專利名稱：頭孢菌素化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及各種抗藥性細(xì)菌具有有效而廣泛抗菌活性的新的頭孢菌素化合物及其水合物和可成藥鹽，本發(fā)明還涉及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢菌素系列抗菌素被廣泛用于治療由人和動物中一般性病原菌引起的疾病。這類抗菌素已知可用于治療由對其它抗菌素具有耐藥性的細(xì)菌，如耐青霉素細(xì)菌引起的傳染性單核白細(xì)胞增多癥(pf disease)，還可用于治療青霉素過敏性患者。
另外，眾所周知，頭孢菌素化合物的活性可以通過控制頭孢烯環(huán)中3-和/或7-位上的取代基而發(fā)生改變。對此已進(jìn)行了許多研究，即通過引入7-β酰氨基基團(tuán)以及在頭孢烯環(huán)的3-位上引入不同的取代基來開發(fā)具有廣譜抗菌活性的頭孢菌素抗菌素品種。
例如，已有人提出，某些7-位上被2-氨基噻唑基乙酰氨基取代的下式(A)的頭孢菌素化合物是有效的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的抗菌素 US4258041(頭孢噻甲羧肟，ceftazidime)、JP特許公開86007280(DQ-2556)和EP-A-64740(頭孢匹羅，cefpirome)分別具體公開了3-位上帶有季芳香銨鹽的式(A)頭孢菌素化合物。已知上述頭孢菌素對腸桿菌具有良好的抗菌活性，但它們對于某些細(xì)菌菌種尚不能取得令人滿意的抗菌活性。例如，盡管頭孢噻甲羧肟對假單孢菌(Pseudomonas)的活性較之DQ-2556要高，但對葡萄球菌(Staphylococcus)的活性是相當(dāng)?shù)偷?。此外，頭孢匹羅對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌呈現(xiàn)出高活性，但對假單孢菌屬的活性卻不及頭孢噻甲羧肟。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供具有有效抗菌活性，特別是對假單孢菌和葡萄球菌菌種具有有效抗菌活性的新的頭孢菌素化合物及其水合物和可成藥鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備所說頭孢菌素化合物的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供新的用作制備所說頭孢菌素化合物之中間體的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了式(I)的新頭孢菌素化合物，及其水合物和可成藥的鹽 其中A為CH或N；R1為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C5鏈烯基，或C1-C5直鏈或支鏈羧基；且R2為氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基，或為任選地被一個或兩個C1-C3烷基取代的氨基基團(tuán)；氰基；或 基團(tuán)(其中X為氧、硫或羥胺，或二氫基，Y為羥基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5伯烷基氨基、甲酰氨基，或?；Ｗo(hù)的氨基，或被含氧和硫原子的雜環(huán)取代的氨基，或為脲、肼基、甲酰肼基，或酰基保護(hù)的肼基，但是，當(dāng)X為二氫時，Y為羥基，R1不為甲基)；或者下式基團(tuán) (其中R3為氫或甲基；A2為氮、氧或硫；A3為氮或氧；A4為氮或碳)。發(fā)明詳述式(I)的新頭孢菌素化合物包括至少90％的順式-異構(gòu)體((Z)-異構(gòu)體)。7-位上順式-和反式-異構(gòu)體的局部結(jié)構(gòu)式可以表示為 (順式) (反式)通過使式(II)的化合物或其鹽與式(III)的化合物反應(yīng)可以制得式(I)的頭孢菌素化合物 其中A、R1和R2定義同前；Z為乙酰氧基或鹵素，優(yōu)選碘或溴。
在上述反應(yīng)中，優(yōu)選使用其中Z為乙酰氧基的式(II)化合物或其鹽，如鈉鹽或鉀鹽。該反應(yīng)可以在含水溶劑中進(jìn)行，也可在無水條件下進(jìn)行，即在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。含水溶劑優(yōu)選水，或易于與水混溶的有機(jī)溶劑與水的混合物，所說的有機(jī)溶劑例如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲亞砜、乙醇或甲醇，或是它們的混合物。反應(yīng)可以在20-80℃，且為中性條件，優(yōu)選pH5-8下進(jìn)行。以式(II)化合物為基礎(chǔ)計，式(III)化合物的用量為1-5摩爾當(dāng)量。添加5-20摩爾當(dāng)量的碘化鈉可以使反應(yīng)加快。
在無水條件下，該反應(yīng)可以在-30至50℃下進(jìn)行，反應(yīng)時間為30分鐘-10小時。適用的有機(jī)溶劑是例如腈，如乙腈、丙腈、芐腈等；鹵代烷烴，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等；芳香烴，如苯、甲苯等；以及它們的混合物。
為了同時保護(hù)胺基團(tuán)和羧基基團(tuán)，且提高式(III)化合物的溶解度，可以使用甲硅烷基化試劑，如N，5-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。
可用于本發(fā)明的大部分式(III)化合物是新化合物，但4-氰基-、4-乙酯基-、4-硫代氨基甲?；?和4-氨基甲?；?2，3-環(huán)戊烯基吡啶化合物除外。利用已知方法，如利用在Bull.Soc.Chim.Fr.(687，692(1958))或Synthetic Comm.(19(17)，3027(1989))中所述的方法可以制備得到這些化合物。例如，可以由2，3-環(huán)戊烯基-4-乙酯基吡啶制備得到新的式(III)化合物，前者是通過將2，3-環(huán)戊烯基-4-羧基吡啶酯化獲得的。
通過使式(V)的7-氨基頭孢菌素化合物或其酸加成鹽與式(IV)的化合物或其活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，如果需要，脫除保護(hù)基團(tuán)，可以制得式(I)的頭孢菌素化合物 其中A、R1和R2定義同前，R4為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)。
在上述反應(yīng)中，可以使用式(V)的化合物或其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、氫碘酸或磷酸等無機(jī)酸加成鹽，或甲磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸加成鹽。優(yōu)選采用式(IV)化合物的活性衍生物使式(V)化合物發(fā)生乙酰化反應(yīng)。優(yōu)選使用下述基團(tuán)保護(hù)式(IV)化合物上的2-氨基基團(tuán)如，甲?；?、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基或二苯基甲基。可以使用下述基團(tuán)保護(hù)式(IV)化合物上的羧基基團(tuán)如，4-甲氧基芐基、二苯基甲基、叔戊基、芐基、對硝基芐基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、新戊酰氧基甲基或甲基。為了同時保護(hù)氨基和羧基，且提高其溶解度，可以優(yōu)選使用甲硅烷基化試劑，如N，5-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。這些氨基或羧基保護(hù)基團(tuán)很容易通過任何常規(guī)脫保護(hù)方法而脫去。當(dāng)把式(IV)的氨基保護(hù)化合物用作乙?；噭r，所說的反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑如碳化二亞胺，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行。
適宜的式(IV)化合物的活性衍生物包括鹵化物，優(yōu)選氯化物，該衍生物可以通過頭孢菌素抗菌素領(lǐng)域已知的任何常規(guī)方法獲得，例如，用鹵化劑如碳酰氯、五氯化磷或亞硫酰氯處理而獲得。式(IV)化合物的其它活性衍生物是該化合物與例如低級鏈烷酸，優(yōu)選乙酸、三氯乙酸、新戊酸生成的那些酸酐和混合酸酐。特別優(yōu)選的活性衍生物是與對硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，尤其是1-羥基苯并三唑形成的那些衍生物。
式(V)頭孢烯衍生物與式(IV)羧酸的反應(yīng)可以在惰性溶劑存在下進(jìn)行。適用的溶劑包括氯化烴，如二氯甲烷或氯仿；醚，如四氫呋喃、二噁烷或乙醚；酮，如丙酮或甲乙酮；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；水；或它們的混合物。該反應(yīng)可以在約-70℃至約80℃，優(yōu)選-30至50℃下進(jìn)行。
式(V)的化合物是作為制備本發(fā)明頭孢菌素化合物之中間體的新化合物。它們可用已知方法，如JOC(53，P983，1988)所述方法由7-氨基頭孢羧酸(7-aminocephalosporanic acid)制得。
可以采用常規(guī)方法，如重結(jié)晶法、柱色譜法或離子交換色譜法將式(I)化合物進(jìn)行分離和提純。
式(I)化合物的可成藥鹽可以如此制得將式(I)的頭孢菌素衍生物在無機(jī)酸或有機(jī)酸的水溶液中，優(yōu)選在含有1-10當(dāng)量無機(jī)酸或有機(jī)酸的水溶液中，0-5℃下攪拌2-8小時。
化合物(I)的可成藥鹽，尤其是其無毒性鹽包括下述鹽與金屬，例如堿金屬，如鈉、鉀等，或堿上金屬，如鈣、鎂等所成鹽；與胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、普魯卡因、二環(huán)己胺、N-甲基葡糖胺、二乙醇胺、三乙醇胺、苯基乙基芐基胺、二芐基乙二胺等所成鹽；與羧酸或磺酸所成的有機(jī)酸鹽，如乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；與堿式或酸式氨基酸，如精氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸等所成鹽；以及與無機(jī)酸所成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等。
本發(fā)明的式(I)化合物及其鹽對包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌在內(nèi)的各種病原菌，尤其是對葡萄球菌和假單孢菌具有有效而廣泛的抗菌活性。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的式(I)化合物、其水合物或可成藥鹽，以及藥用載體。一般說來，式(I)的活性化合物優(yōu)選采用非腸道給藥方式，給藥量為成人每天50-1500mg，優(yōu)選100-1000mg。
本發(fā)明的藥物組合物可以配制成固體劑型，如片劑、膠囊劑或粉劑，或者配制成液體劑型，如注射劑(靜脈注射劑、肌肉注射劑)、懸浮液劑或糖漿劑，這些制劑可以含有常用添加劑，如分散劑、懸浮劑和穩(wěn)定劑等。
