8-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一系列8-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法和應(yīng)用。所述8-取代氧化異阿樸菲衍生物的合成方法包括以下步驟：1)以3-氯鄰苯二甲酸酐和苯乙胺為原料，經(jīng)兩次關(guān)環(huán)反應(yīng)構(gòu)建8-Cl-1-氮雜苯并蒽酮母體；2)8-Cl-1-氮雜苯并蒽酮母體經(jīng)氨化得到8-氨基-7H-二苯并喹啉-7-酮；3)8-氨基-7H-二苯并喹啉-7-酮與接有哌啶的酰氯化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。 申請(qǐng)人:通過(guò)考察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述衍生物對(duì)乙酰膽堿酯酶具有很強(qiáng)的抑制活性，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于治療阿爾茨海默病、腦血管癡呆以及與類膽堿能的神經(jīng)遞質(zhì)減少引起的相關(guān)疾病。上述8-取代氧化異阿樸菲衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示：
【專利說(shuō)明】8-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及8-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]乙酸膽喊酯酶(acetylcholinesterase,AChE, EC3.1.1.7.),又稱膽喊水解酶(acetylcholine hydrolase),其主要的生物學(xué)功能是在膽堿能神經(jīng)突觸處通過(guò)快速水解
神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)，從而達(dá)到中止神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。其反應(yīng)式如下:
[0003]
+ArhF4-
CH3COOCH2CH2N(CH’J3+ H O> CH.COOH + HOCH2CH2N(CH,),o
[0004]丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase, BChE, EC3.1.1.8),又稱為假性或非特異性膽堿酯酶，是水解丁 酰膽堿的酶。它屬于絲氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝臟中，肌肉和腦組織中也有少量存在。BChE在生命活動(dòng)中能水解許多酯類、肽類及酰胺類化合物，參與某些藥物的代謝過(guò)程，它還有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。以上兩類酶構(gòu)成了膽堿酯酶家族的主要成員，它們選擇性的抑制劑應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療。
[0005]阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又稱早老性癡呆，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)退化疾病，表現(xiàn)為全面的認(rèn)知障礙，包括記憶、定位、判斷和推理等方面?；颊咝袨楫惓?、社交受到障礙，隨著病情的加重，甚至喪失獨(dú)立生活的能力。AD病患者有多種病理特征，包括老年斑的形成、神經(jīng)元丟失、大腦皮質(zhì)委瑣、炎癥性反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)等，這當(dāng)中有三大特征最為明顯，即:大腦皮層及海馬區(qū)的β淀粉樣蛋白在胞外積累并形成老年斑、腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元突觸功能異常及錐體神經(jīng)細(xì)胞丟失。由于AD病涉及多種病理過(guò)程，使得其病因到目前為此尚未有很確切的說(shuō)法，其發(fā)病機(jī)制是個(gè)很復(fù)雜、多機(jī)制、多因素的過(guò)程。
[0006]根據(jù)臨床的研究結(jié)果，形成各種學(xué)說(shuō)來(lái)解釋AD病的機(jī)制并建立相應(yīng)的治療策略，比如Tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)等，其中為大多數(shù)學(xué)者所接受和應(yīng)用最為廣泛的是Bartus等人的膽堿能學(xué)說(shuō)和Hardy等人的淀粉樣瀑布學(xué)說(shuō)。根據(jù)膽堿能學(xué)說(shuō)，AD病患者的膽堿能神經(jīng)元受到破壞，使得大腦內(nèi)乙酰膽堿(ACh)的水平降低，且降低的程度與患者認(rèn)知能力的下降呈顯著相關(guān)性，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)來(lái)提高乙酰膽堿的水平，患者的記憶力，認(rèn)知力就能得到改善。淀粉樣瀑布學(xué)說(shuō)認(rèn)為:β淀粉樣蛋白是AD病的重要誘發(fā)因素之一，AchE在神經(jīng)元細(xì)胞外以可溶性形式分泌并和β淀粉樣蛋白(Αβ)共沉積，最終導(dǎo)致老年斑(SP)的形成；換句話說(shuō)，AChE對(duì)于β淀粉樣蛋白的沉積起到一個(gè)有效的啟動(dòng)因子的作用從而誘發(fā)AD病。因此，AChE成為連接膽堿能學(xué)說(shuō)和淀粉樣瀑布學(xué)說(shuō)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，選擇性的抑制AChE不僅能提升ACh的水平達(dá)到提高膽堿能神經(jīng)功能的作用，而且可以抑制β_淀粉樣蛋白的沉積，大大改善AD病患者的認(rèn)知能力，故目前已有的治療策略中，AChE抑制劑藥物最為常用。同時(shí)，研究表明AD病患者突觸中的丁酰膽堿酯酶活性并無(wú)明顯增高，故對(duì)膽堿酯酶抑制劑藥物的開(kāi)發(fā)而言，抑制的效果和選擇性將是開(kāi)發(fā)人員關(guān)心的重點(diǎn)問(wèn)題，這對(duì)增強(qiáng)藥效，降低副作用起著重要作用。
