專利名稱：制備1-丁基-2[2'-(2h-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-1h-吲哚-3-羧酸的方法
發(fā)明的背景發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(一種血管緊張素II受體拮抗藥)的新方法。
本發(fā)明還涉及用于合成1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的新中間體。
本領(lǐng)域的描述腎素-血管緊張素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)哺乳動物血壓的基本生理機(jī)制。肝臟將血管緊張素原分泌至血液中。然后由蛋白酶腎素分解血管緊張素原，產(chǎn)生十肽血管緊張素I，該十肽血管緊張素I接著被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)水解成八肽血管緊張素II。血管緊張素I在心血管系統(tǒng)中無活性，而血管緊張素II具有許多作用。例如，血管緊張素II刺激腎上腺皮質(zhì)，分泌出會使腎臟保留鈉和水、增加血壓的醛甾酮。血管緊張素II還會導(dǎo)致小動脈血管收縮和促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞。除了心血管系統(tǒng)的作用外，血管緊張素II還收縮腸胃道平滑肌，引起糖原分解，改變腎功能以及產(chǎn)生各種CNS作用。血管緊張素II通過激活位于平滑肌、腎上腺髓質(zhì)、腦、肝臟以及腎臟組織中的特異性血管緊張素II受體，來產(chǎn)生作用?，F(xiàn)在將血管緊張素II受體描繪成兩種主要的亞型(即AT-1和AT-2受體亞型)。血管緊張素II受體拮抗藥(特別是那些有選擇性的AT-1或AT-2受體亞型的阻滯劑)可用于通過降低血管緊張素II的生理作用可獲得改善的疾病的治療。
已知有許多血管緊張素II受體拮抗藥，例如，可參見美國專利4,333,943，4,880,804，5,053,329，5,124,335和歐洲專利0245 637,0 253 310和0291 969以及Wong等人在Hypertension 1990，15，459，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，256，211以及Chiu等人在Biochem.Biophys.Res.Comm.1989，165，196-203上的論文。取代的吲哚化合物及其衍生物(如1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸)是血管緊張素II受體拮抗藥，可參見美國專利5,212,195和5,380,739。
這些專利披露的內(nèi)容以及本申請各處引證的其它文獻(xiàn)(如在發(fā)明的詳細(xì)描述中的藥理部分)列于本申請供參考。
發(fā)明的綜述本發(fā)明涉及制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的新方法，它包括(A)(i)用有機(jī)金屬堿處理保護(hù)的5-苯基-2H-四唑，得到鄰位金屬化保護(hù)的5-苯基-2H-四唑；(ii)任選地用金屬鹵化物處理鄰位金屬化保護(hù)的5-苯基-2H-四唑，得到鄰位反式金屬化保護(hù)的5-苯基-2H-四唑；(iii)任選地在以膦為配體的鎳或鈀催化劑的存在下，使鄰位金屬化或鄰位反式金屬化的保護(hù)的5-苯基-2H-四唑與式II的化合物反應(yīng) 其中，X是鹵素，R1是C1-4的烷基，得到保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷基酯；(iv)還原被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷基酯，得到保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇；(v)鹵化被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇，得到保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯；(B)任選地在以膦為配體的鎳或鈀催化劑的存在下，使被保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯與2-金屬化的或2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括
(A)(i)用有機(jī)金屬堿處理式IV的化合物 其中，X是鹵素，R2是1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基或二甲氧基甲基，得到相應(yīng)的對位金屬化的中間體；(ii)任選地用金屬鹵化物處理對位金屬化的中間體，得到對位反式金屬化的中間體；(iii)使對位金屬化或?qū)ξ环词浇饘倩闹虚g體與式V的化合物反應(yīng) 其中，L是離去基，P是保護(hù)基；并對產(chǎn)物進(jìn)行酸化，得到保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛(carbaldehyde)；(iv)還原被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛，得到保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇；(v)鹵化被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇得到保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯；(B)任選地在以膦為配體的鎳或鈀催化劑的存在下，使保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯與2-金屬化的或2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)。
本發(fā)明的第三方面是式III的化合物 其中，P是1-甲基-1-苯基乙基，X是鹵素。它用于制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸。
本發(fā)明的第四方面是式VIII的化合物 其中，Ph為苯基，M是堿金屬或金屬鹵化物。以及它用于制備式III(其中P是1-甲基-1-苯基乙基)的化合物的用途。
本發(fā)明的第五方面是一種將含有被保護(hù)的2H-四唑基的化合物去保護(hù)的方法，該方法包括在硫醇的存在下使被保護(hù)的化合物與路易斯酸反應(yīng)。本發(fā)明的詳細(xì)描述定義在本發(fā)明中“鹵素”指溴、氯、氟或碘；“烷基”指直鏈或支鏈的飽和烴基，該基團(tuán)具有一個至數(shù)量指定的碳原子(如C1-4的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基)。
“有機(jī)金屬堿”指能與有機(jī)化合物反應(yīng)，生成通式為R-Met1的“金屬化”化合物的堿，其中Met1是任何一價的電正性金屬元素，通常是烷基金屬堿，最好為烷基堿金屬堿(如，正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙胺鋰(LDA)等)?！颁嚮摹被衔镏竿ㄊ綖镽-Met1的金屬化合物，其中Met1是-Li。
“金屬鹵化物”指能與有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，生成通式為R-Met2(X)n-1的“反式金屬化的(transmetalated)”化合物的任何多價電正性金屬元素的鹵化物，其中Met2是多價金屬元素，X是鹵素，n相同于該金屬的價數(shù)(如-MgCl、-ZnCl、-NiCl、-ZnBr、-AlCl2等)。該金屬鹵化物包括氯化鎂、碘化鎂、溴化鎂、氯化鋅、碘化鋅、溴化鋅、氯化銅、碘化銅、溴化銅、氯化鎳、碘化鎳、溴化鎳、氯化鋁、碘化鋁和溴化鋁等。
“金屬轉(zhuǎn)移作用(transmatalation)”指使金屬鹵化物與金屬化的化合物反應(yīng)，生成反式金屬化的化合物的方法。
“路易斯酸”指能接受電子對(如，三氟化硼乙醚配合物、四氯化錫、四氯化鈦、三氯化鈦、氯化鋅或四氯化硒等)的化合物。
“硫醇”指含有-SH基團(tuán)的有機(jī)化合物(如(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、巰基乙酸、2-巰基乙酸(C1-4)烷酯、硫代甘醇酸甲酯、四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯等)。