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，下面給出了制備實施例和實施例，這些實施例絕不是對本發(fā)明范圍的限制。制備實施例12，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎?式(III)，R2為 的合成將0.50g(2.62mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶懸浮于10ml氨水中，在70±10℃下，向其中通入氨氣2小時，然后，將此所得混合物冷卻到20℃。用氯仿萃取水層(20ml×3)，將萃取液在碳酸鉀上干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，由此得到0.33g灰色固體標(biāo)題化合物(得率78％)。質(zhì)譜m/z＝162M.p.202.5℃NMR(DMSO-d6)1.96(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，3.03(t，2H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝5.5Hz)，7.67(d，1H，J＝5.5H2)，8.00(brs，1H)，8.53(brs，1H)IR(KBr)3330，1676cm-1制備實施例24-甲氧基羰基-2，3-環(huán)戊烯基吡啶(式(III)，R2為 的合成向0.20g(1.05mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶的20ml甲醇溶液中加入4-5滴濃鹽酸，將所得混合物在50-60℃下攪拌5小時。所得物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用氯仿(20ml×3)萃取，將萃取液在碳酸鉀上干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到0.15g無色液體標(biāo)題化合物(得率81％)。質(zhì)譜m/z＝177NMR(CDCl3)δ2.13(quintet，2H，J＝7.5Hz)，3.10(t，2H，J＝7.5Hz)，3.35(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(s，3H)，7.63(d，1H，J＝5.5Hz)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz)制備實施例32，3-環(huán)戊烯基-4-硫代氨基甲?；拎?式(III)，R2為 的合成向0.30g(1.85mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎さ?0ml無水吡啶溶液中加入0.43g(1.94mmol)五硫化磷。將所得溶液在回流溫度下加熱2小時，然后冷卻至20℃，再緩慢向其中加入80ml水。所得溶液用氯仿(50ml)萃取，萃取液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到0.22g黃色固體標(biāo)題化合物(得率67％)。質(zhì)譜m/z＝144(M+-H2S)M.p.174-175℃NMR(DMSO-d6)δ2.00(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.69-3.23(m，4H)，3.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.16(d，1H，J＝5.1Hz)，8.42(d，1H，J＝5.1Hz)，9.70(brs，1H)，10.25(brs，1H)IR(KBr)3423，3298，1664cm-1制備實施例42，3-環(huán)戊烯基-4-(N-甲基氨基甲?；?吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.3g(1.57mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶、0.32g(4.71mmol)甲胺鹽酸鹽與0.19g(4.71mmol)苛性蘇打的混合物溶解于4ml的四氫呋喃與水(1∶1(v/v))的混合溶液中。把容器密封后，攪拌該溶液6小時，同時保持外部溫度在90℃。將所得溶液冷卻至20℃，并用氯仿萃取(10×3ml)。萃取液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到0.12g淺褐色固體標(biāo)題化合物(得率43％)。質(zhì)譜m/z＝176NMR(CDCl3)δ2.10(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.01(t，2H，J＝7.3Hz)，3.05((d，3H，J＝6.0Hz)，3.22(t，2H，J＝7.3Hz)，6.85(brs，1H)，7.32(d，1H，J＝5.6Hz)，8.52(d，1H，J＝5.6Hz)制備實施例52，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲基吡啶(式(III)，R2為 的合成向含有0.30g(1.68mmol)制備例1獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎ず?.32g(8.42mmol)硼氫化鈉的20ml二噁烷中滴加用10ml二惡烷稀釋的0.51g(8.55mmol)乙酸。將此反應(yīng)溶液在回流溫度下加熱2小時，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)除去溶劑。添加20ml水后，用氯仿(10×3ml)萃取該溶液。將萃取液在碳酸鉀上干燥，過濾，然后進(jìn)行減壓蒸餾。用柱色譜提純所得殘留物，乙酸乙酯作為該提純用洗脫液，得到0.11g黃色固體標(biāo)題化合物(得率44％)。質(zhì)譜m/z＝148NMR(CDCl3)δ1.80(brs，2H)，2.20(quintet，2H，J＝7.5Hz)，2.71-3.14(m，2H)，3.30(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(s，2H)，7.43(d，1H，J＝6.0Hz)，8.46(d，1H，J＝6.0Hz)制備實施例62，3-環(huán)戊烯基-4-甲?；被谆拎?式(III)，R2為 的合成將0.20g(1.13mmol)制備例5獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲基吡啶溶解于10ml甲酸中。該反應(yīng)溶液在回流溫度下加熱5小時，再于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，由此獲得0.13g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率55％)。NMR(CDCl3)δ2.12(quintet，2H，J＝7.5Hz)，2.70-3.26(m，4H)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，6.97(d，1H，J＝5.0Hz)，7.47(br，1H)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz)，8.32(s，1H)制備實施例72，3-環(huán)戊烯基-4-肼基羰基吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.78g(15.67mmol)一水合肼加入到0.30g(1.57mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶于15ml乙醇的溶液中。所得溶液在回流溫度下加熱5小時，再進(jìn)行減壓蒸發(fā)。添加20ml水后，所得物用氯仿(10×3ml)萃取，再將萃取液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)，由此得到0.28g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率大量)。質(zhì)譜m/z＝177NMR(DMSO-d6)δ2.00(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.73-3.57(m，4H)，4.54(brs，2H)，7.29(d，1H，J＝5.5Hz)，8.42(d，1H，J＝5.5Hz)，9.63(brs，1H)制備實施例82，3-環(huán)戊烯基-4-N-甲酰基肼基羰基吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.20g(1.23mmol)制備例7獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-肼基羰基吡啶溶解于10ml甲酸中。該溶液在回流溫度下加熱5小時，再于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，由此獲得0.23g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率大量)。NMR(DMSO-d6)δ2.02(quintet，2H，J＝8.0Hz)，2.96(t，2H，J＝8.0Hz)，3.07(t，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，1H，J＝5.2Hz)，8.07(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.2Hz)，9.60(brs，2H)制備實施例92，3-環(huán)戊烯基-4-(N-(4-羧甲基)噻唑-2-基)氨基羰基吡啶(式(III)，R2為 的合成向0.50g(3.03mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-羧基吡啶和2.18ml(30.29mmol)亞硫酰氯的混合物中加入4-5滴二甲基甲酰胺。將所得混合物在20ml無水二氯甲烷中回流加熱，再于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)除去溶劑和未反應(yīng)的亞硫酰氯，然后用20ml二氯甲烷稀釋。向該反應(yīng)溶液中加入0.89ml(6.36mmol)三乙胺和0.564g(3.03mmol)2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯，使該溶液在50℃下反應(yīng)3小時，然后冷卻到20-25℃。添加20ml水后，分離出有機(jī)層，并于硫酸鎂上干燥，再進(jìn)行過濾和減壓蒸發(fā)。將所得殘留物懸浮于15ml水中，并向其中添加0.1g苛性蘇打。將此溶液攪拌10分鐘，再加入1.0N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為6.24。把所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，并用20ml乙醇萃取，由此獲得0.17g淺褐色固體標(biāo)題化合物(得率19％)。NMR(DMSO-d6)δ1.63-2.30(m，2H)，2.60-3.56(m，4H)，3.14(s，2H)，6.58(brs，1H)，7.65(d，1H，J＝5.0Hz)，8.30(brs，1H)制備實施例102，3-環(huán)戊烯基-4-氨基吡啶(式(III)，R2為NH2)的合成把1.88g(46.89mmol)NaOH和0.78ml(15.06mmol)Br2加入到25ml水中。將此所得溶液在0-5℃下添加到25ml含2.0g(12.34mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎さ乃芤褐?。把反應(yīng)溶液加熱到70-75℃，再冷卻到室溫，然后向其中添加10gNa2S2O3。所得物用CHCl3(50ml×3)萃取，在K2CO3上干燥，并進(jìn)行減壓蒸發(fā)，由此獲得1.40g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率85％)。M.p.118-120℃NMR(CDCl3)δ1.96(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.72(t，2H，J＝7.8Hz)，2.96(t，2H，J＝7.8Hz)，4.02(brs，2H，NH2)，6.33(d，1H，J＝5.6Hz)，8.02(d，1H，J＝5.6Hz)IR(KBr)3472，3386，1656，1605cm-1制備實施例112，3-環(huán)戊烯基-4-乙酰基氨基吡啶(式(III)，R2為NHCOCH3)的合成將0.3g(2.24mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基吡啶溶解于5.0ml無水乙酸中，并于80±5℃下加熱3小時。反應(yīng)完成后，將溶液進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去溶劑，然后用5％的Na2CO3水溶液洗滌，再進(jìn)行干燥，由此獲得3.6g無色固體標(biāo)題化合物(得率90％)。NMR(DMSO-d6)δ1.63-2.34(m，2H)，2.10(s，3H)，2.60-3.31(m，4H)，7.71(d，1H，J＝5.5Hz)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz)，9.42(brs，1H)IR(KBr)3420，1670cm-1制備實施例122，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基氨基吡啶(式(III)，R2為NHCOOCH3)的合成用8.0mlCH2Cl2稀釋0.2g(1.49mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基吡啶，然后再于0-5℃下緩慢向其中滴加用4.0mlCH2Cl2稀釋的0.12ml(1.57mmol)氯代甲酸甲酯。