專(zhuān)利名稱(chēng)：N-苯甲酰苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-苯甲酰苯胺衍生物，其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0253310號(hào)公開(kāi)了下式的血管緊張素Ⅱ拮抗藥，
其中R1優(yōu)選是下式基團(tuán)，
其中X優(yōu)選是-CONH-，R13優(yōu)選是取代的三唑基;優(yōu)選R2和R3各代表H、鹵代C1-4烷基或C1-4烷氧基;r是0、1或2。
這些化合物不具有本發(fā)明化合物的特征性哌嗪基取代基，并且其用途不同于本發(fā)明要求保護(hù)的化合物。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0335381號(hào)公開(kāi)了下式化合物，
其中A是N或CH;
B優(yōu)選為CH＝CH;
Q是單鍵，C1-3亞烷基、O或NR16;
Q′、Q″和Q′′′優(yōu)選各為單鍵;
R1是芳香取代基;
R3優(yōu)選為下式基團(tuán)，
其中R4優(yōu)選為被N-雜環(huán)基(優(yōu)選)取代的C1-12烷基，該N-雜環(huán)基通過(guò)環(huán)氮原子鍵連到烷基上并可以含有O、S或NR16作為另一雜環(huán)成員;以及X-Y優(yōu)選為-CONH-。
這些化合物據(jù)說(shuō)具有血小板活化因子拮抗劑活性。沒(méi)有建議在這些化合物中在雜環(huán)基團(tuán)和酰胺鍵之間存在兩個(gè)苯環(huán)。
英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1157586號(hào)公開(kāi)了下式抗菌化合物的制備
其中R2和R3各代表任意被取代的芳基。沒(méi)有建議本發(fā)明化合物的特定取代的苯基部分。
本發(fā)明提供通式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物(例如水合物)
其中R1代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R2a和R2b可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、C1-6烷氧基、羥基或C1-6烷基;
R3代表下式基團(tuán)
R4和R5可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基;
Het代表選自下面的基團(tuán)
R6代表氫原子、-NR9R10或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷氧基、羥基和-OCOR11的取代基任意取代的C1-6烷基;
R6a和R6b可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子、羥基或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任意取代的C1-6烷基;
R7、R8和R9可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基;
R10代表氫原子、C1-6烷基、COR11、苯甲酰基或-SO2R11;
R11代表C1-6烷基或苯基;
V和W可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氧或硫原子;
X代表氧原子或NR8或S(O)k基;
Y代表氧原子或NR8或SO2基;
Z代表硫原子或NR8基;
k代表0、1或2;以及虛線(xiàn)代表在指定位置之一中存在的雙鍵。
當(dāng)然，本發(fā)明包括通式(Ⅰ)化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體及其混合物，包括其外消旋混合物。
式(Ⅰ)化合物的鹽優(yōu)選為可藥用鹽。式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括由可藥用的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿衍生的鹽。適宜的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、羥基乙酸、乳酸、水揚(yáng)酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他酸如草酸，盡管其本身不是可藥用的，但它可用于制備用作中間體的鹽，以制得本發(fā)明化合物及其可藥用的酸加成鹽。
由適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和NR+4(其中R是C1-4烷基)鹽。
在通式(Ⅰ)化合物中，術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分是指直鏈或支鏈的并包括1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)。適宜的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。適宜的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
應(yīng)當(dāng)理解，在Het基中R6、R6a和R6b可以連到任意適合的碳原子上。R6a和R6b可以連到相同或不同的碳原子上。
應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，當(dāng)R6a或R6b是羥基時(shí)，它可以氧代基形式存在，其中這種酮互變異構(gòu)體是穩(wěn)定的。
優(yōu)選的一類(lèi)通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中在苯環(huán)B上如上所定義的基團(tuán)Het被連在相對(duì)于苯環(huán)A的間位或?qū)ξ簧稀?br> 優(yōu)選的另一類(lèi)通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中苯環(huán)B上的基團(tuán)Het被連在相對(duì)于苯環(huán)A的對(duì)位上。
優(yōu)選的另一類(lèi)通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中苯環(huán)B上的R2a和R2b之一被連在相對(duì)于苯環(huán)A的鄰位上。優(yōu)選地R2a和R2b之一代表H，R2a和R2b的另一個(gè)代表H或C1-6烷基如甲基。
還優(yōu)選其中R1代表氫原子或C1-6烷基特別是甲基的通式(Ⅰ)化合物。
另外一類(lèi)優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰ)中R1連在相對(duì)于苯環(huán)B的鄰位上。