“任選”或“任選地”指隨后描述的事件或情形可以發(fā)生或可以不發(fā)生，該描述包括該事件或情形發(fā)生的情況以及不發(fā)生的情況。例如，“任選地用金屬鹵化物處理對位金屬化的中間體”指用金屬鹵化物進(jìn)行處理可以進(jìn)行或可以不進(jìn)行，以便使所述的方法屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明包括進(jìn)行該處理的方法和不進(jìn)行該處理的方法。
“保護(hù)基團(tuán)”常涉及其在合成有機(jī)化學(xué)中的意思，即在一個多官能化合物中選擇性地封閉一個活性位置，以便使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地發(fā)生在另一個未保護(hù)的活性位置的基團(tuán)，并且在選擇性的反應(yīng)完成之后該基團(tuán)能很容易地被除去。用于本發(fā)明方法的某些中間體包括含有活性氮原子的四唑-5-基部分。在四唑-5-基部分中的該活性位置可用可接受的保護(hù)基(如1，1-二甲基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、三苯基甲基等)進(jìn)行保護(hù)，在選擇性反應(yīng)完成后，該保護(hù)基可通過催化還原或化學(xué)裂解而除去。在選擇性反應(yīng)過程中1-甲基-1-苯基乙基保護(hù)基對裂解具有特別的耐受性，所以是優(yōu)選的。
“保護(hù)試劑”指一種試劑，該試劑能與多官能化合物反應(yīng)，在活性氮原子上產(chǎn)生保護(hù)基。
“保護(hù)的”化合物或基團(tuán)指活性氮被保護(hù)基封閉的化合物或基團(tuán)的衍生物。
“去保護(hù)”指選擇性反應(yīng)結(jié)束后，去除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明所描述的某些化合物中含有四唑基團(tuán)。該四唑部分在1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基互變異構(gòu)體之間達(dá)到互變異構(gòu)平衡。保護(hù)的四唑基團(tuán)是保護(hù)的1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基異構(gòu)體的混合物。去除保護(hù)基團(tuán)后，四唑基團(tuán)恢復(fù)了互變異構(gòu)平衡。在本發(fā)明中，含有四唑基團(tuán)的化合物或其被保護(hù)的衍生物分別被命名、說明、描述成2H-四唑基互變異構(gòu)體或保護(hù)的2H-四唑基異構(gòu)體。但是，應(yīng)知道1H-四唑基互變異構(gòu)體和異構(gòu)體也包含在這種命名、說明和描述中。
式VII的化合物 被命名為1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，并且作為血管緊張素II受體拮抗藥描述在美國專利5,212,195中。
P是1-甲基-1-苯基乙基，X是溴并且以下列結(jié)構(gòu)式表示的式III的化合物 其中Ph為苯基，被命名為4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯，它是制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的有用的中間體。
較好的實例盡管在發(fā)明的綜述中對本發(fā)明提出了最廣泛的定義，但是優(yōu)選某些式III和VIII的化合物和實施本發(fā)明的方法。較好的式III的化合物是P為1-甲基-1-苯基乙基，X為溴或碘(最好為溴)。較好的式VIII的化合物是M為金屬鹵化物，如-ZnCl、-MgCl或-NiCl(最好為-ZnCl)。
較好的制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法包括(A)(i)用正丁基鋰處理2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到鄰位鋰化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；(ii)用選自氯化鋅、氯化鎂或氯化鎳的金屬鹵化物處理鄰位鋰化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到鄰位反式金屬化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；(iii)在以膦為配體的鎳催化劑的存在下，使鄰位反式金屬化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑與對溴苯甲酸甲酯反應(yīng)，生成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯；(iv)將2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯還原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇；(v)溴化2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯；(B)在以膦為配體的鈀催化劑的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯與2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-引哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)，其中，金屬鹵化物最好為氯化鋅，以膦為配體的鎳催化劑最好為氯化雙(三苯膦)鎳(II)，2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸最好為1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎂或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎳，優(yōu)選1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅，以膦為配體的鈀催化劑最好為四(三苯膦)鈀(0)，去保護(hù)包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸與路易斯酸反應(yīng)。
一種較好的制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法包括(A)(i)用正丁基鋰處理(對溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺，得到對位鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺；(ii)使對位鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺與5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑反應(yīng)，并酸化得到的產(chǎn)物，得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛；(iii)將2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛還原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇；(iv)將2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇溴化成4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯；(B)在以膦為配體的鈀催化劑的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯與2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)，其中，2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸最好為1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎂或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎳，優(yōu)選1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅，以膦為配體的鈀催化劑最好為四(三苯膦)鈀(0)。
使含有被保護(hù)的2H-四唑基團(tuán)的化合物去保護(hù)的較好方法是其中的路易斯酸為三氟化硼乙醚配合物，硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯。