反應(yīng)完成后，向該反應(yīng)溶液中添加10ml冰水，該反應(yīng)溶液被儲存在室溫下。再向溶液中添加10ml4.0N的NaOH，所得溶液用CH2Cl2(10ml×3)萃取。將萃取液在無水Na2SO4上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，由此獲得0.15g無色固體標(biāo)題化合物(得率50％)。M.p.192-193℃NMR(CDCl3)δ2.16(quintet，2H，J＝7.2Hz)，2.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，6.59(brs，1H)，7.80(d，1H，J＝5.5Hz)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz)IR(KBr)3380，1680cm-1制備實施例132，3-環(huán)戊烯基-4-二甲基氨基吡啶(式(III)，R2為N(CH3)2)的合成向30ml氨水中加入0.10g(4.47mmol)鈉，將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘。再于此溫度下向溶液中緩慢加入于5ml無水THF中的0.40g(2.98mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基吡啶。將此溶液攪拌1小時，再向其中緩慢加入用5ml無水THF稀釋的0.47ml(7.45mmol)CH3I，然后慢慢加熱到室溫。將所得溶液蒸發(fā)除去溶劑，再于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為甲醇和氯仿(1∶4，v/v)，由此獲得0.27g淺黃色液體標(biāo)題化合物(得率56％)。NMR(CDCl3)δ2.10(quintet，2H，J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，J＝7.0Hz)，3.03(s，6H)，3.32(t，2H，J＝7.2Hz)，6.30(d，1H，J＝6.0Hz)，8.13(d，1H，J＝6.0Hz)制備實施例142，3-環(huán)戊烯基-4-甲醛氨基吡啶(式(III)，R2為NHCHO)的合成向6.0mlCH2Cl2中添加0.50g(3.73mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基吡啶和0.80g(3.93mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺。再于20±5℃下向該溶液中緩慢滴加用6.0mlCH2Cl2稀釋的1.0ml甲酸。將所得溶液攪拌1小時，然后進(jìn)行減壓蒸發(fā)除去溶劑。把殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜分離，洗脫液為乙酸乙酯和正己烷(4∶1，v/v)的混合溶液，由此獲得無色固體標(biāo)題化合物(得率40％)。m.p.188-189℃NMR(DMSO-d6)δ2.34(quintet，2H，J＝7.7Hz)，3.08(t，2H，J＝7.7Hz)，3.26(t，2H，J＝7.7Hz)，8.36(d，1H，J＝5.6Hz)，8.52(d，1H，J＝5.6Hz)，8.74(s，1H)，10.98(s，1H)IR(KBr)3520，1699cm-1制備實施例152，3-環(huán)戊烯基-4-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.20g(1.10mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-硫代氨基甲?；拎と芙庥?0ml無水乙醇中，并向其中添加0.21g(2.27mmol)氯丙酮，然后加熱回流5小時。再向該溶液中添加0.21g(2.27mmol)氯丙酮，將所得溶液再加熱回流20小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)溶液的溫度降至室溫，并減壓除去溶劑，然后向殘留物中加入20ml水。所得溶液用5％Na2CO3水溶液中和，再用CHCl3(10ml×3)萃取。將萃取液在無水Na2SO4上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，由此獲得0.14g無色固體標(biāo)題化合物(得率59％)。M.p.69.5-70℃NMR(CDCl3)δ2.16(quintet，2H，J＝7.2Hz)，2.53(s，3H)，2.93-3.33(m，4H)，7.05(s，1H)，7.66(d，1H，J＝5.0Hz)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)2942，1568cm-1制備實施例162，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-惡二唑-2-基)吡啶(式(III)，R2為 的合成把0.20g(1.23mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎づc0.48g(3.60mmol)N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙縮醛混合在一起，該混合物在110℃下攪拌1小時，然后減壓從中除去N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙縮醛。向殘留物中加入2.5ml1，4-二惡烷和2.5ml冰醋酸，然后再依次加入0.12g(1.73mmol)羥基胺鹽酸鹽和0.72ml2M的NaOH水溶液，將此所得溶液回流加熱2小時。減壓除去溶劑，并將殘留物溶解于30ml氯仿中。該所得物用水(20ml×3)洗滌，在無水Na2SO4上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，由此獲得0.19g無色固體標(biāo)題化合物(得率77％)。M.p86-87.5℃NMR(CDCl3)δ2.20(quintet，2H，J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)，3.03-3.50(m，4H)，7.73(d，1H，J＝5.0Hz)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)2970，1581cm-1制備實施例172，3-環(huán)戊烯基-4-氰基吡啶(式(III)，R2為CN)的合成在室溫下，將0.52g(2.48mmol)無水三氟酸(trifluoric acid)緩慢加入到0.20g(1.23mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎ず?.25g(2.47mmol)三乙胺溶解于5.0mlCH2Cl2的溶液中，攪拌20分鐘。用水(10ml×3)和飽和鹽水(10ml×3)洗滌該溶液，然后在Na2SO4上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，由此獲得0.13g無色液體標(biāo)題化合物(得率73％)。NMR(CDCl3)δ2.23(quintet，2H，J＝6.6Hz)，3.10-3.35(m，4H)，7.32(d，1H，J＝5.0Hz)，7.59(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)2950，2250cm-1制備實施例182，3-環(huán)戊烯基-4-(N-羥基甲酰胺基)吡啶(式(III)，R2為 的合成把0.13g(0.90mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氰基吡啶溶解于8ml乙醇中，然后向其中添加0.10g(1.40mmol)羥基胺鹽酸鹽和0.08g(1.44mmol)KOH，回流加熱4.5小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用水(5ml)洗滌，過濾，減壓干燥，由此獲得0.033g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率20％)。M.p.183-186℃NMR(DMSO-d6)δ2.02(quintet，2H，J＝7.2Hz)，2.90(t，2H，J＝7.2Hz)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，5.84(s，2H)，7.25(d，1H，J＝5.0Hz)，8.30(d，1H，J＝5.0Hz)，9.91(s，1H)IR(KBr)3447，3348，3180，1654cm-1制備實施例192，3-環(huán)戊烯基-4-(5-甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.072g(0.54mmol)N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛添加到0.033g(0.18mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-羥基甲酰胺基)吡啶中，該混合物在100℃下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，減壓除去未反應(yīng)的N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛。將殘留物在硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙酸乙酯和正己烷(1∶2.5，v/v)的混合溶液，由此獲得0.029g乳白色固體標(biāo)題化合物(得率94％)。M.p.87-88.5℃NMR(CDCl3)δ2.17(quintet，2H，J＝6.8Hz)，2.66(s，3H)，3.10(t，2H，J＝6.8Hz)，3.30(t，2H，J＝6.8Hz)，7.79(d，1H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)2927，1599cm-1制備實施例202，3-環(huán)戊烯某-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.20g(1.23mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎づc0.48g(3.60mmol)N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙縮醛混合在一起，該混合物在110℃下攪拌1小時，然后減壓除去其中的N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙縮醛。向殘留物中加入1.6ml冰醋酸和0.16g(3.20mmol)一水合肼，在90℃下攪拌該溶液2.5小時。將此反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中添加20ml水。所得物用飽和Na2CO3水溶液中和，然后用氯仿(30ml×3)萃取。將萃取液在Na2SO4上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，由此獲得0.14g無色固體標(biāo)題化合物(得率58％)。M.p.205.5-208℃(分解)NMR(CDCl3)δ1.89(quintet，2H，J＝6.8Hz)，2.30(s，3H)，2.79(t，2H，J＝6.8Hz)，3.12(t，2H，J＝6.8Hz)，7.56(d，1H，J＝4.8Hz)，8.29(d，1H，J＝4.8Hz)IR(KBr)3042，2959，1603cm-1制備實施例212，3-環(huán)戊烯基-4-(1，3，4-惡二唑-2-基)吡啶(式(III)，R2為 的合成將0.21g(1.19mmol)制備例7獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-肼基羰基吡啶溶解于15ml乙醇中，再向其中添加0.30ml(1.78mmol)原甲酸三乙酯，然后攪拌該溶液20小時。反應(yīng)完成后，將溶液進(jìn)行減壓蒸發(fā)以除去溶劑。將殘留物在硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為CH2Cl2和甲醇(95∶5，v/v)的混合溶液，由此獲得0.12g乳白色固體標(biāo)題化合物(得率54％)。M.p.146-147℃NMR(CDCl3)δ2.23(quintet，2H，J＝6.0Hz)，2.93-3.66(m，4H)，7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz)，8.73(s，1H)IR(KBr)2959，1539cm-1制備實施例227-氨基-3-(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽氫碘酸鹽的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.72g(10.0mmol)7-氨基頭孢羧酸懸浮于無水二氯甲烷(50ml)中，然后向其中添加7.0ml(38.