本發(fā)明的一小類(lèi)化合物由其中Het代表下列基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物所表示
其中X和R6如上所定義。
優(yōu)選R6代表氫原子或被C1-6烷氧基特別是甲氧基任意取代的C1-6烷基特別是甲基。比較優(yōu)選R6為氫原子或甲基。
本發(fā)明的另一小類(lèi)化合物由式(Ⅰ)中Het代表下列基團(tuán)的化合物所表示
優(yōu)選R6a和R6b各自獨(dú)立地代表氫原子或被C1-6烷氧基特別是甲氧基任意取代的C1-6烷基特別是甲基。比較優(yōu)選R6a和R6b各自獨(dú)立地代表氫原子或甲基。
優(yōu)選R4連在相對(duì)于酰胺鍵的對(duì)位上。
另一類(lèi)優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰ)中R4為鹵原子特別是氟或氯原子、或羥基或C1-6烷氧基特別是甲氧基的化合物。比較優(yōu)選R4代表甲氧基。
優(yōu)選R5是氫原子。
另一類(lèi)優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰ)中Het代表下列基團(tuán)的化合物
再一類(lèi)優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰ)中Het代表下列基團(tuán)的化合物，
優(yōu)選R7是C1-3烷基，特別是甲基。
優(yōu)選R8代表氫原子或C1-3烷基，特別是甲基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物包括N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-甲基-4-噻唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-2-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3-氧硫雜茂烷-2-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;
4′-(4，5-二氫-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;
及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
5-羥色胺是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、血小板和胃腸道內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)。已知在CNS中的血清素激活路徑中的傳遞變化能改變情緒、精神運(yùn)動(dòng)性活性、食欲、記憶力及血壓。由血小板釋放5-羥色胺能夠調(diào)節(jié)血管痙攣，而在胃腸道中游離5-羥色胺濃度的變化能夠改變分泌作用和能動(dòng)性。
大量藥理學(xué)研究已導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了多種類(lèi)型的5-羥色胺受體，因此為其作用的多樣性提供了分子基礎(chǔ)。這些受體被分成5-HT1、5-HT2和5-HT3類(lèi)，而5-HT1受體又被分成亞類(lèi)5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D和類(lèi)5-HT10受體。對(duì)于受體的這些類(lèi)和亞類(lèi)的鑒定主要根據(jù)放射學(xué)結(jié)合研究。
在5-HT1D受體上具有選擇性拮抗藥作用的化合物如本文所述化合物可對(duì)患有CNS疾病的患者具有有益的作用。
在該說(shuō)明書(shū)中，5-HT1D拮抗劑是非天然存在的(合成的)化合物，它可特異地并選擇性地拮抗5-HT1D受體，即阻斷受5-HT1D受體調(diào)節(jié)的5-羥色胺的特異性作用。這類(lèi)化合物可以通過(guò)在體外人類(lèi)皮質(zhì)和豚鼠紋狀體放射配體結(jié)合測(cè)定法中的高度親和力(PKi≥8)來(lái)鑒定，該測(cè)定法由Hoyer等人在Neuroscience Letters，1988，85，p357-362中作了描述。在5-HT1D受體上的活性可以用豚鼠轉(zhuǎn)動(dòng)模型在體內(nèi)確證，該試驗(yàn)被G A Higgins等人描述在Br.J.Pharmacol.，1991，102，p305-310中。
因此，例如用Hoyer等人(上文)所述的豚鼠紋狀體放射配體結(jié)合測(cè)定法，對(duì)實(shí)施例化合物進(jìn)行體外試驗(yàn)得到下列數(shù)據(jù)實(shí)施例編號(hào) PKi1 7.82 7.53 8.54 7.25 8.26 7.77 7.98 8.69 8.310 7.5用下列文獻(xiàn)中所述的體外試驗(yàn)測(cè)定化合物對(duì)5-HT1A、5-HT1C和/或5-HT2受體的親和力5-HT1AGozlan等人，Nature，1983，305，p140-142
5-HT1CPazos等人，Eur.J.Pharmacol.，1984，106， p531-5385-HT2Humphrey等人，Br.J.Pharmacol，1988，94， p1123-1132(兔子主動(dòng)脈模型)。
因此，例如已經(jīng)表明本發(fā)明化合物能夠抑制5-羥色胺誘導(dǎo)的狗的離體隱靜脈的收縮，并能拮抗5-羥色胺誘發(fā)的對(duì)中樞和外周神經(jīng)元中的神經(jīng)傳遞的抑制作用。
因此，5-HT1D拮抗藥特別是本明化合物可用于治療CNS疾病，如情緒疾病，包括抑郁癥、季節(jié)性情感性疾病和精神抑郁癥;焦慮疾病，包括全身化焦慮、恐慌疾病、廣場(chǎng)恐怖癥、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病和外傷后的緊張疾病;記憶力疾病，包括癡呆、遺忘疾病和與年齡有關(guān)的記憶力損傷;進(jìn)食活動(dòng)疾病，包括神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食。其他CNS疾病包括帕金森病、帕金森病中的癡呆、精神抑制藥誘發(fā)的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及其他精神病。
5-HT10拮抗藥特別是本發(fā)明化合物也可用于治療內(nèi)分泌疾病如高泌乳素血癥(hyperprolactinaemia)，治療血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng))和高血壓，以及胃腸道中涉及能動(dòng)性和分泌作用改變的疾病。它們也可用于治療性機(jī)能障礙。
因此，本發(fā)明的第二方面提供了通式(Ⅰ)化合物或用于治療的其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它們用于治療上述疾病。
