一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗生素，具體涉及一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢孟多酯鈉是1972年美國禮來公司研發(fā)的一種第二代頭孢菌素，國外于1978年 應(yīng)用于臨床，國內(nèi)于1979年研制成功。頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，抗菌活性 雖然為頭孢孟多的1/5~1/10,但是頭孢孟多酯鈉進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多，因此兩者 在體內(nèi)的抗菌作用基本相同。頭孢孟多對(duì)多數(shù)革蘭陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用，其活性與 頭孢噻吩和頭孢唑啉相仿，腸球菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)本品耐藥。本品對(duì)白 喉?xiàng)U菌和革蘭陽性厭氧菌(厭氧球菌和梭狀芽孢桿菌)均有良好作用，對(duì)大腸埃希菌、奇異 變形桿菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌和普魯威登菌均對(duì)本品敏感。傷寒沙門菌、志賀菌 屬、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌對(duì)本品也甚敏感，對(duì)脆弱擬桿菌的抗菌作用差。沙雷菌屬、 產(chǎn)堿桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌對(duì)本品耐藥。作用機(jī)制是通過與細(xì)菌細(xì)胞膜上的 青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；瑥亩种萍?xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞 壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂和生長受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。
[0003] 頭孢孟多酯鈉的化學(xué)名稱為:7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1_甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式:(：19!118冊(cè)他0632，分子量 :512.50，其結(jié)構(gòu)式如 下：
[0004
[0005] 頭孢孟多酯鈉原料藥的合成路線有多種，主要是以7-氨基頭孢烷酸或7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸為起始原料，通過活性酯或酰氯方法 所得的產(chǎn)物反應(yīng)來合成，例如扁桃酸和甲酸反應(yīng)制備甲酰基扁桃酸，然后草酰氯反應(yīng)制備 甲酰基扁桃酸酰氯，再和7-氨基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸反 應(yīng)制備頭孢孟多酯。該合成路線中用到的草酰氯價(jià)格高、毒性大、不穩(wěn)定，并且使用草酰氯 使得手性碳原子產(chǎn)生外消旋體，所得產(chǎn)物中含有另外一種沒有抗菌活性的構(gòu)象異構(gòu)體。
[0006] US4351947中公開了一種頭孢孟多酯鈉的合成方法，以甲?；馓宜崤c1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)制成活性酯，再與7-ACA或7-ATCA反應(yīng)，得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng) 成鹽反應(yīng)得到頭孢孟多酯鈉，此種方法工藝復(fù)雜，且合成收率不高，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。
[0007] CN101475580A公開了一種頭孢孟多酯鈉化合物及其合成方法，先合成甲?；馓?酸（即D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸），再將甲?；馓宜崤c氯甲酸異丙酯、N-甲基哌啶在有機(jī) 溶劑中反應(yīng)得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯，然后將D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯與7- ATCA反應(yīng)得到頭孢孟多酯酸，最后根據(jù)需要轉(zhuǎn)化成頭孢孟多酯鈉。該方法工藝復(fù)雜，且使用 到了分子篩，分子篩不僅價(jià)格昂貴而且會(huì)吸附反應(yīng)產(chǎn)物，盡管是吸附分子直徑小于等于的 反應(yīng)產(chǎn)物，但也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物收率降低;再者反應(yīng)結(jié)束后需要除去分子篩，如除去不完全，也 會(huì)造成最后總產(chǎn)物的純度不理想。
[0008] 2001年12月"β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)的研究"獲得國家科學(xué)進(jìn)步獎(jiǎng)證，獲獎(jiǎng)單 位：中國藥品生物制品研究所(現(xiàn)更名：中國食品藥品檢驗(yàn)研究院）。我公司于2015年與中國 食品藥品檢驗(yàn)研究院化學(xué)室達(dá)成合作協(xié)議應(yīng)用"β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)的研究"中的 技術(shù)改進(jìn)生成工藝，降低頭孢類抗生素雜質(zhì)，達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量降低頭孢類抗生素過敏反 應(yīng)的目的，對(duì)頭孢孟多酯鈉的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉的制備方法，其特 征在于，（1)將甲?；馓宜崛苡谟袡C(jī)溶劑，加入五氟苯酚和DCC進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備得到活 性酯；（2)將7-氨基-3-[(1-甲基-1Η-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸溶于有機(jī)溶液 中，加入上述活性酯進(jìn)行反應(yīng)，制備得到頭孢孟多酸；（3)將頭孢孟多酸的有機(jī)溶液與有機(jī) 酸鈉鹽反應(yīng)，反應(yīng)完全后析出晶體，過濾，洗滌，干燥得到頭孢孟多酯鈉固體。
[0011] 步驟(1)的甲?；馓宜帷⑽宸椒雍虳CC的摩爾比為1:1-1.1:1-1.05。
[0012] 步驟（1)的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、甲醇或乙醇 的一種或多種。
[0013] 步驟(2)的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、甲醇或乙醇 的一種或多種。
[0014] 步驟(3)的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、甲醇或乙醇 的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙酯和甲基異丁酮3:1的混合溶液。
[0015] 步驟(3)的有機(jī)酸鈉鹽是C2-8羧酸鈉鹽，優(yōu)選戊酸鈉。
[0016] 步驟(3)的反應(yīng)溫度是0_5°C，反應(yīng)時(shí)間是8-12小時(shí)。
[0017] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉的藥物制劑， 通過上述方法制備減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉，然后和藥學(xué)上可接受的載體混合制備藥 物制劑。
[0018] 本發(fā)明的反應(yīng)原料的用量沒有特別的限制，一般根據(jù)化學(xué)反應(yīng)計(jì)量進(jìn)行。
[0019] 在本發(fā)明的技術(shù)方案中，采用五氟苯酚來制備活性酯，能夠生成定量的活性酯，形 成的苯酯具有較高的反應(yīng)活性，容易和氨基進(jìn)行反應(yīng)，另外，在成鹽的步驟中采用乙酸乙酯 和甲基異丁酮的混合溶劑，使得最終產(chǎn)物容易結(jié)晶。本發(fā)明的反應(yīng)工藝簡單，產(chǎn)品收率高、 雜質(zhì)含量低，反應(yīng)結(jié)束后無需進(jìn)一步的純化步驟就能得到高純度的頭孢孟多酯鈉，非常適 合于工業(yè)化的生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 下述實(shí)施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。
[0021] 實(shí)施例1:
[0022] (1)將甲?；馓宜? · 8kg溶于10L丙酮，加入1 · 84kg五氟苯酚和2 · 06kg DCC，在室 溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全，冷卻至0°C，除去溶劑得到活性酯。
[0023] (2)將7-氨基-3-[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸3.28kg溶于