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。將反應(yīng)溶液加熱到40±5℃，并進(jìn)行攪拌直到該溶液變?yōu)槌吻鍫睢⑺梦锢鋮s到20±5℃，并向其中添加4.0ml(28.0mmol)碘代三甲基硅烷，再攪拌30分鐘。向該溶液中添加1.91g(10.0mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙酯基吡啶，后者是在10ml乙腈中經(jīng)3.0ml(16.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺甲硅烷基化的。將該所得溶液在20±5℃下攪拌4小時，再向其中加入50ml丙酮-甲醇(95/5，v/v)混合溶液。脫保護(hù)后，將獲得的乳白色固體過濾出來，干燥后得到3.3g淺黃色固體氫碘酸鹽(得率63％)。M.p.188℃-(分解)NMR(D2O，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.15-4.42(m，8H，SCH2and cyclopentane，OCH2)，5.05-5.66(m，4H，NCH2and 2-lactam)，8.25(d，1H，J＝6.3Hz)，9.48(d，1H，J＝6.3Hz)制備實施例237-氨基-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-甲基氨基甲?；?-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽氫碘酸鹽的合成重復(fù)上述制備實施例22的同樣步驟，但原料為2.72g(10.0mmol)7-氨基頭孢羧酸和1.70g(10.0mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶，得到2.8g乳白色固體標(biāo)題化合物(得率55％)。M.p.191℃NMR(D2O，300MHz)δ2.63(quintet，2H，J＝7.3Hz)，2.88(s，3H，NHCH3)，3.33-3.48(m，6H，SCH2and cyclopen-tane)，3.86(s，3H)，5.07-5.68(m，4H，NCH2and 2-lactam)，8.16(d，1H，J＝6.3Hz)，9.43(d，1H，J＝6.3Hz)制備實施例247-氨基-3-(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽氫碘酸鹽的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.72g(10.0mmol)7-氨基頭孢羧酸懸浮于50ml無水二氯甲烷中，然后向其中添加7.0ml(38.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。將溶液加熱到40±5℃，并進(jìn)行攪拌直到該溶液變?yōu)槌吻鍫?，然后冷卻到20±5℃。再向其中添加4.0ml(28.0mmol)碘代三甲基硅烷，攪拌30分鐘。向該溶液中添加1.62g(10.0mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎ぃ笳呤窃?0ml乙腈中經(jīng)3.0ml(16.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺甲硅烷基化的，將該所得溶液在20±5℃下攪拌4小時。再將該溶液加入到50ml丙酮-乙醇(95/5，v/v)混合溶液中以便沉淀出乳白色固體。將脫保護(hù)后的乳白色固體過濾出來，干燥后得到3.0g淺黃色固體氫碘酸鹽(得率59％)。M.p.210℃-(分解)NMR(D2O，300MHz)δ2.67(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.31(t，H，J＝7.3Hz)，3.42(t，2H，J＝7.3Hz)，3.21，3.55(ABq，2H，Jgem＝18.3Hz)，5.16(d，1H，J＝4.7Hz)，5.257，5.42(ABq，2H，Jgem＝15.0Hz)，5.86(d，1H，J＝4.7Hz)，7.93(d，1H，J＝6.5Hz)，8.71(d，1H，J＝6.5Hz)IR(KBr)1783(B-lactam)實施例17-β-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成(方法a)在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.465g(1.00mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。向該懸浮液中添加0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，將所得溶液加熱到40±5℃，并攪拌直到該溶液變?yōu)槌吻鍫睢Ｈ缓髮⑺萌芤豪鋮s到20±5℃，再向其中添加0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷，攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)反應(yīng)溶液以除去溶劑。向殘留物中添加無水乙腈(1.5ml)和0.37ml(4.5mmol)四氫呋喃，除去未反應(yīng)的碘代三甲基硅烷。再向該溶液中添加0.200g(1.05mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶，后者是在5.0ml乙腈中經(jīng)0.3ml(1.6mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺甲硅烷基化的，將該溶液在20±5℃下攪拌4小時。然后將該反應(yīng)溶液引入50ml丙酮-甲醇(95/5，v/v)混合溶液中以沉淀出乳白色固體。將此脫保護(hù)后的產(chǎn)物過濾，干燥，由此得到淺黃色固體碘酸鹽。將所得鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，得到0.15g乳白色固體標(biāo)題化合物(得率26％)。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.16，3.43(ABq，2H，Jgem＝17.5Hz)，3.30(m，4H)，3.80(s，3H)，4.42(q，2H，J＝7.1Hz)，5.05(d，1H，J＝4.7Hz)，5.31，5.58(ABq，2H，Jgem＝14.5Hz)，5.66(dd，1H，J＝8.0，4.7Hz)，6.72(s，1H)，7.24(brs，2H)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，9.44(d，1H，3＝6.3Hz)，9.58(d，1H，J＝8.0Hz)(方法b)將0.465g(1.00mmol)頭孢氨噻、0.092g(1.10mmol)碳酸氫鈉、2.01g(12.10mmol)碘化鉀和0.600g(3.15mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶溶解于2.5ml水和0.5ml乙腈中，在55℃下攪拌8小時。將該溶液冷凍干燥，其殘留物在硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)。將該產(chǎn)物的餾份冷凍干燥，得到0.15g同方法a的無色非定形固體標(biāo)題化合物。實施例27-β-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-羧基-1-吡啶翁)甲基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.387g(0.85mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。向該懸浮液中添加0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷，然后，同實施例1(方法a)所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.14g(0.86mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶，使之反應(yīng)4小時。如上所述將所得溶液進(jìn)行脫保護(hù)，得到0.40g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該固體溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，得到0.15g乳白色固體標(biāo)題化合物(得率32％)。M.p.210℃-(分解)NMR(D2O，300MHz)δ2.30(quintet，2H，J＝7.2Hz)，3.23(t，2H，J＝7.2Hz)，3.33(t，2H，J＝7.2Hz)，3.23，3.49(ABq，2H，Jgem＝17.7Hz)，3.96(s，3H)，5.22(d，1H，J＝4.7Hz)，
5.27，5.46(ABq，2H，Jgem＝15.0Hz)，6.96(s，1H)，7.78(d，1H，J＝6.2Hz)，8.56(d，1H，J＝6.2Hz)實施例3A)7-β-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，R1為CH3，R2為 的合成(方法a)在氮?dú)鈿夥障?，?.465g(1.00mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1(方法a)所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.14g(0.86mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶，使之反應(yīng)4小時。如上所述將該反應(yīng)溶液進(jìn)行脫保護(hù)，得到0.49g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該固體溶解于5％碳酸氫鈉(2ml)中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，再進(jìn)行冷凍干燥，由此獲得0.28g乳白色固體標(biāo)題化合物(得率50％)。M.p.170℃-(分解)NMR(D2O，300MHz)δ2.67(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.31(t，2H，J＝7.3Hz)，3.42(t，2H，J＝7.3Hz)，3.28，3.60(ABq，2H，Jgem＝18.3Hz)，3.99(s，3H)，5.26(d，1H，J＝4.7Hz)，5.37，5.49(ABq，2H，Jgem＝15.0Hz)，5.86(d，1H，J＝4.7Hz)，6.99(s，1H)，7.93(d，1H，J＝6.5Hz)，8.71(d，1H，J＝6.5Hz)(方法b)將1.00g(5.00mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、0.76g(5.00mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、1.14g(5.50mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺和20mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌2小時。過濾出所得白色固體，并將濾液冷卻到0℃。將此濾液加入到2.5g(5.00mmol)制備例24獲得的7-氨基-3-(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽、10mlN，N-二甲基甲酰胺和1.6ml(12.70mmol)N，N-二甲苯胺的混合溶液中。該混合物在室溫下儲存過夜，并從中除去沉淀物。將剩余物邊攪拌邊滴加入500ml乙醚中。將沉淀物過濾出來，并與100ml丙酮一起進(jìn)行研磨，再次過濾。將如此獲得的粗產(chǎn)物溶解于100ml水中，過濾除去不溶物，將所得物冷凍干燥后獲得1.0g同方法a的化合物(得率37％)B)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽四水合物的合成向溶解有0.3gA)獲得的化合物的15ml水的溶液中添加5ml丙酮，將此所得溶液在5℃的冰箱中儲存3天。過濾出結(jié)晶的固體，獲得0.27g單斜晶標(biāo)題化合物。
