頭孢噻肟鈉的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢噻肟鈉的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢噻I虧鈉(cefotaxime sodium)屬于第三代頭孢菌素的衍生物，具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用于各種敏感菌感染的治療，其分子式為Ci6Hi6N5O7S2Na，分子量為477.44，化學(xué)名稱為(6R，7R- 3-[(乙酰氧基)甲基]-7 - [ (2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酞胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。傳統(tǒng)的頭孢噻肟鈉制備工藝為兩步合成法，即第一步在二氯甲烷單一溶媒中，由7-ACA(又名7-氨基頭孢烷酸)和AE-活性酯(又名2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)在胺類中間反應(yīng)物的作用下進(jìn)行反應(yīng)，然后加入鹽酸進(jìn)行酸化，再降溫析晶獲取頭孢噻肟;第二步再將頭孢噻肟溶解，加入成鹽劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，用丙酮將結(jié)晶物析出。兩步工藝法存在產(chǎn)品收率低、質(zhì)量差，溶媒使用量大，污染嚴(yán)重，動(dòng)力消耗大等問題。目前對采用一步合成法制備頭孢噻肟鈉的研究已有報(bào)道，如中國專利ZL200510118235.1公開了一種頭孢噻肟鈉的制備工藝，由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進(jìn)行反應(yīng)，加入苯并噻唑助溶劑，再加入鈉成鹽劑進(jìn)行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得，該方法采用一步工藝操作，提高了產(chǎn)品收率，降低了生產(chǎn)成本，但制備過程7-ACA和AE-活性酯的反應(yīng)仍然需要在胺類中間反應(yīng)物的作用下進(jìn)行，還需要使用苯類有機(jī)溶劑或其它有機(jī)溶劑作為助溶劑，而胺類中間反應(yīng)物和助溶劑的使用造成產(chǎn)物中溶劑殘留影響產(chǎn)物純度，而且還會(huì)影響生產(chǎn)環(huán)境，對工業(yè)生產(chǎn)帶來安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種優(yōu)化的頭孢噻肟鈉的合成方法，該方法采用一步合成法，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，操作工藝簡便，而且省去了胺類中間反應(yīng)物和助溶劑的使用，生產(chǎn)安全性高。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的頭孢噻肟鈉的合成方法，包括以下步驟:
[0005]a、合成反應(yīng):以丙酮-水溶液為溶媒，在溫度O?15 °C下，加入反應(yīng)原料7-ACA和AE活性酯，攪拌反應(yīng)5?15分鐘，然后降溫至O?15°C，邊攪拌邊加入氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到8.9?9.9，控制加入時(shí)間為90?120分鐘，待氫氧化鈉溶液加完在15?20°C下繼續(xù)攪拌進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液，控制反應(yīng)液中7 - ACA殘留含量小于0.5 % ;所述氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉的質(zhì)量含量為10?12%;
[0006]b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應(yīng)液加入活性炭，攪拌脫色15?60分鐘，然后經(jīng)板框過濾、無菌過濾后得到無菌過濾液；
[0007]c、結(jié)晶:
[0008]Cl、向無菌過濾液加入丙酮和焦亞硫酸鈉，然后加入晶種，在溫度20 ± 5 °C下，以25?50r/min的攪拌速度，攪拌養(yǎng)晶30?60分鐘；
[0009]c2、保持溫度20±5°C下繼續(xù)加入丙酮，控制加入時(shí)間為90?120分鐘，丙酮加完后再養(yǎng)晶60?120分鐘；
[0010]c3、過濾晶體，對得到的濾餅洗滌、干燥，得到產(chǎn)品頭孢噻肟鈉。
[0011]本發(fā)明的合成方法，利用反應(yīng)原料7-ACA與AE活性酯在溶媒丙酮-水溶液中發(fā)生取代反應(yīng)生成頭孢噻肟酸，再與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制備頭孢噻肟鈉，反應(yīng)過程通過限定氫氧化鈉溶液的加入時(shí)間點(diǎn)及加入速度，即在7-ACA與AE活性酯反應(yīng)5?15分鐘，生成部分頭孢噻肟酸后，即加入氫氧化鈉溶液，并且以緩慢加入的方式控制氫氧化鈉溶液的加入時(shí)間為90?120分鐘，使生產(chǎn)的頭孢噻肟酸及時(shí)轉(zhuǎn)化成頭孢噻肟鈉，這樣一方面促進(jìn)了頭孢噻肟酸的轉(zhuǎn)化合成率，另一方面避免因大量頭孢噻肟酸與迅速加入的氫氧化鈉溶液反應(yīng)過于劇烈，帶來副反應(yīng)增多，造成產(chǎn)物純度低、雜質(zhì)多的問題，再一方面利用氫氧化鈉溶劑促進(jìn)頭孢噻肟鈉在溶媒中的溶解性，減少后續(xù)過濾操作對產(chǎn)物的損耗。