專利名稱：：新頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2
背景技術(shù)：
：頭孢抗生素是廣泛用于臨床的抗菌藥物，己發(fā)展到第四代，但由于臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用，致使細(xì)菌對(duì)頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性，極大的影響了頭孢類抗生素的抗菌療效。特別是由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌以及耐藥腸球菌引起的傳染病已成為嚴(yán)重的臨床問題，迫切需要通過結(jié)構(gòu)改造尋找新型抗生素。頭孢地嗪為半合成的第三代頭孢抗生素，于19卯年首次在日本上市，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌活性，對(duì)J3內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)頭孢菌素酶和青霉素酶極穩(wěn)定，但也因長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生了耐藥性，專利US4278793也公開了多種類似化合物，但未提供藥理活性。3
發(fā)明內(nèi)容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發(fā)明提供了新的具有免疫活性的頭孢菌素衍生物，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點(diǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子，羧基，氨基，羥基，被鹵素原子、羧基、氨基、羥基或氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的Cl6院基，cl6烷基氨基或dV烷氧羰基；113代表氫原子或羧基保護(hù)基；W代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的直鏈或支鏈的Ci-6烷基，被Cw垸基取代或未被取代的36元環(huán)垸基、芳基或芳烷基，鏈烯基或炔基；R5、116分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基。優(yōu)選為其中R1、W分別獨(dú)立的代表氫原子，羧基，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，甲基氨基，乙基氨基，甲氧羰基或乙氧羰基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；R"代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基-異丙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，苯基，苯甲基或芐基；R5、116分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基。進(jìn)一步優(yōu)選為其中RM戈表氫原子，羧基，甲基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基或甲基氨基；W代表氫原子，羧基，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基或氨乙基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基-異丙基；R5、RS分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基。本發(fā)明所述的"鹵素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述的"C卜6垸基氨基"包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、新戊氨基、己氨基等。本發(fā)明所述的"Q.6垸氧羰基"包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。本發(fā)明所述的"36元環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)乙基等。本發(fā)明所述的"芳基"包括苯基、芐基等。本發(fā)明所述的"芳烷基"包括苯甲基、苯乙基等。本發(fā)明所述的"鏈烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l，l-二甲烯丙基等。本發(fā)明所述的"炔基"包括乙炔基、1-丙炔基或者炔丙基等。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-莉基甲基、2-(9,10-二氧代)莉基甲基、5-二苯硫基、節(jié)基、2,4,6-三甲基節(jié)基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基節(jié)基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、0-?；绿?、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-1,3-二噁烷、三乙基錫烷、三正丁基錫烷；N,N'-二異丙基酰肼等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-藥甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-鹵代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基、2-磷鑰基乙基、1，1-二甲基-3-(^>^二甲基甲酰氨基)丙基、1,l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1,l-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4，6-三甲基芐基，對(duì)甲氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N，N-二甲基甲酰氨基)節(jié)基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼垸基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N'-哌定基羰基、N，-對(duì)甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙?；?吡啶鎗、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(對(duì)羥苯基)丙酰基、3-(鄰硝基苯基)丙?；?-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；?-氯代丁?；?、異丁酰基、鄰硝基肉桂?；⑦拎ぜ柞；?、N，-乙酰甲硫氨?；，-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、對(duì)苯基苯甲酰基、對(duì)甲氧基苯甲酰基、鄰硝基苯甲酰基、鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和對(duì)-P-苯甲?；孽０?；鄰苯二甲?；?