C23H23N7O6S24H2O C H N理論值43.87 3.68 15.57實驗值43.91 3.60 15.49上述晶體的結(jié)構(gòu)通過X-射線結(jié)晶法加以證實，結(jié)果示于表1中。
表1 7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽四水合物的結(jié)晶數(shù)據(jù)分子式C23H23N7O6S2·4H2O F(000) 660結(jié)晶體系 單斜晶 唯一數(shù)據(jù) 1395空間群 P21no.of reflnsa，7.007(1) used，I＞3σ(I) 1142b，17.684(3)參數(shù) 178c，11.292(3)z2α，deg 掃描范圍 3°＜2θ＜50°β，deg 98.65(2) 掃描范圍 ω-2θΓ，deg μ，cm-10.0703V，1383.3(5)R5.60dcalc，gcm-31.512Rw 5.75GOF 1.17 Max.inΔρeA3-) 0.31R＝∑(F0-Fc)/∑(Fc)Rw＝∑(F0-Fc)w1/2/∑(Fc)w1/2G0F＝[(∑ω(F0-Fc)2/(Ndata-Nparams)]1/2實施例47-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.410g(0.90mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.160g(0.90mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制備例2獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基吡啶。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，得到0.42g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，再進(jìn)行冷凍干燥，由此獲得0.25g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率49％)。M.p.173℃(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.16，3.43(ABq，2H，Jgem＝17.5Hz)，3.22-3.42(m.4H)，3.80(s，3H)，5.05(d，1H，J＝4.7Hz)，5.31，5.58(ABq，2H，Jgem＝14.5Hz)，5.66(dd，1H，J＝8.0，4.7Hz)，6.72(s，1H)，7.24(brs，2H)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，9.44(d，1H，J＝6.3Hz)，9.58(d，1H，J＝8.0Hz)實施例57-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-硫代氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.56g(5.61mmol)頭孢氨噻懸浮于30ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與1.4ml(7.6mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.8ml(5.6mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于5.0ml乙腈和1.04ml四氫呋喃中。向該溶液中添加1.00g(5.61mmol)在12.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-環(huán)戊烯基-4-硫代氨基甲?；拎?。使所得溶液反應(yīng)6小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到2.57g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于6ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.52g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率16％)。M.p.210℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.22(quintet，2H，J＝7.1Hz)，3.08(t，2H，J＝7.1Hz)，3.40(t，2H，J＝7.1Hz)，3.13，3.42(ABq，2H，Jgem＝18.2Hz)，3.80(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.8Hz)，5.18，5.45(ABq，2H，Jgem＝17.0Hz)，5.77(dd，
1H，J＝8.1，4.8Hz)，6.72(s，1H)，7.20(brs，2H)，7.83(d，1H，J＝6.2Hz)，9.30(d，1H，J＝6.2Hz)，9.54(d，1H，J＝8.1Hz)，10.20(brs，2H)實施例67-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-甲基氨基甲?；?-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成使0.45g(1.00mmol)頭孢氨噻與0.4g(2.8mmol)無水甲基硅烷反應(yīng)，并進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.17g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制備例4獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-甲基氨基甲?；?吡啶。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.54g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.21g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率37％)。M.p.170℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.63(quintet，2H，J＝7.3Hz)，2.88(d，3H，J＝4.0Hz)，3.33(t，2H，J＝7.3Hz)，3.19，3.51(ABq，2H，Jgem＝17.6Hz)，3.48(t，2H，J＝7.3Hz)，3.86(s，3H)，5.07(d，1H，J＝4.8Hz)，5.24，5.61(ABq，2H，Jgem＝14.1Hz)，5.68(dd，1H，J＝4.8，8.1Hz)，6.71(s，1H)，7.13(brs，2H)，8.16(d，1H，J＝6.3Hz)，9.38(q，1H，J＝4.0Hz)，9.43(d，1H，J＝6.3Hz)，9.61(d，1H，8.1Hz)實施例77-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基甲基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.258g(0.57mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.10g(0.57mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制備例6獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基甲基吡啶。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.24g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.058g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率18％)。M.p.179℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，3.00-3.50(m，4H)，3.82(s，3H)，4.48(d，2H，J＝5.0Hz)，5.07(d，1H，J＝4.7Hz)，5.22，5.48(ABq，2H，Jgem＝17.0Hz)，5.67(dd，1H，J＝4.7，7.9Hz)，6.71(s，1H)，7.18(brs，2H)，7.71(d，1H，J＝6.2Hz)，8.27(s，1H)，8.82(t，1H，J＝5.0Hz)，9.29(d，1H，J＝6.2Hz)，9.54(d，1H，J＝7.9Hz)實施例87-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰基肼基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.465g(1.00mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.200g(0.98mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制備例9獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-甲?；禄驶拎ぁＪ顾萌芤悍磻?yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.48g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1、v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.12g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率20％)。M.p.200℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz)，3.01-3.40(m，6H)，3.85(s，3H)，5.03(d，1H，J＝4.7Hz)，5.23，5.46(ABq，2H，Jgem＝13.4Hz)，5.65(dd，1H，J＝4.7，8.0Hz)，6.71(s，1H)，7.20(brs，2H)，8.01(s，1H)，8.06(s，1H)，8.12(s，1H)，8.30(t，1H，J＝6.7Hz)，9.22(d，1H，J＝6.7Hz)，9.55(d，1H，J＝8.0Hz)實施例97-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-(4-羧甲基噻唑-2-基)-氨基羰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.210g(0.46mmol)頭孢氨噻懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.4ml(2.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.140g(0.46mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制備例9獲得的2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-(4-羧甲基噻唑-2-基)-氨基羰基)甲?；禄驶拎?。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.28g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.48g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率15％)。M.p.210℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.10(m，2H)，2.95-3.50(m，8H)，3.90(s，3H)，5.20(d，1H，J＝4.7Hz)，5.30，5.45(ABq，2H，Jgem＝15.1Hz)，5.85(d，1H，J＝4.7Hz)，6.85(s，1H)，6.96(s，1H)，8.00(d，1H，J＝6.6Hz)，8.73(d，1H，J＝6.6Hz)實施例107-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)、A為CH，R1為(CH2)3COOH，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.618g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基丙-2-氧基亞氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.4ml(2.