制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法盡管就具體的實例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是在本領(lǐng)域中具有一般技藝的人應(yīng)該知道，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對本發(fā)明進(jìn)行各種變化、可用等同物進(jìn)行各種置換。所有這種改進(jìn)都在本發(fā)明所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的方法可用下列反應(yīng)流程圖來描述 其中，L、P、X、R1和R2定義在“發(fā)明的綜述”中。
1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(式VII)可通過2-金屬化或2-反式金屬化1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸與保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯(式III)反應(yīng)，得到保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，然后去保護(hù)制得。2-金屬化1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸可通過如下步驟制得在合適的溶劑中，最好在醚(如四氫呋喃(THF)、二乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚，最好為THF)中，將1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸(式VI)的溶液冷卻至-70-10℃，常冷卻至-35-5℃，最好冷卻至約0℃，加入有機(jī)金屬堿，常加入烷基金屬堿，最好加入烷基堿金屬堿(如，正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙胺鋰(LDA)等，最好為正丁基鋰)，加料的速度應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于15℃，最好保持在低于5℃，然后使反應(yīng)在-70-15℃，常在-10-10℃，最好在約0℃進(jìn)行10分鐘-5小時。
反式金屬化和/或與保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯的反應(yīng)的步驟如下進(jìn)行將含有2-金屬化1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸的溶液冷卻至-60-15℃，常冷卻至-45-10℃，最好冷卻至約0℃，加入合適的金屬鹵化物(如氯化鎂、氯化鋅、氯化鎳等，最好為氯化鋅)和/或保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯，然后使反應(yīng)在-10-30℃，常在15-25℃，最好在約22℃進(jìn)行30分鐘-48小時。該反應(yīng)宜在合適的催化劑的存在下進(jìn)行，該合適的催化劑最好是以膦為配體的鎳或鈀催化劑[如四(三苯膦)鎳(0)，四(三苯膦)鈀(0)，氯化雙(三苯膦)鎳(II)，氯化雙(三苯膦)鈀(II)等，最好是四(三苯膦)鈀(0)]。
保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(其中保護(hù)基是1-甲基-1-苯基乙基)的制備描述在實施例14中。
可使用任何從2H-四唑-5-基上去除保護(hù)基團(tuán)、得到較高產(chǎn)量所要求的未保護(hù)產(chǎn)物的方法進(jìn)行去保護(hù)。用于保護(hù)基團(tuán)及其去保護(hù)的技術(shù)的詳細(xì)描述可參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981。
本發(fā)明描述一種新型和方便的去保護(hù)方法以去除保護(hù)的2H-四唑-5-基的保護(hù)基(特別是保護(hù)基為1-甲基-1-苯基乙基-2H-四唑-5-基時)。
該新型去保護(hù)的方法包括在1-5摩爾當(dāng)量(通常為2-4摩爾當(dāng)量，最好約為3摩爾當(dāng)量)的硫醇的存在下，使被保護(hù)的衍生物與1-10摩爾當(dāng)量(通常為2-6摩爾當(dāng)量，最好約為4摩爾當(dāng)量)的路易斯酸反應(yīng)；所述的路易斯酸包括如三氟化硼乙醚配合物、四氯化錫、四氯化鈦、三氯化鈦、氯化鋅或四氯化硒等，最好為三氟化硼乙醚配合物；所述的硫醇包括如(C1-4)烷硫醇，如甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、2-丙硫醇等；芳硫醇，如苯硫酚等；2-巰基乙酸；2-巰基乙酸(C1-4)烷酯，如硫代甘醇酸甲酯、2-巰基乙酸甲酯、2-巰基乙酸乙酯等；四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯等；最好是在合適的腈類或醚類溶劑(如乙腈、THF、二乙醚等，最好為乙腈)中的硫代甘醇酸甲酯或四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯。
該反應(yīng)在-10-50℃(通常在10-40℃，最好約為25℃)進(jìn)行0.5-15小時。該去保護(hù)方法對被保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的去保護(hù)特別有用。
1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸的去保護(hù)描述在實施例15中。
1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸可由下列方法制得在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，最好為DMF)中，用堿金屬氫化物(如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉等)處理1H-吲哚-3-羧酸，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與1-鹵丁烷(最好為1-溴丁烷)反應(yīng)。在制備過程中，先將堿金屬氫化物(1-1.5摩爾當(dāng)量)的溶液冷卻至-20-10℃，通常冷卻至-10-5℃，最好冷卻至約0℃，然后慢慢地加入1H-吲哚-3-羧酸。接著將該反應(yīng)化合物攪拌10分鐘-4小時，并冷卻至-2-10℃，通常冷卻至-2-5℃，最好冷卻至約0℃，再加入1-鹵丁烷(1-1.5摩爾當(dāng)量)。1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸的制備描述在實施例13中。
可通過鹵化被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇制得4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯?？稍谶m當(dāng)?shù)娜軇?最好為醚，如THF、二乙醚、一甘醇二甲醚等)中，使用適當(dāng)?shù)柠u化劑(如N-溴琥珀酰亞胺、N-碘琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺等，最好為N-溴琥珀酰亞胺)，在三苯膦的存在下，在-10-30℃(通常在15-30℃，最好在約25℃)進(jìn)行鹵化，鹵化的時間約需要1-10小時。4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯的制備描述在實施例12中。
可通過還原被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷酯制得保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇?？稍诤线m的溶劑(最好在醚(如THF、二乙醚等))中，在-15-25℃(通常在-10-10℃，最好在約0℃)，使用化學(xué)還原劑最好是氫化鋁鋰進(jìn)行還原，所需的還原時間為1-6小時。還原2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯描述在實施例10中。