，3-二苯基馬來(lái)酰基和二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆?、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2,三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2,2，2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2，4-二硝基苯基、芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì)甲氧苯萄甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N，-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚烷基、(N',N，-二甲氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì)硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、酰基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼垸、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦?；?、二芐基膦?；⒍交Ⅴ；?、膦?；⑷谆坠枸⒈搅蚧?、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對(duì)甲氧基苯磺?；?、2,4,6-三甲基苯磺?；⒓谆酋；⒈郊谆酋；?duì)甲苯甲磺?；⑷谆酋；?、苯甲酰甲基磺?；取８M(jìn)一步優(yōu)選為化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-萄硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下簡(jiǎn)稱化合物A，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，以下簡(jiǎn)稱化合物B，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明人對(duì)上述優(yōu)選化合物的衍生物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其鈉鹽，尤其是二鈉鹽具有良好的易于制成注射劑的特性。其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物A'，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，以下簡(jiǎn)稱化合物B'，結(jié)構(gòu)式.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明還提供了制備上述優(yōu)選化合物及其鈉鹽的制備方法。制備方法一，反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>反應(yīng)步驟(1)中間體的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入原料2(7-ACA，艮P(6R，7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)，原料1和二氯甲垸，快速攪拌并控制溫度，用三乙胺調(diào)節(jié)pH，迅速升溫至室溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后用水萃取反應(yīng)液，合并水相后用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH，析出白色固體，過濾，真空干燥，得中間體。(2)本發(fā)明化合物的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入上述反應(yīng)所得中間體、碳酸氫鈉、水，快速攪拌下加入原料3、碳酸氫鈉和水，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻，用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH，乙酸乙酯萃取數(shù)次，棄去乙酸乙酯液，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH，析出白色固體，過濾，水洗，干燥，得本發(fā)明化合物。(3)本發(fā)明化合物鈉鹽的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入本發(fā)明化合物、水，冷卻后加入碳酸氫鈉/水溶液，加畢，溶解得微黃色溶液，升溫，加入活性炭，攪拌后過濾，濾液降溫，攪拌下滴加入丙酮，滴加完畢后冰浴下攪拌，冷凍析晶，過濾，干燥，得本發(fā)明化合物鈉鹽。制備方法二，反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>反應(yīng)步驟(1)中間體'的制備在錐形瓶中加入原料2(即7-ACA)和水，振蕩制成均勻懸濁液待用，在三口瓶中加入原料3和水，攪拌下分批加入NaOH固體，然后用飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH，水浴，滴加入7-ACA懸濁液并滴加飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH，加完后反應(yīng)，然后加入活性炭攪拌后趁熱過濾，濾液在冰水浴中用2NHCl調(diào)節(jié)pH，攪拌后過濾，濾餅用水洗滌后用乙醇洗滌，室溫真空干燥得中間體'。(2)本發(fā)明化合物的制備在四口瓶中，加入二氯甲烷和中間體，，控溫?cái)嚢?，然后緩慢滴加三乙胺，攪拌，得澄清溶?待用)。在四口瓶中，加入四氫呋喃和原料l，攪拌后緩慢加入上述溶液，在15'C左右攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾將不溶物去除，加入水萃取，然后用二氯甲烷洗滌水相，在O'C左右的冰浴下，將水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH,析出白色固體，靜止半小時(shí)，過濾，用水洗滌固體，洗去鹽酸，然后將得到的固體在混合溶劑(水乙醇=9:1)中洗滌，得到的產(chǎn)物，常溫真空干燥，得白色固體，即本發(fā)明化合物。(3)本發(fā)明化合物鈉鹽的制備在反應(yīng)瓶中，加入本發(fā)明化合物和無(wú)水乙醇，攪拌溶解，然后將異辛酸鈉固體溶于乙醇中，在冰浴下，將異辛酸鈉溶液滴加到本發(fā)明化合物的乙醇溶液中，析出白色沉淀，過濾，常溫真空干燥，得到白色固體，即本發(fā)明化合物鈉鹽。上述反應(yīng)方程式中的R1、R2、R4、R5、W代表的基團(tuán)如上文所述，羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，如通式(I)所示化合物。