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.162g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎?。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.64g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml 5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.12g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率17％)。M.p.170℃-(分解)NMR(DMSO-d6+D2O，300MHz)δ1.39(s，3H)，1.44(s，3H)，2.22(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.25(t，2H，J＝7.3Hz)，3.40(t，2H，J＝7.3Hz)，3.14，3.42(ABq，2H，Jgem＝17.1Hz)，5.06(d，1H，J＝5.0Hz)，5.31，5.42(ABq，2H，Jgem＝14.6Hz)，5.75(d，1H，J＝5.1Hz)，6.72(s，1H)，7.92(d，1H，J＝6.2Hz)，8.98(d，1H，J＝6.2Hz)實施例117-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽硫酸鹽的合成把0.40g(0.72mmol)的7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽溶解于4ml水中，使該溶液冷卻到0-5℃。添加3N的硫酸調(diào)節(jié)該溶液的pH值為1-1.5，并在此溫度下攪拌1小時。向該溶液中加入10ml乙醇，再于同樣溫度下攪拌該所得溶液2小時。過濾出結(jié)晶的固體，用乙醇和乙醚洗滌，然后干燥，由此獲得0.41g淺黃色固體硫酸鹽(得率87％)M.p.186℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.22(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.24-3.29(m，4H)，3.40-3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，5.17(d，1H，J＝4.4Hz)，5.48，5.57(ABq，2H，Jgem＝15.5Hz)，5.86(td，1H，J＝8.2，4.4Hz)，6.73(s，1H)，7.30(brs，1H)，8.02(d，1H，J＝6.0Hz)，8.16(s，1H)，8.39(s，1H)，8.76(d，1H，J＝6.0Hz)，9.65(d，1H，J＝8.2Hz)實施例127-β-[(Z)-2-(5-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為N，R1為CH3，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.640g(1.40mmol)7-β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.162g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎?。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.44g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml 5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.10g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率18％)。M.p.240℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.10-2.34(m，2H)，3.09-3.58(m，6H)，3.87(s，3H)，5.02(d，1H，J＝5.1Hz)，5.20，5.48(ABq，2H，Jgem＝14.0Hz)，5.66(dd，1H，J＝5.1，8.4Hz)，7.13(brs，2H)，8.01(d，1H，J＝6.2Hz)，8.13(brs，1H，CONHaHb)，8.43(brs，1H，CONHaHb)，9.40(d，1H，J＝6.2Hz)，9.51(d，1H，J＝8.4Hz)IR(KBr)3406，1774，1670，1618，1396cm-1實施例137-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3CH2，R2為 的合成在氮?dú)鈿夥障?，?.470g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于10ml無水二氯甲烷中。使該懸浮液與0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反應(yīng)，然后，同實施例1所述進(jìn)行濃縮。將所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氫呋喃中。向該溶液中添加0.162g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎?。使所得溶液反應(yīng)4小時，并進(jìn)行脫保護(hù)，由此得到0.37g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.10g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率18％)。M.p..230℃-(分解)NM(DMSO-d6，300MHz)δ1.17(t，3H，J＝7.2Hz)，2.69(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.35(t，2H，J＝7.3Hz)，3.47(t，2H，J＝7.3Hz)，3.30，3.60(ABq，2H，Jgem＝18.0Hz)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，5.03(d，1H，J＝4.5Hz)，5.22，5.46(ABq，2H，Jgem＝14.0Hz)，5.67(dd，1H，J＝4.5，7.2Hz)，6.68(s，1H)，7.23(brs，2H)，8.01(d，1H，J＝6.2Hz)，8.14(brs，1H，CONHaHb)，8.47(brs，1H，CONHaHb)，8.71(d，1H，J＝6.5Hz)，9.34(d，1H，J＝6.2Hz)，9.54(d，1H，J＝7.2Hz)實施例147-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟代乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH2CH2F，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.487g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟代乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和0.162g(1.00mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；拎?，得到0.35g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.14g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率24％)。M.p.240℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12-2.32(m，2H)，3.12-3.60(m，6H)，4.14-4.34(m，2H，OCH2CH2F)，4.49-4.59(m，2H，OCH2OCH2F)，5.04(d，1H，J＝4.5Hz)，5.23，5.46(ABq，2H，Jgem＝14.0Hz)5.67(dd，1H，J＝4.5，8.0Hz)，6.74(s，1H)，7.22(brs，2H)，8.00(d，1H，J＝5.9Hz)，8.11(brs，1H，CONHaHb)，8.44(brs，1H，CONHaHb)，8.71(d，1H，J＝6.5Hz)，9.33(d，1H，J＝5.9Hz)，9.59(d，1H，J＝8.0Hz)實施例157-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯-1-氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH＝CHCH2，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.481g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯-1-氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和0.162g(1.00mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶，得到0.36g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.06g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率10％)。M.p.240℃-(分解)NNR(DMSO-d6，300MHz)δ2.19-2.32(m，2H，cyclopentane)，3.12-3.71(m，6H，cyclopentane and SCH2)，4.50-4.63(m，2H，OCH2CH＝CH2)，5.03(d，1H，J＝4.8Hz，C6-lactam-H)，5.10-5.62(m，4H，OCH2CH＝CH2，CH2-py)，5.64(dd，1H，J＝4.8，8.1Hz，C7-lactam-H)，5.85-6.00(m，1H，OCH2CH＝CH2)，6.69(s，1H)，7.23(brs，2H，NH2)，8.00(d，1H，J＝6.3Hz)，8.13(brs，1H，CONHaHb)，8.47(brs，1H，CONHaHb)，9.32(d，1H，J＝6.3Hz)，9.59(d，1H，J＝8.1Hz)實施例167-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(4-氨基-2，3-環(huán)戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為NH2)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.465g(1.00mmol)頭孢氨噻和制備例10所獲得的0.161g(1.20mmol)4-氨基-2，3-環(huán)戊烯基吡啶，得到0.42g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并進(jìn)行HPLC(超硅膠柱)色譜進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(1∶9，v/v)，獲得0.12gΔ3-異構(gòu)體和0.05gΔ2-異構(gòu)體(得率Δ3異構(gòu)體為23％)。M.p.180℃-(分解)NMR(D2O，300MHz)δ2.02(quintet，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，2.65(t，3H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.03，3.35(ABq，2H，Jgem＝18.5Hz，SCH2)3.80(s，3H)，4.90，4.98(ABq，2H，Jgem＝15.5Hz，CH2-py)，5.00(d，1H，J＝4.7Hz，C6-lactam-H)，5.62(d，1H，J＝4.7Hz，C7-lactam-H)，6.72(s，1H)，7.40(d，1H，J＝6.5Hz)，8.35(d，1H，J＝6.5Hz)實施例177-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(4-乙酰氨基-2，3-環(huán)戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為NHCOCH3)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.465g(1.00mmol)頭孢氨噻和由制備例11所得的0.211g(1.20mmol)4-乙酰氨基-2，3-環(huán)戊烯基吡啶，得到0.50g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.18g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率32％)。