可通過使鄰位金屬化或鄰位反式金屬化的5-苯基-2H-四唑與對鹵苯甲酸(C1-4)烷酯(式II)(最好為對溴苯甲酸甲酯)反應(yīng)，制得保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷酯。保護(hù)的鄰位金屬化的5-苯基-2H-四唑可通過使保護(hù)的5-苯基-2H-四唑(式I)金屬化而得到。所述的金屬化的步驟如下將保護(hù)的5-苯基-2H-四唑在合適的溶劑(最好在醚中，如THF、二乙醚、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚，最好在THF中)中的溶液冷卻至-70-0℃，通常冷卻至-25--5℃，最好冷卻至-15℃，加入有機(jī)金屬堿，通常加入烷基金屬堿，最好加入烷基堿金屬堿(如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙胺鋰(LDA)等，最好加入正丁基鋰)，加料的速度應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于0℃，最好低于-10℃，然后使反應(yīng)在-10-35℃，通常在-10-10℃，最好在約0℃進(jìn)行45分鐘-48小時。
可通過使保護(hù)的鄰位金屬化的5-苯基-2H-四唑經(jīng)金屬轉(zhuǎn)移作用而制得相應(yīng)的保護(hù)的鄰位金屬化的5-苯基-2H-四唑。鄰位金屬化的5-苯基-2H-四唑的金屬轉(zhuǎn)移作用和/或與對鹵苯甲酸(C1-4)烷酯的反應(yīng)步驟如下將含有金屬化四唑的溶液冷卻至-15-0℃，通常冷卻至-15--5℃，最好冷卻至約-10℃，加入合適的金屬鹵化物(如氯化鎂、氯化鋅、氯化鎳等，最好為氯化鋅)和/或?qū)u苯甲酸(C1-4)烷酯，然后使反應(yīng)在-10-35℃，通常在10-30℃，最好在約22℃進(jìn)行45分鐘-48小時。與對鹵苯甲酸(C1-4)烷酯的反應(yīng)最好在合適的催化劑的存在下進(jìn)行，該催化劑最好為以膦為配體的鎳或鈀催化劑[如四(三苯膦)鎳(0)、四(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)鎳(II)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)等，最好為氯化雙(三苯膦)鎳(II)]。2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯的制備描述在實施例3中。
保護(hù)的5-苯基-2H-四唑可通過如下步驟制得使5-苯基-2H-四唑與1-2摩爾當(dāng)量的合適的保護(hù)試劑(如2-甲基-2-丙醇、2-苯基-2-丙醇、(-甲基苯乙烯、三苯基氯甲烷等，最好為(-甲基苯乙烯)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?最好為酸性溶劑，如三氟乙酸、甲磺酸等，其中最好為三氟乙酸)，在5-100℃，通常在20-50℃，最好在約30℃反應(yīng)8-24小時。
5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑的制備描述在實施例2中。對鹵苯甲酸(C1-4)烷酯可通過下列步驟制得在硫酸的存在下，在25-65℃，通常在55-65℃，最好約在65℃，使對鹵苯甲酸(最好為對溴苯甲酸)與(C1-4)的醇(最好為甲醇)反應(yīng)1-15小時。
對溴苯甲酸甲酯的制備描述在實施例1中。
另外，可通過還原被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛制得保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇。所述被保護(hù)的醛可在合適的溶劑(最好為醇，如乙醇)中，在0-30℃，通常在20-30℃，最好在約25℃，使用化學(xué)還原劑最好為硼氫化鈉進(jìn)行還原，還原所需的時間為10分鐘-2小時。
2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛的還原描述在實施例11中。
可通過適當(dāng)?shù)膶ξ唤饘倩驅(qū)ξ环词浇饘倩闹虚g體與式V的化合物反應(yīng)，然后將得到的產(chǎn)物進(jìn)行酸化，制得保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛。
對位金屬化的中間體可通過下列步驟制得將式IV的化合物在適當(dāng)溶劑(最好為醚，如THF、二乙醚、二噁烷，最好為THF)中的溶液冷卻至-75-25℃，通常冷卻至-50--70℃，最好冷卻至-60℃，向該溶液中加入有機(jī)金屬堿，通常加入烷基金屬堿，最好加入烷基堿金屬堿(如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙胺鋰(LDA)等，其中最好為正丁基鋰)，加料的速率應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于0℃，最好低于-40℃，接著使反應(yīng)在-40-25℃，通常在-10-10℃，最好在約0℃進(jìn)行15分鐘-2小時。
金屬轉(zhuǎn)移作用和/或與式V化合物的反應(yīng)按如下步驟進(jìn)行將含有對位金屬化的中間體的溶液冷卻至-78-0℃，通常冷卻至-20-0℃，最好冷卻至約0℃，然后加入合適的金屬鹵化物(如氯化鎂、氯化鋅、氯化鋯等，其中最好為氯化鋅)和/或式V化合物，接著使反應(yīng)在0-30℃，通常在15-30℃，最好在約22℃進(jìn)行15分鐘-2小時?？稍?5-50℃，使用稀鹽酸在合適的溶劑中(如1∶1水/THF，甲醇等)進(jìn)行酸化，酸化需要15分鐘-4小時。
保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛的制備描述在實施例7和8中。
在合適的溶劑中(最好為甲苯)，使適當(dāng)鹵化的苯甲醛與2，4-二甲基戊-3-胺反應(yīng)可制得式IV(其中R2為1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基)的化合物，反應(yīng)在回流下進(jìn)行1-14小時。
在合適的溶劑中(最好為甲醇)，使適當(dāng)鹵化的苯甲醛與原甲酸三甲酯反應(yīng)可制得式IV(其中R2為二甲氧基甲基)的化合物，反應(yīng)在回流下進(jìn)行1-14小時。R2為1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基或二甲氧基甲基的式IV化合物的制備分別描述在實施例4和5中。
可由適當(dāng)?shù)泥徫蝗〈?-氰基苯制得式V的化合物。例如，可通過1-氰基-2-甲氧基苯與疊氮化三丁基錫反應(yīng)，生成5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，隨后形成適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，以制得L為甲氧基的式V化合物。與疊氮化物的反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇?最好為二甲苯)中、在回流下進(jìn)行的，該反應(yīng)需要4-24小時。所述保護(hù)基可通過如下方法形成在合適的酸性溶劑(如在1，2-二氯甲烷中的三氟乙酸、三氯乙酸等)中，在0-30℃，通常在20-30℃，最好在約25℃使四唑與1-2摩爾當(dāng)量的合適的保護(hù)試劑(如2-甲基-2-丙醇、2-苯基-2-丙醇、(-甲基苯乙烯、三苯基氯甲烷等)反應(yīng)1-14小時。
式V化合物的制備描述在實施例6中。
實施例1對溴苯甲酸甲酯下面將制備X是溴，R1是甲基的式II化合物。
將對溴苯甲酸(9.98kg，48mol)懸浮在40kg的甲醇中。加入硫酸(2kg，20mol)，接著將該混合物加熱回流約5小時。使該混合物冷卻10小時至-10℃，并靜置5小時形成結(jié)晶產(chǎn)物。過濾分離該產(chǎn)物，用甲醇(2×3升)洗滌得到的濾餅。干燥后得到對溴苯甲酸甲酯(9.97kg，42mol)，m.p.78-78.7℃。實施例25-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑下面將制備P為1-甲基-1-苯基乙基的式I化合物。
將5-苯基-2H-四唑(1.0kg，6.8mol)溶解在2.0升三氟乙酸中。使該混合物冷卻至約25℃并加入(-甲基苯乙烯(7.58M，900ml，6.8mol)，加料的速率應(yīng)當(dāng)使反應(yīng)溫度保持在低于35℃。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，接著將其移入約12升10％氫氧化鉀中。使該混合物在冰浴中冷卻，然后加入4升己烷。分離出己烷層并使該己烷層與6升水合并。攪拌該混合物并使之與1升乙酸乙酯合并。分離出己烷層，過濾，濾餅用0.5升乙酸乙酯洗滌。