通式(I)所示的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規(guī)的，例如乙酰氧基乙酯、乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、1-新戊酰氧乙基酯、甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、1-異丙基羰基氧乙基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如芐基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實(shí)例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧萄甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧萄羰基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰萄氧]乙基酯；l-(乙酸萄乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在2末位的羧基處。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括堿金屬鈉、鉀、鋰，堿土金屬包括鋇、鈣、鎂、鋅的堿性化合物。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其易水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有本發(fā)明化合物、其易水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽0.1g10g(以本發(fā)明化合物計(jì))的活性組分，可以為0.1g、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，優(yōu)選為0.25g、0.5g、lg、2g。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊等；也可制成液體制劑，如口服液、糖漿等。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無(wú)菌粉針、輸液等。本發(fā)明中優(yōu)選常用口服制劑、注射劑，如片、膠囊、顆粒、凍干粉針、無(wú)菌粉針、水針、輸液等。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水合物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇等增溶劑；還可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等；粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等；還可根據(jù)實(shí)際需要加入一種或多種注射劑常用的添加劑或補(bǔ)充成分，如pH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉或鹽酸；增量劑，如葡萄糖或葡聚糖；緩沖劑，如磷酸二氫鉀等。本發(fā)明還提供了頭孢菌素衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的頭孢菌素衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有良好的抗菌活性，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、痢疾桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌等細(xì)菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，以及各種感染，如呼吸道感染、外傷創(chuàng)口感染和泌尿道感染等，也可用于敗血癥、腦膜炎等。本發(fā)明的新頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)-(1)提供了一種新頭孢菌素衍生物，尤其是化合物A和化合物B，具有較好的抗菌活性、較低的細(xì)菌耐藥性；(2)本發(fā)明進(jìn)一步對(duì)上述優(yōu)選化合物即化合物A、B的衍生物進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其二鈉鹽即化合物A'、B'具有很好的易于制成注射劑的特性；(3)本發(fā)明進(jìn)一步對(duì)化合物A'、B'進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其具有廣譜、高效的抗菌作用，耐藥性小等優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)血流中惰性炭粒有很強(qiáng)的廓清能力，對(duì)小鼠有免疫保護(hù)作用；(4)本發(fā)明上述化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的新頭孢菌素衍生物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明的新頭孢菌素衍生物抗菌活性實(shí)驗(yàn)、耐藥性實(shí)驗(yàn)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的新頭孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌株供試菌株為醫(yī)院分離菌株，共130株，其中革蘭陽(yáng)性菌61株，革蘭陰性菌69株。革蘭陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌；革蘭陰性菌大腸埃希菌、奇異變形桿菌、痢疾桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌。供試品頭孢地嗪市購(gòu)；本發(fā)明化合物A'、B'，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論表l本發(fā)明化合物的體外抗菌活性菌種(株數(shù))藥物MIC90(昭/ml)頭孢地嗪32金黃色葡萄球菌(18)化合物A'4化合物B'4頭孢地嗪4化膿性鏈球菌(16)化合物A'2化合物B'1頭孢地嗪4肺炎鏈球菌(12)化合物A'1化合物B'0.25頭孢地嗪2腦膜炎雙球菌(15)化合物A'0.5化合物B'0.25頭孢地嗪32大腸埃希菌(20)化合物A'1化合物B'2頭孢地嗪64奇異變形桿菌(12)化合物A'4化合物B'8頭孢地嗪2痢疾桿菌(10)化合物A'0.5化合物B'0.125頭孢地嗪0.5流感嗜血桿菌(11)化合物A'0.125化合物B'0.125頭孢地嗪16肺炎克雷伯桿菌(16)化合物A，2化合物B'2實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表l。從表1可以看出，本發(fā)明化合物A'和B'對(duì)所有供試革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有較好的抗菌活性，與頭孢地嗪相比，抗菌活性顯著提高。實(shí)驗(yàn)例2:本發(fā)明化合物的耐藥性研究實(shí)驗(yàn)菌株實(shí)驗(yàn)用菌株主要來(lái)源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。共分離出139株大腸埃希菌，117株肺炎克雷伯桿菌兩種革蘭氏陰性桿菌，其余分離的菌株未作統(tǒng)計(jì)。供試品頭孢地嗪市購(gòu)；本發(fā)明化合物A'、B'，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述。方法采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)2005年制定的規(guī)則進(jìn)行操作及判讀。