M.p.178℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，2.27(s，3H)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.05(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.10，3.25(ABq，2H，Jgem＝18.0Hz，SCH2)，3.81(s，3H)，5.01(d，1H，J＝4.5Hz，C6-lactam-H)，5.15，5.60(dd，1H，Jgem＝15.0Hz，CH2-py)，5.64(q，1H，C7-lactam-H)，6.71(s，1H)，7.20(s，2H)，8.40(d，1H，J＝6.5Hz)，9.00(d，1H，J＝6.5Hz)，9.53(d，1H，J＝8.5Hz，CONH)，10.40(s，1H，HNCOCH3)實施例187-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為NHCOOCH3)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.465g(1.00mmol)頭孢氨噻和由制備例12獲得的0.20g(1.04mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基氨基吡啶，得到0.47g淺黃色固體氫碘酸鹽。將該鹽溶解于2ml5％碳酸氫鈉中，并于硅膠(230-400目)柱色譜上進(jìn)行分離，洗脫液為乙腈-水(5∶1，v/v)，然后進(jìn)行冷凍干燥，獲得0.30g淺黃色固體標(biāo)題化合物(得率51％)。M.p.177℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.05(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.08，3.38(ABq，2H，Jgem＝18.5Hz，SCH2)3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，5.01(d，1H，J＝4.5Hz，C6-1actam-H)，5.14，5.33(dd，1H，Jgem＝15.5Hz，CH2-py)，5.62(q，1H，C7-lactam-H)，6.70(s，1H)，7.18(s，2H)，8.25(d，1H，J＝6.5Hz)，9.00(d，1H，J＝6.5Hz)，9.54(d，1H，J＝8.5Hz，CONH)，10.60(s，1H，HNCOCH3)實施例197-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為NHCHO)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.316g(0.68mmol)頭孢氨噻和由制備例14獲得的0.110g(0.67mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基吡啶，得到0.136g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率36％)。M.p.178℃(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.05(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.12，3.40(ABq，2H，Jgem＝18.5Hz，SCH2)3.82(s，3H)，5.03(d，1H，J＝4.5Hz，C6-lactam-H)，5.16，5.33(dd，2H，Jgem＝15.5Hz，CH2-py)，5.65(q，1H，C7-lactam-H)，6.70(s，1H)，7.20(s，2H)，8.30(brs，1H)，8.80(brs，1H)，9.08(d，1H)，9.58(d，1H)實施例207-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為(CH2)3COOH，R2為NHCHO)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為2.00g(3.24mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，1-二甲基羰甲基(carbomethyl)亞氨基)乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和0.53g(3.24mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基吡啶，得到0.70g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率38％)。M.p.179℃-(分解)NMR(D2O，300MHz)δ1.46(s，3H)，1.48(s，3H)，2.30(m，2H)，3.03(m，2H)，3.30(t，2H，J＝7.3Hz)，3.20，3.45(ABq，2H)，5.06(d，1H，J＝5.0Hz)，5.18，5.38(ABq，2H)，5.20(d，1H)，5.83(d，1H)，6.86(s，1H)，8.42(d，1H)，8.50(brs，1H)實施例217-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-二甲基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為N(CH3)2)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.23g(0.50mmol)頭孢氨噻和由制備例13獲得的0.082g(0.50mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-二甲基氨基吡啶，得到0.07g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(Δ2和Δ3-異構(gòu)體)(得率Δ3異構(gòu)體為17％)。M.p.178℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.05(quintet，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.20(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.22，3.40(ABq，2H，Jgem＝18.5Hz，SCH2)3.30(s，6H)，3.87(s，3H)，5.16，5.30(dd，2H，Jgem＝15.5Hz，CH2-py)，5.35(q，1H，J＝4.5Hz，C7-lactam-H)，5.60(q，1H，C7-lactam-H)，6.75(s，1H)，6.80(d，2H)，7.20(brs，2H)，8.31(d，1H)，9.45(d，1H)實施例227-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為H，R2為NHCHO)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.442g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和0.162g(1.00mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基吡啶，得到0.108g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率20％)。M.p.177℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(m，2H)，3.15，3.45(ABq，2H)，5.03(d，1H，J＝5.0Hz)，5.38，5.58(ABq，2H)，5.65(q，1H)，6.60(d，1H)，7.12(brs，2H)，8.25(d，1H)，8.59(brs，1H)，8.99(d，1H)，9.45(d，1H)，11.52(brs，1H)實施例237-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為CN)的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.085g(0.589mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-氰基吡啶，得到0.0128g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率6％)。M.p.179℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.21(m，2H)，2.96(m，2H)，3.12(m，2H)，3.13，3.50(ABq，2H)，3.82(s，3H)，5.06(d，1H)，5.38，5.49(ABq，2H)，5.66(q，1H)，6.60(d，1H)，7.12(brs，2H)，8.35(brs，1H)，8.99(d，1H)，9.45(d，1H)實施例247-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-羥基甲酰胺基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.061g(0.34mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-羥基甲酰胺基(carboxamidyl))吡啶，得到0.029g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率15％)。M.p.230℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(m，2H)，2.96(m，2H)，3.10(m，2H)，3.10，3.45(ABq，2H)，3.83(s，3H)，5.08(d，1H)，5.36，5.49(ABq，2H)，5.69(q，1H)，6.80(brs，1H)，6.85(s，1H)，7.12(brs，2H)，7.50(d，1H)，8.94(d，1H)，9.45(d，1H)，10.5(brs，1H)實施例257-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.20g(0.92mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(甲基噻唑-2-基)吡啶，得到0.25g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率44％)。M.p.179℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.30(m，2H)，2.53(s，3H)，3.00(m，2H)，3.10(m，2H)，3.31，3.48(ABq，2H，J＝17.7Hz)，3.82(s，3H)，5.03(d，1H，J＝17.7Hz)，5.28，5.48(ABq，2H，J＝6.2Hz)，5.65(q，1H)，6.70(s，1H)，7.22(brs，2H)，7.91(s，1H)，8.40(d，1H，J＝6Hz)，9.29(d，1H，J＝6Hz)，9.55(d，1H，J＝7.2Hz)實施例267-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.16g(0.772mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基)吡啶，得到0.05g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率11％)。