將濾液濃縮至2升體積。冷卻殘余物形成結(jié)晶產(chǎn)物。將殘余物過濾，濾餅用3×200ml己烷洗滌，并干燥該分離得到的產(chǎn)物；將濾液濃縮至1升體積，冷卻殘余物形成結(jié)晶產(chǎn)物，過濾該殘余物，濾餅用2×100ml己烷洗滌并干燥得到的分離產(chǎn)物；將濾液濃縮至0.25升(油狀)并加入約1g分離得到的干燥產(chǎn)物作為晶種。冷卻該油狀殘余物，形成結(jié)晶產(chǎn)物。過濾該殘余物，濾餅用2×100ml己烷洗滌并干燥分離得到的產(chǎn)物。合并所有干燥的分離產(chǎn)物，得到5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑(1.48kg，5.6mol)，m.p.44-46℃。實施例32′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯下面將制備保護(hù)基為1-甲基-1-苯基乙基，(C1-4)烷基是甲基的保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷酯。
將如實施例2中制得的5-苯基-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑(66.0g，0.25mol)溶解在140mlTHF中。將得到的混合物冷卻至-10℃并加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，160ml，0.26mol)，加料的速率應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在低于0℃。使反應(yīng)混合物在0℃靜置約1小時，接著將其加入到氯化鋅(1M，250ml，0.25mol)在乙醚中的溶液中，加料的速率應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于10℃。使該混合物冷卻至0℃，加入如實施例1中制得的對溴苯甲酸甲酯(50.0g，0.23mmol)在250mlTHF中的溶液.以及氯化雙(三苯膦)鎳(II)(8.2g)和甲基氯化鎂(3M在THF中，10ml，30mmol)在110mlTHF中的懸浮液。隨后將該混合物攪拌3小時。
使上述混合物在氮氣氛中靜置約36小時，然后加入60ml濃鹽酸在400ml冰水中的溶液。用200ml乙酸乙酯萃取形成的產(chǎn)物，有機(jī)層用400ml水洗滌二次。向該有機(jī)層中加入10g sulfaflox，并將該混合物通過sulfaflox層過濾。用乙酸乙酯漂洗該sulfaflox層，蒸發(fā)得到的溶液形成結(jié)晶產(chǎn)物。將蒸發(fā)得到的殘留物與200ml甲醇混合，并將形成的懸浮液在冰浴中冷卻。過濾分離該懸浮液，濾餅用50ml冷甲醇洗滌。干燥后得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(78.69g，0.197mol)，m.p.97-98℃。實施例4(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺下面將制備X是溴，R2是1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基的式IV化合物。將對溴苯甲醛(7.3g，40.0mmol)、2，4-二甲基戊-3-基胺(4.8g，41.4mmol)以及對甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)在125ml甲苯中的混合物加熱回流，同時用迪安-斯達(dá)克分水器除去水分。然后在真空中除去甲苯，并蒸餾剩余的殘余物，得到澄清的無色油狀的(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺(10.71g)。實施例51-溴-4-(二甲氧基甲基)苯下面將制備X是溴，R2是二甲氧基甲基的式IV化合物。
將對溴苯甲醛(21.9g，120mmol)、原甲酸甲酯(50ml，457mmol)以及對甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)在100ml甲醇中的混合物加熱回流5小時。在真空中除去溶劑，蒸餾剩余的殘余物，得到澄清無色油狀的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(2.24g，9.7mmol)。實施例61-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑下面將制備L是甲氧基，P是1，1-二甲基乙基的式V化合物。
步驟(a)將1-氰基-2-甲氧基苯(1.02g，7.7mmol)以及疊氮化三丁基錫(3.4g，10.0mmol)在3.0ml二甲苯中的混合物加熱回流5小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻并用二乙醚稀釋之。向該混合物中通入無水氯化氫氣體，形成白色沉淀。通過吸濾收集沉淀物并用二乙醚重復(fù)洗滌之，干燥后得到5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.33g，7.55mmol)。
步驟(b)在室溫，將5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.83g，4.71mmol)、2-甲基-2-丙醇(0.7g，9.4mmol)以及硫酸(0.24g，2.4mmol)在4.6ml TFA中的混合物在氮氣氛中攪拌16小時。然后用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，并將其倒入2M氫氧化鉀中，隨后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液10％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀的1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.5102g，1.67mmol)。
使用實施例6的方法，但用2-苯基-2-丙醇代替2-甲基-2-丙醇，得到油狀的5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑。實施例75-(2-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基-2H-四唑下面將制備L是甲氧基，P是三苯基甲基的式V化合物。
將如實施例6步驟(a)中制得的5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.0g，5.7mmol)以及氫化鈉(0.8g)在20ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在氫氣氛中攪拌，并加入三苯基氯甲烷(1.5g，5.4mmol)。將該混合物攪拌2小時，然后倒入水中。過濾該混合物，將濾得的殘余物溶解在二氯甲烷中。該得到的殘余物溶液用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液20％乙酸乙酯)，得到5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基-2H-四唑(1.2g，2.9mmol)，m.p.165-170℃。實施例82′-[2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛下面將制備保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛，其中保護(hù)基是1，1-二甲基乙基。
將如實施例4中制得的(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺(1.41g，5.0mmol)在5.0ml干二乙醚中的溶液冷卻至-55℃，并在5分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(3.2ml，1.6M在己烷中，5.0mmol)。然后將該混合物溫?zé)嶂?40℃并在該溫度下放置15分鐘。接著在10分鐘內(nèi)將該混合物溫?zé)嶂?15℃，快速加入如實施例6中制得的1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.683g，0.294mol)在2.0ml二乙醚中的溶液。將該混合物溫?zé)嶂?2℃，使其在該溫度下靜置45分鐘，隨后加入50ml氯化銨飽和溶液。用150ml二乙醚稀釋該混合物，并用150ml氯化銨飽和溶液洗滌兩次、用100ml水洗滌一次。二乙醚層用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物溶解在0.5ml 12.0M鹽酸、20ml的THF和20ml水中，將該溶液在蒸汽浴上加熱回流30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻，并用100ml二乙醚萃取三次。用硫酸鎂干燥合并的二乙醚層，然后過濾并濃縮之。用硅膠柱色譜純化得到的殘余物(洗脫液10％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀的2′-[2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛(0.5102g，1.67mmol)。