表2本發(fā)明化合物的耐藥情況大腸埃希菌(139株)肺炎克雷伯桿菌U17株)sR耐藥率％SR耐藥率％頭孢地嗪934633.09882924.79化合物A'1231611.5110897.69化合物B'126139.35107108.55注S:敏感；R:耐藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表2。耐藥性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與臨床分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)頭孢地嗪的耐藥性比較，大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌對(duì)本發(fā)明化合物A'和B'的耐藥性顯著降低，本發(fā)明化合物A'和B'具有更好的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)例3:化合物A'與化合物B'的體內(nèi)抑菌實(shí)驗(yàn)供試品對(duì)照組注射用頭孢地嗪鈉，山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)魯亞有限公司，規(guī)格l.Og;供試組本發(fā)明化合物A'，本發(fā)明化合物B'，自制，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如前文所述。受試動(dòng)物健康小鼠400只，體重1822g，雌雄兼用，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、對(duì)照組低、中、高劑量組，化合物A，低、中、高劑量組，化合物B'低、中、高劑量組，共20組，每組20只。菌液用5%胃膜素稀釋金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌混懸液，含菌量均為K^個(gè)/ml。實(shí)驗(yàn)方法每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，分別造成金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌感染模型。將不同劑量的注射用頭孢地嗪鈉、本發(fā)明化合物A'、本發(fā)明化合物B'分別用生理鹽水稀釋，注射菌液后1、6小時(shí)分別腹腔注射頭孢地嗪鈉、本發(fā)明化合物A'、本發(fā)明化合物B，，空白對(duì)照組腹腔注射生理鹽水。感染后觀察24小時(shí)動(dòng)物生存數(shù)，計(jì)算存活率，判斷藥品保護(hù)作用，結(jié)果見表3。表3本發(fā)明化合物a'和b'對(duì)2種實(shí)驗(yàn)菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果見表3。金黃色葡萄球菌感染小鼠實(shí)驗(yàn)中，與空白對(duì)照組比較，各給藥組小鼠存活數(shù)均能顯著提高，且化合物A'和化合物B'各劑量組對(duì)感染小鼠的保護(hù)作用又強(qiáng)于對(duì)照組(注射用頭孢地嗪鈉)各劑量組；肺炎克雷伯桿菌感染小鼠實(shí)驗(yàn)中，與空白對(duì)照組比較，各給藥組小鼠存活數(shù)均能顯著提高，且化合物A，和化合物B，各劑量組對(duì)感染小鼠的保護(hù)作用又強(qiáng)于對(duì)照組(注射用頭孢地嗪鈉)各劑量組。表明，本發(fā)明化合物A'和本發(fā)明化合物B'對(duì)感染小鼠有較強(qiáng)的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)例4:化合物a'和b'對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)血流中惰性炭粒廓清能力的影響原理當(dāng)顆粒異物進(jìn)入人體血液循環(huán)時(shí)，可迅速被單核巨噬細(xì)胞吞噬而清除，其主要部位為肝、脾，故測(cè)定對(duì)血中異物的清除能力可以反映機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能狀況。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠，體重1822g，60只。器材分光光度計(jì)，特制尖嘴玻璃吸管，4號(hào)針頭和0.25ml注射器等。藥品及試劑生理鹽水、本發(fā)明化合物A'、本發(fā)明化合物B'、印度墨汁。實(shí)驗(yàn)方法取小鼠60只，隨即分為對(duì)照組、化合物A'組、化合物B'組，每組20只，藥物組每日腹腔注射化合物A'180mg/kg化合物B'180mg/kg、對(duì)照組同法注射等容積生理鹽水，連續(xù)6天，于末次給藥后lh，各鼠由尾經(jīng)脈注射稀釋的印度墨汁0.1ml/10g，然后每隔5min在小鼠眼后經(jīng)脈叢用尖嘴吸管取血0.025ml，加入盛有l(wèi)mg/mlNa2C03溶液的試管中，搖勻后于675nm測(cè)定吸光度(A)，計(jì)算炭粒在血液中消失的t1/2。表4本發(fā)明化合物對(duì)小鼠炭粒廓清率的影響(X±S，n=20)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注與對(duì)照組相比，'p<0.05。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。與對(duì)照組相比，本發(fā)明化合物A'組的吸光度顯著降低，且t,/2顯著縮短(pO.05);與對(duì)照組相比，本發(fā)明化合物B'組的吸光度顯著降低，且W2顯著縮短(p<0.05)。表明，小鼠給予本發(fā)明化合物A'、B'后其血中炭粒的清除能力明顯提高，本發(fā)明化合物A，、B，對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)血流中惰性炭粒有很強(qiáng)的廓清能力，對(duì)小鼠有很強(qiáng)的免疫保護(hù)作用。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1化合物A及其鈉鹽A，的制備方法一(1)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-5-硫雜_8_氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入27.2g7-ACA(0.1mol)，40.5g(0.12mo1)(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-后基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯和500ml二氯甲垸，快速攪拌并控溫在5'C以下，用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8，迅速升溫至室溫，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢后用水萃取反應(yīng)溶液兩次(100ml/次)，合并水相后用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為23，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到白色固體34.8g，收率78.7%。