[0007]至今用于臨床治療AD的AChE抑制劑有他克林、加蘭他敏、石杉?jí)A甲、多乃哌齊、利凡斯的明及它們的類似物等。然而這些膽堿酯酶抑制劑藥物只能短時(shí)緩解癥狀并伴隨有較大副作用等缺陷，尋求新型的、副作用低、療效好的膽堿酯酶抑制劑一直是研究者所努力的方向。[0008]膽堿酯酶不但是治療阿爾茨海默病的藥物靶點(diǎn)，而且也是腦血管癡呆、青光眼或重癥肌無(wú)力疾病的藥物作用靶，其抑制劑成為目前這些疾病主要治療藥物。血管性癡呆(vascular dementia, VaD)是各種腦血管疾病引起的獲得智能性損害和認(rèn)知障礙的慢性綜合癥，是僅次于AD病的第二位常見(jiàn)癡呆。VaD患者的認(rèn)知程度也和乙酰膽堿(ACh)的水平降低和乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性相對(duì)增高有關(guān)，VaD患者腦中乙酰膽堿(Ach)的水平降低的程度與癡呆程度一致。青光眼是由于眼內(nèi)房水流入與流出失調(diào)導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高而引起的疾病，故降低眼內(nèi)壓是目前治療青光眼的主要手段。可逆的膽堿酯酶抑制劑具有縮瞳、興奮孔擴(kuò)約肌和睫狀肌、調(diào)節(jié)痙攣等作用，從而降低眼內(nèi)壓達(dá)到治療青光眼的目的。重癥肌無(wú)力疾病是一種損傷全身神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯，導(dǎo)致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無(wú)力。目前普遍認(rèn)為乙酰膽堿受體抗體(AchRab)是重癥肌無(wú)力疾病發(fā)病的主要因素之一，重癥肌無(wú)力疾病人的乙酰膽堿受體與乙酰膽堿受體抗體(AchRab)結(jié)合，使乙酰膽堿受體退化并阻礙受體再生，使得乙酰膽堿受體數(shù)量減少，所形成的終板電位不能誘發(fā)肌細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位，以致肌肉不能收縮，從而導(dǎo)致重癥肌無(wú)力疾病。由此可見(jiàn)，乙酰膽堿酯酶抑制劑可以通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)來(lái)提高乙酰膽堿(Ach)的水平，從而在改善VaD患者癡呆程度，降低眼內(nèi)壓用于治療青光眼，以及通過(guò)延長(zhǎng)和增強(qiáng)了乙酰膽堿與乙酰膽堿受體的相互作用的能力，達(dá)到升高微小終板電位，增加神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的安全系數(shù)來(lái)達(dá)到治療和緩解重癥肌無(wú)力疾病的作用。故乙酰膽堿酯酶抑制劑還有望發(fā)展成為腦血管癡呆、青光眼或重癥肌無(wú)力疾病的潛力候選選藥物。
[0009]蝙幅葛(Menispermumdauricum DC.),別名北豆根、漢防已,是防己科蝙幅葛屬植物。蝙蝠葛含有多種生物堿，這些生物堿不僅具有抑菌消炎作用，而且還具有改善心腦血管功能、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用等。蝙蝠葛具有良好的抗心率失常、抗血栓功用。北豆根膠囊、北豆根片已被列為國(guó)家級(jí)保護(hù)新藥。蝙蝠葛是天然氧化異阿樸菲生物堿的唯一來(lái)源。所有氧化異阿樸菲類生物堿的一個(gè)共同特征就是擁有一個(gè)芳香性的1-氮雜苯并蒽酮(Ι-azabenzanthrone)結(jié)構(gòu)。但是，近年來(lái)對(duì)其的報(bào)道都是限于提取和分離，對(duì)其改造和活性研究很少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)，至今尚未見(jiàn)有以氧化異阿樸菲為母體與接有哌啶的酰氯化合物反應(yīng)合成藥物的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類新的8-取代氧化異阿樸菲衍生物及其合成方法，以及上述8-取代氧化異阿樸菲衍生物在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0011]本發(fā)明所述的8-取代氧化異阿樸菲衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述式(I)
所示的結(jié)構(gòu):
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有下述式(I)所示結(jié)構(gòu)的8-取代氧化異阿樸菲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1所述的8-取代氧化異阿樸菲衍生物的合成方法，包括以下步驟: 1)以3-氯鄰苯二甲酸酐和苯乙胺為原料，經(jīng)兩次關(guān)環(huán)反應(yīng)構(gòu)建8-C1-1-氮雜苯并蒽酮母體化合物； 2)8-C1-1-氮雜苯并蒽酮母體化合物經(jīng)氨化得到8-氨基-7H- 二苯并喹啉-7-酮； 3)8-氨基-7H-二苯并喹啉-7-酮與接有哌啶的酰氯化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于:所得的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)重結(jié)晶或硅膠柱層析進(jìn)行純化。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:步驟I)中，以3-氯鄰苯二甲酸酐和苯乙胺為原料，按照類似Bradsher反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行，再利用縮水劑硫酸關(guān)環(huán)得到8-C1-1-氮雜苯并蒽酮母體化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:步驟2)中，氨化在140~160°C條件下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于:步驟3)中，所述的接有哌啶的酰氯化合物為2-(1-哌啶基)乙酰氯、3-(1-哌啶基)丙酰氯、4-(1-哌啶基)丁酰氯、5-(1-哌啶基)戊酰氯或6-(1-哌啶基)己酰氯。
7.權(quán)利要求1所述的8-取代氧化異阿樸菲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于:所述8-取代氧化異阿樸菲衍生物在制備治療阿爾茨海默病、腦血管癡呆、青光眼或重癥肌無(wú)力藥物中的應(yīng)用。
9.以權(quán)利要求1所述的8-取代氧化異阿樸菲衍生物為有效成份制備的乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于:所述藥物的劑型為注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/473GK103923009SQ201410150074
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月15日
【發(fā)明者】唐煌 申請(qǐng)人:廣西師范大學(xué)