使用如實施例8中的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑代替1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-四唑，得到油狀的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛。
使用如實施例8中的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑代替1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，得到油狀的2′-[2-三苯甲基-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛。實施例92′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛下面將制備保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛，其中保護(hù)基是1-甲基-1-苯基乙基。
在氮氣氛中，將如實施例5中制得的1-溴-4-二甲氧基甲基苯(2.24g，9.7mmol)在20ml干二乙醚中的溶液冷卻至-60--65℃，隨后在5分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(6.3ml，1.6M在己烷中，10.0mmol)。將反應(yīng)混合物在-40--35℃放置30分鐘，接著加入如實施例6中制得的5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-1H-四唑(2.4g，8.01mmol)在5.0ml二乙醚中的溶液。然后將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入氯化銨飽和溶液以中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取和濃縮之。有機(jī)層用硅膠柱色譜純化(洗脫液10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到油狀4-二甲氧基甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯。
在室溫下，將4-二甲氧基甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯(2.9g，7.0mmol)和15ml 4M鹽酸在50ml甲醇中的溶液攪拌18小時。用200ml乙酸乙酯稀釋該混合物，隨后將其倒入300ml水中。乙酸乙酯層用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥之，濃縮后形成白色蠟狀固體(2.51g)。部分固體(1.53g)從二乙醚中結(jié)晶，分離干燥后，得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛(1.2g，3.2mmol)，m.p.98.5-97℃。實施例102′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇下面將制備保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇，其中保護(hù)基是1-甲基-1-苯基乙基。
將氫化鋁鋰溶液(1.9升，1M在THF中)冷卻至-30℃，加入如實施例3中制得的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(0.848kg，2.13mol)在3.5升THF中的溶液，加料速率應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于-10℃。將該混合物溫?zé)嶂?℃，依次加入77ml水，77ml 15％氫氧化鈉以及230ml水。過濾得到的混合物，濾餅用3×500mlTHF洗滌。對濾液進(jìn)行濃縮，然后加入4升己烷以形成結(jié)晶產(chǎn)物。過濾分離該產(chǎn)物，并用己烷洗滌濾餅，干燥后得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇(0.788kg，2.12mol)，m.p.117-120℃。實施例112′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇下面將制備保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇，其中保護(hù)基是1-甲基-1-苯基乙基。
在室溫下，將如實施例8或9中制得的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛(0.62g，1.7mmol)和硼氫化鈉在30ml無水乙醇中的溶液攪拌1小時。然后將混合物倒入150ml水中并用乙酸乙酯萃取之。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并濃縮之。將殘余物溶解在約10ml無水二乙醚中，并將得到的溶液在冰浴中冷卻，形成沉淀。過濾分離該沉淀，干燥后得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇(0.37g，1.0mmol)，m.p.119-120℃。實施例124-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯下面將制備P是1-甲基-1-苯基乙基，X是溴的式III化合物。
將如實施例10或11中制得的2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇(700g，1.89mol)和N-溴琥珀酰亞胺(420g，2.36mol)在6升THF中的混合物冷卻至-10℃。加入三苯膦(610g，2.33mol)在2升THF中的溶液，加料的速率應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于30℃。接著將得到的混合物冷卻至10℃，加入120ml甲醇，形成晶狀固體。過濾該混合物并用1升THF洗滌濾餅。用4升水和2.5升乙酸乙酯萃取上述濾液，并用4升水洗滌有機(jī)層。將該有機(jī)層濃縮至漿狀，隨后加入4升甲醇。將得到的混合物攪拌冷卻2小時，形成結(jié)晶產(chǎn)物。過濾分離該產(chǎn)物，并用1升冷甲醇洗滌濾餅。干燥后得到653g產(chǎn)物。
濃縮晶體母液并使之與1升甲醇合并。溫?zé)岵嚢璧玫降幕旌衔铩Ｈ缓罄鋮s該混合物，形成結(jié)晶產(chǎn)物。過濾分離該產(chǎn)物，并用2×100ml冷甲醇洗滌濾餅，干燥后得到111g產(chǎn)物。合并每一步結(jié)晶的產(chǎn)物，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯(0.764kg，1.76mol)，m.p.108-109℃。實施例131-丁基吲哚-3-羧酸將在DMF中的氫化鈉(1.80kg，75.0mol)冷卻至約5℃，加入吲哚(4.36kg，37.2mol)在DMF中的溶液，加料的速率應(yīng)使放出的氫氣能夠控制。然后使得到的混合物冷卻至5℃并加入1-溴丁烷(5.35kg，4.2升，39.1mol)。接著將混合物攪拌約60分鐘，冷卻至5℃并加入三氟乙酸酐(8.84kg，5.95升，37.2mol)。將該混合物攪拌約60分鐘，隨后加入110ml水。再將該混合物攪拌約6小時。過濾后得到1-丁基-3-三氟乙酰吲哚粗產(chǎn)品(12.5kg)。
將氫氧化鉀(6.9kg，133.7mol)在14ml甲醇中的溶液加熱至回流溫度，慢慢加入1-丁基-3-三氟乙酰吲哚粗產(chǎn)品(11.5kg)在35升甲苯中的溶液。將得到的混合物加熱回流60分鐘，冷卻至約50℃，加入80升水。分離出水相并用30升甲苯萃取之。向水相中加入磷酸直至pH達(dá)到7.16。接著加入乙酸乙酯，再加入磷酸直至pH達(dá)到2.38。分離出乙酸乙酯層并用水(2×40升)洗滌兩次。將該乙酸乙酯層過濾，加熱至83℃并與40升庚烷合并，此時產(chǎn)生結(jié)晶。將該混合物加熱至89℃對該混合物進(jìn)行蒸餾，隨后緩慢地冷卻該混合物。過濾分離所形成的晶體。在氮氣氛中干燥，得到1-丁基吲哚-3-羧酸(6.64kg，30.6mol)，m.p.124-126℃。實施例141-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基甲基}-1H-引哚-3-羧酸下面將制備保護(hù)的1-丁基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，其中保護(hù)基是1-甲基-1-苯基乙基。