(2)(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰胺基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入22.1g(0.05mol)上步所得白色固體，碳酸氫鈉4.2g(0.05mol)，水200ml，快速攪拌下加入2-巰基-4-甲基噻唑乙酸9.5g(0.05mol)、碳酸氫鈉4.2g(0.05mol)和水100ml的溶液，于6(TC攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后反應(yīng)液冷至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~5，乙酸乙酯萃取數(shù)次，棄去。水相用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，析出白色固體，過濾，水洗，干燥，即得化合物A18.9g，收率66.1%。分子式C18H17N707S4分子量571.63元素分析結(jié)果理論值C:37.82%,H:3.00%,N:17.15%，S:22.44%實(shí)測(cè)值C:37.68%，H:3.18%，N:17.03%，S:22.25%!H陽(yáng)NMR(300MHz,DMSO-d6)S:13.45(1H，w),12.76(lH，w),9.56(lH,t)，8.17(2H,s)，5.77(1H,q),5.08(lH，t)，4.55(lH，t),4.02(lH,t),3.84(3H,s),3.77(2H,s),3.69(lH,t)，3.53(lH，t),2.04(lH,s)(3)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙酰胺基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-萄硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二鈉(即化合物A，)的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入17.1g(0.03mol)化合物A，水100ml，冷卻到5'C以下后加入碳酸氫鈉5g(0.06mol)冰50ml溶液，加畢，溶解得微黃色溶液。升至室溫，加入活性炭lg，攪拌0.5h后過濾，濾液降至10'C左右。攪拌下滴加1L丙酮，滴加完畢后冰浴下攪拌0.5h，冷凍析晶。過濾，干燥，即得化合物A'13.5g，收率73.3%。實(shí)施例2化合物A及其鈉鹽A'的制備方法二(1)(6R，7R)-7-氨基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的制備在錐形瓶中加入(611,711)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即7-ACA)2.8g(O.Olmol)，水15ml，振蕩制成均勻懸濁液待用。在250ml三口瓶中加入2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸2.9g(0.015mol)，水40ml，攪拌下分批加入NaOH固體0.56g(0.014mo1)，然后用飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH至6.4，水浴控溫70。C，再滴加入7-ACA懸濁液并滴加飽和NaHC03溶液使反應(yīng)液pH約為6.4，15min加完，加完后反應(yīng)35min，然后加入活性炭攪拌10min后趁熱過濾，濾液在冰水浴中用2NHC1調(diào)節(jié)pH至3，攪拌約15min后過濾，濾餅用水洗滌兩次后用乙醇洗滌一次，室溫真空干燥得中間體3.2g，收率75%。(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰胺基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-萄硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸(即化合物A)的制備在500ml的四口瓶中，加入250ml二氯甲烷和5g中間體，溫度控制在1(TC以內(nèi)，攪拌30min后，然后緩慢滴加4.15ml三乙胺，攪拌90min，得澄清的中間體溶液(待用)。在1OOOml的四口瓶中，加入250ml四氫呋喃和4g0)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯，攪拌10分鐘，然后緩慢加入中間體溶液(30min加完)，在15。C左右，攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，過濾將不溶物去除，加入200ml水萃取，然后用二氯甲烷洗滌水相，在(TC左右的冰浴下，將水相用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.8左右，析出白色固體，靜止半小時(shí)，過濾，用水洗滌固體，洗去鹽酸，然后將得到的固體在30ml的混合溶劑(水乙醇=9:1)中洗滌8小時(shí)，得到的產(chǎn)物，常溫真空干燥，得白色固體1.3g左右，收率為19.2%。分子式C18H17N707S4分子量571.63元素分析結(jié)果理論值C:37.82%，H:3.00%，N:17.15%，S:22.44%實(shí)測(cè)值C:37.71°/。，H:3.11%,N:17.11%,S:22.38%'H-NMR(300MHz，DMSO-d6)S:13.39(1H，w)，12.81(lH，w)，9.60(lH,t)，8.19(2H,s)，5.75(1H,q),5.05(lH,t)，4.57(lH,t),4.06(lH,t)，3.88(3H,s)，3.79(2H，s),3.71(lH，t)，3.56(lH,t)，2.07(lH,s)(3)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-后基乙酰胺基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽(即化合物A')的制備在100ml的反應(yīng)瓶中，加入lg(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3_(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和20ml的無(wú)水乙醇，攪拌溶解。然后將0.57g的異辛酸鈉固體溶于5ml的乙醇中，在冰浴下，將已辛酸鈉溶液滴加到(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液中，析出白色沉淀，過濾，常溫真空干燥，得到白色固體0.65g，收率為62.9%。實(shí)施例3化合物B及其鈉鹽B'的制備方法一(1)(6R，7R)-7-[2-l(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z"2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基-3-乙酰氧甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入(6R,7R)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即7-ACA)27.2g(O.lmol)，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯43.9gC0.12mo1)和二氯甲烷500ml，快速攪拌并控溫5。