M.p.188℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(m，2H)，2.44(s，3H)，3.05(m，2H)，3.14(m，2H)，3.41，3.58(ABq，2H，J＝12.8Hz)，3.86(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.8Hz)，5.16，5.29(ABq，2H，J＝6.0Hz)，5.65(q，1H)，6.70(s，1H)，7.15(brs，2H)，8.58(d，1H，J＝6Hz)，9.25(d，1H，J＝6Hz)，9.54(d，1H，J＝7.2Hz)實施例277-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.16g(0.772mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)吡啶，得到0.211g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率45％)。M.p.181℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(m，2H)，2.40(s，3H)，3.09(m，2H)，3.18(m，2H)，3.45，3.88(ABq，2H，J＝13.8Hz)，3.85(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.8Hz)，5.30，5.55(ABq，2H，J＝6.0Hz)，5.70(q，1H)，6.72(s，1H)，7.19(brs，3H)，8.35(d，1H，J＝6.6Hz)，9.24(d，1H，J＝6.6Hz)，9.55(d，1H，J＝8.1Hz)實施例287-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.165g(0.88mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶，得到0.18g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率35％)。M.p.183℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(m，2H)，3.19(m，2H)，3.20(m，2H)，3.65，3.90(ABq，2H)，3.90(s，3H)，5.08(d，1H，J＝4.2Hz)，5.38，5.68(ABq，2H，J＝6.4Hz)，5.75(q，1H)，6.71(s，1H)，7.20(brs，3H)，8.45(d，1H，J＝6.2Hz)，9.48(d，1H，J＝6.2Hz)，9.58(brs，2H，CONH，oxadiazole-H)實施例297-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(式(I)，A為CH，R1為CH3，R2為 的合成重復(fù)實施例1的同樣步驟，但所用原料為0.426g(1.00mmol)頭孢氨噻和0.16g(0.772mmol)2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶，得到0.10g淺黃色固體固體標(biāo)題化合物(得率22％)。M.p.188℃-(分解)NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.29(m，2H)，2.46(s，3H)，3.05(m，2H)，3.14(m，2H)，3.45，3.56(ABq，2H，J＝14.4Hz)，3.85(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.5Hz)，5.18，5.24(ABq，2H，J＝6.6Hz)，5.65(q，1H)，6.72(s，1H)，7.15(brs，2H)，8.55(d，1H，J＝6.6Hz)，9.25(d，1H，J＝6.6Hz)，9.54(d，1H，J＝7.2Hz)活性試驗為了說明本發(fā)明化合物的抗菌效果，測定了有代表性的化合物對標(biāo)準(zhǔn)菌株的最小抑制濃度(MIC)，并與作為對照用的化合物頭孢噻甲羧肟和頭孢匹羅進(jìn)行了比較。
用兩倍稀釋法測定MIC值即，每種試驗化合物均由其初始濃度1000mg/ml進(jìn)行兩倍系列稀釋；每種均取1.5ml分散于13.5ml的Mull Hinton瓊脂培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)至100-0.02mg/ml；利用培養(yǎng)基接種培養(yǎng)濃度為107CFU/ml標(biāo)準(zhǔn)試驗菌株，培養(yǎng)溫度為37℃，時間為18小時。
試驗采用二十種標(biāo)準(zhǔn)試驗菌株，這些菌株是由下述感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的尿道感染、呼吸器官感染、皮膚軟組織感染、血漿感染、腸胃感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其中大部分能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。所用標(biāo)準(zhǔn)試驗菌株如下革蘭陽性菌1.化膿鏈球菌A3082.化膿鏈球菌A773.屎鏈球菌8b4.金黃色葡萄球菌SG5115.金黃色葡萄球菌1856.金黃色葡萄球菌503革蘭陰性菌7.大腸桿菌0558.大腸桿菌DC09.大腸桿菌DC210.大腸桿菌TEM11.大腸桿菌1507E12.銅綠假單孢菌902713.銅綠假單孢菌1592E14.銅綠假單孢菌177115.銅綠假單孢菌1771M
16.鼠傷寒沙門氏菌17.Klebsiella oxytoca 1082E18.產(chǎn)氣雷白氏桿菌1552E19.陰溝腸桿菌P9920.陰溝腸桿菌1321E表2給出了對上述標(biāo)準(zhǔn)試驗菌株的MIC試驗結(jié)果。表3給出了臨床分離出的345株菌株的MIC值。
表2. 最小抑制濃度(MIC)mg/ml
表3.臨床分離菌株的最小抑制濃度(MIC)mg/ml
由上述結(jié)果可以看出，與已知的頭孢菌素化合物相比，本發(fā)明的頭孢菌素化合物對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有卓越的抗菌活性。尤其是，實施例3和5的化合物對耐頭孢匹羅的MRSA(Yonsei Univ.)顯示出意外的有效抗菌活性。
為了更具體地說明本發(fā)明化合物的臨床效果，試驗了對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和對系統(tǒng)感染的抗菌活性，結(jié)果分別列于表4和表5中。
在試驗中，所用β-內(nèi)酰胺酶是由陰溝腸桿菌P77中分離出來的，頭孢噻啶(cefalolidine)作為對比用參照化合物。
表4 相對水解度(單位％)
用鼠試驗對系統(tǒng)感染的抗菌活性即，通過腹膜內(nèi)給予鼠含有致死劑量細(xì)菌的0.3ml菌株溶液；然后按5-0.078mg/Kg的劑量通過肌內(nèi)給藥給予試驗用抗菌素。用幾元法計算PD50。
表5對系統(tǒng)感染的抗菌活性
實施例3和5化合物的急性毒性試驗表明，當(dāng)采用靜脈注射時，本發(fā)明每種化合物的LD50均高于3000mg/Kg。
雖然用上述實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，但應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明作出各種改進(jìn)和變換，這些改進(jìn)和變換均應(yīng)落入本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的頭孢菌素化合物，及其水合物和可成藥的鹽 其中A為CH或N；R1為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C5鏈烯基，或C1-C5直鏈或支鏈羧基；且R2為氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基，或為被一個或兩個C1-C3烷基取代的氨基基團(tuán)；氰基；或 基團(tuán)，其中X為氧、硫或羥胺，或二氫基，Y為羥基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5伯烷基氨基、甲酰氨基，或?；Ｗo(hù)的氨基，或被含氧和硫原子的雜環(huán)取代的氨基，或為脲、肼基、甲酰肼基，或酰基保護(hù)的肼基，條件是，當(dāng)X為二氫基且Y為羥基時，R1不為甲基)；或者下式基團(tuán) 其中R3為氫或甲基；A2為氮、氧或硫；A3為氮或氧；A4為氮或碳。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自如下7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-乙氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-羧基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-硫代氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-甲基氨基甲?；?-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲?；被谆?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲?；禄驶?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-(4-羧甲基噻唑-2-基)氨基羰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟代乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲?；?1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯-1-氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(4-氨基-2，3-環(huán)戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(4-乙酰氨基-2，3-環(huán)戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲氧基羰基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-二甲基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-氰基-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(N-羥基甲酰胺基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽；和7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-環(huán)戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所說的可成藥鹽為化合物的硫酸鹽衍生物。
4.一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中A、R1和R2同權(quán)利要求1的定義；Z為鹵素或乙酰氧基。
5.一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括使式(V)化合物或其酸加成鹽與式(IV)化合物或其活性衍生物進(jìn)行反應(yīng) 其中A、R1和R2同權(quán)利要求1的定義，R4為氫或氨基保護(hù)基團(tuán)。
6.一種式(V)的化合物 其中R2同權(quán)利要求1的定義。
7.一種藥物組合物，該組合物包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其衍生物和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的式(I)頭孢菌素化合物，該化合物對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及各種耐藥細(xì)菌具有有效而廣泛的抗菌活性。
文檔編號C07D519/06GK1150429SQ95193273
公開日1997年5月21日 申請日期1995年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月23日
發(fā)明者金重協(xié), 金成勛, 南吉洙, 金夏榮, 孫賢珠, 張銀淑 申請人:韓國科學(xué)技術(shù)研究院