在氬氣氛中，將如實施例13中制得的1-丁基-3-吲哚羧酸(20.0g，0.092mol)在450mlTHF中的溶液冷卻至-40℃。加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，73.7ml，0.184mol)，加料的速率應(yīng)使得反應(yīng)溫度保持在低于-25℃，然后將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。將該混合物靜置30分鐘，冷卻至-40℃并依次加入氯化鋅(1M在二乙醚中，220ml，0.219mol)，四(三苯膦)鈀(0)(2.03g，0.0018mol)以及如實施例12中制得的4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯(38.01g，0.0878mol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，隨后加入200ml乙酸乙酯和200ml 1N氫氧化鈉水溶液。分離出水相并用50ml乙酸乙酯萃取之。依次用200ml 1M鹽酸和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，最后加入硫酸鈉干燥，過濾得到的混合物，然后除去濾液中的溶劑。殘余物再溶解在200ml乙酸乙酯中，向形成的溶液中緩慢地加入200ml甲醇，過濾分離形成的晶體產(chǎn)物。濃縮濾液，得到的殘余物再溶解在50ml乙酸乙酯中，使用同樣的方法，得到額外的晶體產(chǎn)物。干燥并合并每一步的結(jié)晶產(chǎn)物，得到1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(45.5g，0.08mol)，m.p.146-148℃。實施例151-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸在室溫下，將如實施例14中制得的1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(8.0g，0.0141mol)、四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯(4.84ml，0.0155mol)以及三氟化硼合乙醚(6.92ml，0.056mol)在120ml乙腈中的混合物攪拌1.5小時。使反應(yīng)混合物在180ml 1M氫氧化鈉水溶液和40ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。攪拌氫氧化鈉層并加入3M鹽酸，形成結(jié)晶產(chǎn)物。過濾分離該產(chǎn)物，用30ml甲醇洗滌濾餅，共洗滌3次。干燥后得到1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸(5.9g，0.0131mol)，m.p.228-230℃(分解)。
權(quán)利要求
1.一種使含有被保護(hù)的2H-四唑基的化合物去保護(hù)的方法，包括在硫醇的存在下，使被保護(hù)的化合物與路易斯酸反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化錫、四氯化鈦、三氯化鈦、氯化鋅或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯、(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巰基乙酸或2-巰基乙酸(C1-4)烷酯。
3.如權(quán)利要求2中所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚，硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯。
4.如權(quán)利要求3中所述的方法，其中被保護(hù)的2H-四唑基是2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑基。
5.一種制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括(A)(i)用有機(jī)金屬堿處理經(jīng)保護(hù)的5-苯基-2H-四唑，得到鄰位金屬化的被保護(hù)的5-苯基-2H-四唑；(ii)任選地用金屬鹵化物處理鄰位金屬化的被保護(hù)的5-苯基-2H-四唑，得到鄰位反式金屬化的被保護(hù)的5-苯基-2H-四唑；(iii)任選地在以膦為配體(phosphinated)的鎳或鈀催化劑的存在下，使鄰位金屬化或鄰位反式金屬化的被保護(hù)的5-苯基-2H-四唑與式II的化合物反應(yīng) 其中，X是鹵素，R1是C1-4的烷基，得到保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷酯；(iv)還原被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-羧酸(C1-4)烷酯，得到被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇；(v)鹵化被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇，得到被保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯；(B)任選地在以膦為配體的鎳或鈀催化劑的存在下，使被保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯與2-金屬化的或2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到被保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)。
6.如權(quán)利要求5中所述的方法，包括(A)(i)用正丁基鋰處理2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到鄰位鋰化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；(ii)用選自氯化鋅、氯化鎂或氯化鎳的金屬鹵化物處理鄰位鋰化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑，得到鄰位反式金屬化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑；(iii)在以膦為配體的鎳催化劑的存在下，使鄰位反式金屬化的2-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-苯基-2H-四唑與對溴苯甲酸甲酯反應(yīng)，生成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯；(iv)將2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-羧酸甲酯還原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇；(v)溴化2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇，得到4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯；(B)在以膦為配體的鈀催化劑的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯與2-反式金屬化的1-丁基-1H-引哚-3-羧酸反應(yīng)，得到1-丁基-2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)。
7.如權(quán)利要求6中所述的方法，其中金屬鹵化物為氯化鋅，以膦為配體的鎳催化劑為氯化雙(三苯膦)鎳(II)，2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸為1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎂或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎳，以膦為配體的鈀催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
8.如權(quán)利要求7中所述的方法，其中2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸為1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅。