C以下，用三乙胺調(diào)節(jié)pH為8，迅速升溫至室溫，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢后用水萃取反應(yīng)溶液兩次(100ml/次)，合并水相后用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為23，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到白色固體32.1g，收率70.4%。(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基1-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B)的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入22.8g(0.05mol)上步所得白色固體，碳酸氫鈉4.2g(0.05mol)，水200ml，快速攪拌下加入2-巰基-4-甲基噻唑乙酸9.5gC0.05mo1)、碳酸氫鈉4.2g(0.05mol)和水100ml的溶液，于6(TC攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后反應(yīng)液冷至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為45，乙酸乙酯萃取數(shù)次，棄去。水相用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為2，析出白色固體，過濾，水洗，干燥，即得化合物B20.2g，收率68.9%。分子式C19H19N707S4分子量585.66元素分析結(jié)果理論值C:38.97%，H:3.27%，N:16.74%,S:21.90%實(shí)測(cè)值C:38.90%,H:3.31%,N:16.68%，S:21.85%!H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S:13.42(1H,w),12.74(lH，w),9.50(lH,t)，8.11(2H,s)，5.84(1H，q)，5.09(lH，t),4.47(lH,t)，4.08(lH，t)，3.78(3H,s),3.75(2H,s),3.76(lH，t),3.46(lH,t),2.25(3H,s)(3)(6R，7R)-7-2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)l乙酰胺基1-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽(即化合物B')的制備在反應(yīng)瓶中，依次加入17.6g(t).03mo1)化合物B，水100ml，冷卻到5'C以下后加入碳酸氫鈉5gC0.06mo1)/水50ml溶液，加畢，溶解得微黃色溶液。升至室溫，加入活性炭lg，攪拌0.5h后過濾，濾液降至1(TC左右。攪拌下滴加1L丙酮，滴加完畢后冰浴下攪拌0.5h，冷凍析晶。過濾，干燥，即得化合物B'11.9g，收率63.0%。實(shí)施例4化合物B及其鈉鹽B'的制備方法二(1)(6R，7R)-7-氨基-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制備在錐形瓶中加入(6&,711)-7-氨基-3-(乙酰氧基)甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(即7-ACA)2.8g(O.Olmol)，水15ml，振蕩制成均勻懸濁液待用。在250ml三口瓶中加入2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸2.9gC0.015mo1)，水40ml，攪拌下分批加入NaOH固體0.56gC0.014mo1)，然后用飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)pH至6.4，水浴控溫70°C，再滴加入7-ACA懸濁液并滴加飽和NaHC03溶液使反應(yīng)液pH約為6.4，15min加完，加完后反應(yīng)35min，然后加入活性炭攪拌10min后趁熱過濾，濾液在冰水浴中用2NHC1調(diào)節(jié)pH至3，攪拌約15min后過濾，濾餅用水洗滌兩次后用乙醇洗滌一次，室溫真空干燥得中間體32g，收率75%。(2)(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基卜3-(4-甲基-5誦乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸(即化合物B)的制備在500ml的四口瓶中，加入250ml二氯甲烷和5g中間體，溫度控制在1(TC以內(nèi)，攪拌30min后，然后緩慢滴加4.15ml三乙胺，攪拌90min，得澄清的中間體溶液(待用)。在1000ml的四口瓶中，加入250ml四氫呋喃和5g2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(2)-甲氧亞胺基乙酸苯并噻唑硫醇酯，攪拌10分鐘，然后緩慢加入中間體溶液G0min加完)，在15。C左右，攪拌反應(yīng)6h,反應(yīng)完畢，過濾將不溶物去除，加入200ml水萃取，然后用二氯甲烷洗滌水相，在(TC左右的冰浴下，將水相用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.8左右，析出白色固體，靜止半小時(shí)，過濾，用水洗滌固體，洗去鹽酸，然后將得到的固體在30ml的混合溶劑(水乙醇=9:1)中洗滌8小時(shí)，得到的產(chǎn)物，常溫真空干燥，得白色固體l,2g左右，收率為16.5%。分子式C19H19N707S4分子量585.66元素分析結(jié)果理論值C:38.97%,H:3.27%，N:16.74%，S:21.90%實(shí)測(cè)值C:38.92%，H-3.32%，N:16.75%，S:21.93%tH-NMR(300MHz，DMSO-d6)S:13.43(1H,w),12.77(lH,w),9.58(lH,t)，8.15(2H，s),5.79(1H，q),5.10(lH,t)，4.50(lH,t),4.04(lH，t),3.81(3H，s)，3.76(2H,s)，3.72(lH，t),3.51(lH，t)，2.22(3H，s)(3)(611，711)-7-2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-(甲氧亞氨基)1乙酰胺基1-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽(即化合物B')的制備在100ml的反應(yīng)瓶中，加入lg(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和20ml的無(wú)水乙醇，攪拌溶解。然后將0.57g的異辛酸鈉固體溶于5ml的乙醇中，在冰浴下，將已辛酸鈉溶液滴加到(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的乙醇溶液中，析出白色沉淀，過濾，常溫真空干燥，得到白色固體0.65g，收率為60.5%。