉀(67g)并將反應混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水(3000ml)中并攪拌30分鐘。濾出沉淀，用2-丙醇(1000ml)和DIPE(1000ml)洗滌，然后干燥，得到316g(92.2％)(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中間體8c)。用相似方法可制得表1</tables></tables>B.最終化合物的制備實施例3于120℃氮氣氛下，將于DMF(150ml)中的4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(1.9g)、中間體(8c)(9g)和碳酸鈉(3g)的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻，用水稀釋并結(jié)晶出產(chǎn)物。濾出沉淀并經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/正己烷/EtOAc/CH3OH500/250/250/2)，收集純化流份并蒸發(fā)。殘余物用CH3OH研制并于正丁醇中重結(jié)晶，得到6.3g(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(68％)；mp.173℃(化合物22)。實施例4于室溫氮氣氛下，將于DMF(100ml)中的中間體(3)(3.3g)、2，4-二氫-2-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2g)和氫氧化鉀(1g)的混合物攪拌6小時。再加入中間體(3)(1g)并將混合物攪拌1小時。將混合物傾入水中并過濾。沉淀物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集純化流份并蒸發(fā)。殘余物于MIK中析晶，得到1.6g(±)-)順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(45.7％)；mp.157.3℃(化合物70)。實施例5將氫化鈉的50％礦物油分散劑(0.31g)加入到化合物(76)(4.3g)和DMF(100ml)的混合物中并將混合物于室溫下攪拌30分鐘。加入2-溴丙烷(0.86g)并將混合物于室溫下攪拌48小時。再加入氫化鈉的50％礦物油分散劑和2-溴丙烷并將混合物攪拌4小時。將混合物傾入水中，用CH2Cl2萃取并用水洗滌。將有機層干燥，過濾并蒸除溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)，收集純化流份并蒸發(fā)。殘余物于CH3OH中析晶。殘余物經(jīng)HPLC純化，收集純化流份并蒸發(fā)。流份1于正丁醇中析晶，得到0.4g(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[[1-(1-甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.128.8℃(化合物112)。流份2用CH3OH研制，得到1.4g(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[[2-(1-甲基乙基)-2H-1，2，4-三唑-3-基]硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.141.2℃(化合物82)。實施例6將硼氫化鈉(1g)水(20ml)溶液滴加到化合物(47)(3.6g)的DMF(100ml)溶液中，將混合物于室溫下攪拌過夜。加入乙酸(1ml)。加入水(750ml)，使產(chǎn)物析晶。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH90/10)，收集純化流份并蒸除溶劑。殘余物用2-丙醇研制。過濾沉淀并干燥，得到2.9g(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；mp.153.4℃(化合物48)。表2</tables>表3表4<p>表5</tables>表6</tables>表7</tables>表8</tables>表9</tables>表10<</tables>表12</tables>C.藥理學實施例實施例7阿樸脂蛋白B(apoB)抑制試驗將合成并分泌低密度脂蛋白的經(jīng)培養(yǎng)的人肝細胞(HepG2-細胞)于37℃下含有放射性標記的亮氨酸的液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜。此放射性標記的亮氨酸結(jié)合到所述阿樸脂蛋白B中。將液體培養(yǎng)基潷析并經(jīng)雙免疫沉淀法分離出所述阿樸脂蛋白B，所述雙免疫沉淀法即首先將阿樸脂蛋白B-特異性抗體(抗體1)加入到所述液體培養(yǎng)基中，隨后加入第二個抗體(抗體2)，使其與所述apoB-抗體1-復合物特異性結(jié)合。如此形成的apoB-抗體1-抗體2復合物沉淀出并經(jīng)離心分離。根據(jù)所分離的復合物的放射性測定結(jié)果，定量測定此夜間所合成的阿樸脂蛋白B的量。為了測定所試驗化合物的抑制活性，將所試驗化合物以不同濃度加入到所述液體培養(yǎng)基中并將在試驗化合物存在下所合成的阿樸脂蛋白B的濃度(apoB(之后)濃度)與在沒有試驗化合物存在下所合成的阿樸脂蛋白B的濃度(apoB(對照)濃度)進行比較。每一試驗中，所述阿樸脂蛋白-B的抑制作用表示為％抑制作用＝100×(1-apoB(之后)濃度/apoB(對照)濃度)當以相同濃度進行多次試驗時，計算出這些試驗中所得抑制作用中間值。還可計算出IC50-值(降低對照試驗apoB分泌50％所需藥物濃度)。表13列舉了一些實施例中所述式(I)化合物的IC50-值。沒有列于表13中的實施例中的式(I)化合物，其數(shù)值是可以得到的，其IC50-值為1×10-6M或者更高。表13</tables></tables></tables>D.組合物實施例下列制劑列舉了本發(fā)明典型的適于給溫血動物系統(tǒng)或局部給藥的單劑量藥物組合物。用于這些實施例中的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物、其N-氧化物、藥物上可接受的酸加成鹽或立體化學異構(gòu)體。實施例8口服液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰純化水中。在3升此溶液中首先溶解10g2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20g所述活性成分。將后制備的溶液與在先溶液的剩余部分合并并向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70％溶液。將40g糖精鈉溶于0.5升水中并加入2ml木莓精和2ml醋栗精，將所述后一溶液與前述溶液合并，加入適量水，使體積達到20升，得到每一茶匙(5ml)含有5mg所述活性成分的口服液。將所得溶液裝入適宜容器中。實施例9膠囊劑將20g所述活性成分、6g十二烷基硫酸鈉、56g淀粉、56g乳糖、0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。隨后，將所得混合物裝入1000個適宜的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有20mg所述活性成分。實施例10包衣片劑片劑核的制備將100g所述活性成分、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，隨后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)的約200ml水溶液潤濕。將濕潤的混合物粉末過篩，干燥并再過篩。