經(jīng)過反應(yīng)過程的控制實(shí)現(xiàn)頭孢噻肟鈉的一步合成法，縮短反應(yīng)時(shí)間的同時(shí)，可顯著提高反應(yīng)收率。在合成方法中，反應(yīng)后得到的反應(yīng)液再通過活性炭脫色去除雜質(zhì)，進(jìn)一步通過板框過濾、無菌過濾去除雜質(zhì)，最后結(jié)晶得到產(chǎn)品頭孢噻肟鈉。結(jié)晶過程為以丙酮作為溶析劑，以焦亞硫酸鈉作為產(chǎn)品的抗氧化劑，并且控制丙酮分兩次加入，及第二次加入的速度，晶種的加入時(shí)間點(diǎn)及結(jié)晶溫度、攪拌速度，控制晶體形態(tài)及大小，減少造成結(jié)晶包裹雜質(zhì)的可能，提高產(chǎn)品純度和穩(wěn)定性。本發(fā)明頭孢噻肟鈉的合成方法，其合成反應(yīng)、脫色、過濾及結(jié)晶各步驟操作是相互關(guān)聯(lián)相互影響的，通過有機(jī)結(jié)合，使該合成方法反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定、不易水解，且該合成工藝操作簡便、安全性高。
[0012]作為對上述方法的限定，步驟a所述7-ACA與AE活性酯的重量比為1:(1.35?1.5)，所述丙酮-水溶液與7-ACA的配比為(8?9)L: lkg，所述丙酮-水溶液中丙酮與水的體積比為25:(3?4)0
[0013]作為對上述方法的限定，所述步驟a中氫氧化鈉溶液加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)時(shí)間為60?90分鐘ο
[0014]作為對上述方法的限定，步驟b所述活性炭加入量為活性炭與7-ACA的重量比為(0.08?0.1):1ο
[0015]作為對上述方法的限定，步驟Cl所述丙酮和焦亞硫酸鈉的加入量為丙酮、焦亞硫酸鈉與 7-ACA 的配比為(5 ?6)L:(0.017 ?0.018)kg:lkg。
[0016]作為對上述方法的限定，步驟c2所述丙酮加入量為丙酮與7-ACA的配比為(28?29)L:lkg0
[0017]作為對上述方法的限定，步驟c3所述過濾晶體操作采用離心過濾。
[0018]作為對上述方法的限定，步驟c3所述洗滌操作采用丙酮作為洗滌劑進(jìn)行兩次洗滌。
[0019]作為對上述方法的限定，步驟c3所述干燥操作采用雙錐干燥器，于溫度50?60°C、真空度0.085mpa?0.095mpa下，真空干燥。
[0020]限定各反應(yīng)參數(shù)及反應(yīng)條件，使產(chǎn)品收率達(dá)到最佳，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到最優(yōu)。
[0021]作為對上述方法的限定，所述產(chǎn)品頭孢噻肟鈉水分含量小于4%
[0022]綜上所述，采用本發(fā)明的合成方法，獲得的頭孢噻肟鈉，純度高、質(zhì)量穩(wěn)定、不易水解，可作為高質(zhì)量抗菌藥物原料。本發(fā)明的合成方法，采用一步合成法，反應(yīng)收率高，操作工藝簡便，生產(chǎn)能耗低，整個(gè)工藝過程僅使用有機(jī)溶劑丙酮，污染小，安全性高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例一
[0024]本實(shí)施例涉及一組頭孢噻肟鈉的合成。
[0025]實(shí)施例1.1
[0026]本實(shí)施例涉及頭孢噻肟鈉的合成，該合成方法包括以下步驟:
[0027]a、合成反應(yīng):向縮合反應(yīng)罐中依次加入丙酮500L、水60L，開始攪拌并降溫至10°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯95kg，攪拌反應(yīng)10分鐘后，再降溫至10°C，在120分鐘內(nèi)邊攪拌邊緩慢滴加12 % (質(zhì)量分?jǐn)?shù))氫氧化鈉溶液，隨著攪拌溶液至澄清，通過檢測溶液pH值使溶液pH達(dá)到9.5，停止滴加，開始計(jì)時(shí)，在15 °C下繼續(xù)攪拌反應(yīng)60?90鐘，待反應(yīng)至60分鐘開始取樣通過高效液相色譜(HPLC)測定溶液中7 - ACA含量殘留，待7 - ACA殘留量<0.5%時(shí)停止攪拌反應(yīng)，得到反應(yīng)液；
[0028]b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應(yīng)液加入活性炭6kg，攪拌脫色15分鐘，然后經(jīng)板框過濾、無菌過濾后，得到的無菌過濾液進(jìn)入無菌室結(jié)晶罐中，并用80% (體積含量)的丙酮溶液90L頂洗過濾器后，流入無菌結(jié)晶罐；
[0029]c、結(jié)晶:
[0030]Cl、向結(jié)晶罐再加入丙酮360L，焦亞硫酸鈉1.2kg，然后加入頭孢噻肟鈉晶種，在溫度20 ± 5°C下，以30r/min的攪拌速度，攪拌養(yǎng)晶50分鐘；
[0031 ] c2、控制溫度20 ± 5 °C下，在90?120分鐘內(nèi)繼續(xù)滴加丙酮2000L，滴加完畢后在溫度20 ±5 °C下再養(yǎng)晶60分鐘；
[0032]c3、將步驟c2得到的晶體溶液在離心機(jī)中進(jìn)行離心過濾，放料后，用丙酮300L洗滌濾餅，洗滌兩次，然后離心甩干180分鐘，后將濾餅起包粉碎，放入在雙錐真空干燥機(jī)中，于溫度50?60°C、真空度0.095mpa下干燥，使水分小于4%，得到產(chǎn)品頭孢噻H虧鈉。
[0033]該合成方法的反應(yīng)收率(質(zhì)量收率)為156.7，獲得的頭孢噻肟鈉成品，其含量為96.5%,水分含量為3.2%, 7 -ACA殘留為0.I %。
[0034]實(shí)施例1.