9.一種制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括(A)(i)用有機(jī)金屬堿處理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)任選地用金屬鹵化物處理2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(iii)任選地在以膦為配體的鎳或鈀催化劑的存在下，使2-金屬化或2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸與保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯反應(yīng)，得到保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(B)將步驟(A)(iii)的產(chǎn)物去保護(hù)。
10.如權(quán)利要求9中所述的方法，包括(A)(i)用正丁基鋰處理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)用選自氯化鋅、氯化鎂或氯化鎳的金屬鹵化物處理2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(iii)在以膦為配體的鈀催化劑的存在下，使2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸與4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯反應(yīng)，得到1-丁基-2-{2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；(B)將步驟(A)(iii)的產(chǎn)物去保護(hù)。
11.如權(quán)利要求10中所述的方法，其中金屬鹵化物為氯化鋅，催化劑為四(三苯膦)鈀(0)。
12.一種式III的化合物 其中，P為1-甲基-1-苯基乙基，X是鹵素。
13.一種式VIII的化合物 其中，Ph是苯基，M是堿金屬鹵化物或金屬鹵化物。
14.如權(quán)利要求13中所述的化合物，其中M是金屬鹵化物。
15.如權(quán)利要求14中所述的化合物，其中M是-ZnCl、-MgCl或-NiCl。
16.一種制備1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法，包括(A)(i)用有機(jī)金屬堿處理式IV的化合物 其中，X是鹵素，R2是1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基或二甲氧基甲基，得到相應(yīng)的對位金屬化的中間體；(ii)任選地用金屬鹵化物處理對位金屬化的中間體，得到對位反式金屬化的中間體；(iii)使對位金屬化或?qū)ξ环词浇饘倩闹虚g體與式V的化合物反應(yīng) 其中，L是離去基，P是保護(hù)基；并對產(chǎn)物進(jìn)行酸化，得到被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛；(iv)還原被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醛，得到被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇；(v)鹵化被保護(hù)的2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲醇得到被保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯；(B)任選地在以膦為配體的鎳或鈀催化劑的存在下，使保護(hù)的4-鹵甲基-2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯與2-金屬化的或2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到保護(hù)的1-丁基-2-[2′-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)。
17.如權(quán)利要求16中所述的方法，包括(A)(i)用正丁基鋰處理(對溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺，得到對位鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺；(ii)使對位金屬化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺與5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑反應(yīng)，并酸化得到的產(chǎn)物，得到2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛；(iii)將2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醛還原成2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇；(iv)將2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯-4-甲醇溴化成4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯；(B)在以膦為配體的鈀催化劑的存在下，使4-溴甲基-2′-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]聯(lián)苯與2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸反應(yīng)，得到1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產(chǎn)物去保護(hù)。
18.如權(quán)利要求17中所述的方法，其中2-反式金屬化的1-丁-1-基-1H-吲哚-3-羧酸是1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅、1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎂或1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鎳，以膦為配體的鈀催化劑是四(三苯膦)鈀(0)。
19.如權(quán)利要求18中所述的方法，其中2-反式金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸是1-丁基-3-羧基-1H-吲哚-2-基氯化鋅。
20.如權(quán)利要求8、11或19中任何一項所述的方法，其中去保護(hù)包括在硫醇的存在下，使1-丁基-2-[2′-(2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸與路易斯酸反應(yīng)。
21.如權(quán)利要求20中所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚、四氯化錫、四氯化鈦、三氯化鈦、氯化鋅或四氯化硒，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯、四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯、(C1-4)烷硫醇、芳硫醇、2-巰基乙酸或2-巰基乙酸(C1-4)烷酯。
22.如權(quán)利要求21中所述的方法，其中路易斯酸是三氟化硼合乙醚，所述硫醇是硫代甘醇酸甲酯或四(2-巰基乙酸)季戊四醇酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備1-丁基-2-[2'-(2H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸的方法并涉及制備該化合物的中間體。本發(fā)明還涉及使含有被保護(hù)的2H-四唑基的化合物去保護(hù)的方法，所述去保護(hù)方法包括在硫醇的存在下，使被保護(hù)的化合物與路易斯酸反應(yīng)。
文檔編號C07D257/04GK1149293SQ95193255
公開日1997年5月7日 申請日期1995年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月27日
發(fā)明者R·D·克拉克, L·E·費希爾, L·A·費利品, M·G·馬丁, S·R·斯特布勒 申請人:森德克斯(美國)股份有限公司