然后加入100g微晶纖維素(Avicel)和15g氫化植物油(Sterotex)，將所有成分充分混合并壓制成片劑，得到10,000個片劑，每一片含有10mg所述活性成分。包衣向10g甲基纖維素(Methocel60HG)的75ml變性酒精溶液中加入5g乙基纖維素(Ethocel22cps)的150ml二氯甲烷溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5mll，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。將后一溶液加入到前述溶液中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮著色劑懸浮液(OpasprayK-1-2109)并將所有成分勻化。用所得混合物將所述片劑核在包衣器中進行包衣。實施例11注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升注射用沸水中。冷至約50℃后，攪拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g所述活性成分。將所述溶液冷至室溫并補充適量的注射用水，使體積達到1升，得到4mg/ml活性成分溶液。將所述溶液過濾滅菌(U.S.P.XVIIp.811)并裝入無菌容器中。權(quán)利要求1.下式化合物、其N-氧化物、立體化學異構(gòu)體或其藥物上可接受的酸加成鹽，其中A和B一起形成下式二價基團-N＝CH-(a)，-CH＝N-(b)，-CH2-CH2-(c)，-CH＝CH-(d)，-C(＝O)-CH2-(e)，-CH2-C(＝O)-(f)，在所述式(a)和(b)二價基團中，所述氫原子可以被C1-6烷基替代；在所述式(c)、(d)、(e)、(f)二價基團中，一個或兩個氫原子可以被C1-6烷基替代；R1是氫、C1-6烷基或鹵素；R2是氫或鹵素；R3是氫；C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基或者被羥基、氧、C3-6環(huán)烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het是選自下列基團的雜環(huán)，所述基團包括吡啶；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一個或二個取代基取代的吡啶；嘧啶；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基中的一個或二個取代基取代的嘧啶；四唑；被C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的三唑；噻二唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噻二唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噁二唑；咪唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的咪唑；噻唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噻唑；噁唑；被選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基中的一個或二個取代基取代的噁唑；芳基是苯基或被C1-6烷基或鹵素取代的苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯或氟。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求的化合物，其中所述二價基團-A-B-是-N＝CH-或-CH＝N-，其中一個氫原子可任意地被C1-6烷基替代。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的化合物，其中R3是丁基、戊基或環(huán)戊基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是順式-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基-丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-(1-甲基-丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-環(huán)戊基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-4-戊基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順式-4-(1-乙基丙基)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其藥物上可接受的酸加成鹽或立體化學異構(gòu)體。7.一種藥物組合物，所述組合物含有藥物上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所限定的化合物。8.權(quán)利要求7所述藥物組合物的制備方法，其中將治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所限定的化合物與藥物上可接受的載體充分混合。9.下式中間體化合物、其酸加成鹽或其立體化學異構(gòu)體其中R1、R2和Het如權(quán)利要求1中所述，并且W是適宜的離去基團例如鹵素或磺酰氧基基團。10.下式中間體化合物、其酸加成鹽或其立體化學異構(gòu)體其中R1、R2、R3、A-B如權(quán)利要求1中所述，并且W是適宜的離去基團例如鹵素或磺酰氧基基團。11.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的化合物用作藥物。12.權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求的化合物用作治療高脂血癥的藥物。13.權(quán)利要求1所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)用式(III)中間體化合物(其中R1、R2和Het如權(quán)利要求1中所述并且W是適宜的離去基團例如鹵素或磺酰氧基離去基團)將式(II)中間體化合物(其中-A-B和R3如權(quán)利要求1所述)O-烷基化，b)將式(V)中間體化合物(其中Het如權(quán)利要求1所述)與式(IV)中間體化合物(其中R1、R2、R3、-A-B-如權(quán)利要求1中所述并且W是適宜的離去基團例如鹵素或磺酰氧基離去基團)反應；或者通過功能基轉(zhuǎn)換反應任意地將所述式(I)化合物之間相互轉(zhuǎn)變；并且，如果需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成具有治療活性的無毒酸加成鹽，或者，相反地，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式；和/或制備成其N-氧化物或立體化學異構(gòu)體。全文摘要本發(fā)明提供了新的式(I)化合物、其N-氧化物、立體化學異構(gòu)體及其藥物上可接受的酸加成鹽，其中A和B一起形成下式二價基團-N＝CH-(a)，-CH＝N-(b)，-CH文檔編號C07D417/14GK1161695SQ95195885公開日1997年10月8日申請日期1995年10月19日優(yōu)先權(quán)日1994年10月27日發(fā)明者J·希爾斯,L·J·J·貝克斯,R·J·M·亨利斯,L·A·L·范德艾肯,D·R·G·G·德查弗德庫塞爾利斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司