1、處方:處方l:化合物A或B的衍生物中的任意-一種250g(以C18H17N707Sjt)共制備1000支處方2:化合物A或B的衍生物中的任意-一種500g(以C18H17N707S^+)共制備1000支處方3:化合物A或B的衍生物中的任意-一種lOOOg(以C18H17N707sat)共制備1000支處方4:化合物A或B的衍生物中的任意-一種2000g(以C18H17N707S4計(jì))共制備1000支處方5:化合物A或B的衍生物中的任意-一種250g(以C19H19N707Sjt)共制備1000支2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例6本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物A或B的衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉_共制備125g(以dsHnN707S4計(jì))50g40g40g4.0g4.0g2.0g1000片處方2:化合物A或B的衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代輕丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液80g50g50g適量8.0g8.0g4.0g250g(WC18H17N7O7Sa+)微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備1000片處方3:化合物A或B的衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液80g50g50g適量8.0g8.0g4.0g500g(WC18H17N7O7Sjt)微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備1000片2、制備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物A或B的衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代徑丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2Q/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例7本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方處方l:化合物A或B的衍生物中的任意一種125g(以C18H17N707S^10預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂_1:2M_共制備1000粒處方2:化合物A或B的衍生物中的任意一種250g(以C18H17N707S^t)預(yù)膠化淀粉80g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素50g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠8.0g硬脂酸鎂_^_共制備1000粒2、制備工藝(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物A或B的衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1、R2分別獨(dú)立的代表氫原子，羧基，氨基，羥基，被鹵素原子、羧基、氨基、羥基或氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧羰基；R3代表氫原子或羧基保護(hù)基；R4代表氫原子，被鹵素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的直鏈或支鏈的C1-6烷基，被C1-3烷基取代或未被取代的3～6元環(huán)烷基、芳基或芳烷基，鏈烯基或炔基；R5、R6分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中-R1、f分別獨(dú)立的代表氫原子，羧基，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，甲基氨基，乙基氨基，甲氧羰基或乙氧羰基；RS代表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基-異丙基，氨甲基，氨乙基，羥甲基，羥乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，苯基，苯甲基或芐基；R5、RS分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲酰基、乙?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中Ri代表氫原子，羧基，甲基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基或甲基氨基；R"代表氫原子，羧基，氨基，羥基，甲基，乙基，三氟甲基，羧甲基，羧乙基，氨甲基或氨乙基；RM戈表氫原子或羧基保護(hù)基，所述的羧基保護(hù)基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氫原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基-異丙基；R5、W分別獨(dú)立的代表氫原子或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基節(jié)氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物，選自(6民711)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，或(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-(4-甲基-5-乙酸基-噻唑-2-基)硫甲基-5-硫雜-8-氧代-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。6、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括低級(jí)鏈垸酰氧烷基酯，低級(jí)垸氧羰氧基烷基酯，內(nèi)酯基酯，低級(jí)鏈垸酰氨基甲酯；芐酯；氰基甲基酯；(2,2-二甲基-l-氧代丙氧基)甲酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯；l-(乙酰氧基)乙酯；5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯；l-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙酯；3,3-二甲基-2-氧丁酯。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.1g10g的活性組分。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。10、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其易水解的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)所示的新頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如說(shuō)明書中所定義；這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
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。文檔編號(hào)C07D501/00GK101190922SQ20071019703公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2007年12月1日優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:黃振華