本發(fā)明的另一方面提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備治療上述疾病的治療劑的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了治療上述疾病的方法，該方法包含給需要這種治療的病人給藥有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
特別是本發(fā)明的另一方面提供了用于治療抑郁癥的通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文中所指的治療可引伸到確定癥狀的預(yù)防以及治療。
應(yīng)當(dāng)理解，更為有利的是可以將本發(fā)明化合物與一種或多種其他治療劑一起使用，例如，不同的抗抑郁劑，如三環(huán)抗抑郁劑(例如阿密替林、二苯噻庚英、多慮平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普羅替林)，單胺氧化酶抑制劑(例如異噁唑酰肼、苯乙肼或反苯環(huán)丙胺(tranylcyclopramine))或5-HT再攝入抑制劑(例如，三氟戊肟胺、sertraline、氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)和/或抗帕金森氏病的藥劑如多巴胺能抗帕金森氏病的藥劑(例如，左旋多巴，優(yōu)選其與外周脫羧酶抑制劑如羥芐絲肼或甲基多巴肼一起使用，或與多巴胺激動(dòng)劑如溴麥角隱亭、麥角乙脲或硫丙麥角林一起使用)。當(dāng)然，本發(fā)明包括通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與一種或多種其他治療劑結(jié)合在一起的用途。
因此，本發(fā)明的再一方面或另一可供選擇的方面提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和抗抑郁劑，在彼此均存在于人或非人動(dòng)物體內(nèi)時(shí)用于治療上述疾病。
特別是，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和抗帕金森氏病的藥劑如多巴胺能抗帕金森氏病的藥劑(例如左旋多巴)和外周脫羧酶抑制劑(例如羥芐絲肼或甲基多巴肼)或多巴胺激動(dòng)劑(例如溴麥角隱亭、麥角乙脲或硫丙麥角林)，在彼此均存在于人或非人動(dòng)物體內(nèi)時(shí)用于治療帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙中的癡呆、精神抑制藥誘發(fā)的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
在使用通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和一種或多種治療劑時(shí)，優(yōu)選以單獨(dú)的藥物制劑形式使用各活性成分?？梢允褂没旌现苿?，但是在這種混合制劑中，各活性成分當(dāng)然必須是穩(wěn)定的，并且在所用的特定的制劑中各活性成分是彼此相容的。
應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)人或非人患者給藥各活性成分可以同時(shí)、分別或依次進(jìn)行。當(dāng)不是同時(shí)給藥時(shí)，給藥第二個(gè)活性成分的拖延不應(yīng)當(dāng)損失結(jié)合給藥的有益效應(yīng)。
盡管通式(Ⅰ)化合物可以作為未加工的化學(xué)藥品給藥，但最好是作為藥物制劑來(lái)提供活性成分。
可以任意適宜的方式配制通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物以用于給藥，因此本發(fā)明在其范圍之內(nèi)還包括藥物組合物，其中包括至少一種通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。對(duì)于按常規(guī)方法使用時(shí)可以將活性成分與一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合來(lái)制備這種組合物。
在與配方中其他成分相容這個(gè)意義上，載體必須是“可接受的”并對(duì)其接受者無(wú)害。
因此，本發(fā)明組合物可以配成用于口服、頰、腸胃外或直腸給藥的劑型，或配成適宜通過(guò)吸入法或吹入法給藥的劑型。優(yōu)選口服給藥。
用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以含有常用的賦形劑，如結(jié)合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、orbital、西黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，例如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇;潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或三氧化硅;崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉;或潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑可以是例如含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑，或者可以作為干品提供并在使用前用水或其他適當(dāng)?shù)妮d體構(gòu)成液體制劑。這類(lèi)液體制劑可以含常用的添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖糖漿、明膠、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪;乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠;非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、含油酯、丙二醇或乙醇;和防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。組合物也可配制成栓劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂或其他甘油酯。
對(duì)于頰給藥，可以按常規(guī)方法將組合物配制成片劑或錠劑。
可以將本發(fā)明組合物配制成用于快速濃注或連續(xù)輸注的腸胃外給藥劑型。注射用制劑可以在安瓿中的單位劑型提供，或以加有防腐劑的多劑量容器提供。組合物可以采用在含油或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液劑型，并可以含有配制劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外、活性成分可以是粉劑并在使用前用適當(dāng)?shù)妮d體如無(wú)菌無(wú)熱原質(zhì)的水配制。
對(duì)于經(jīng)口或鼻的吸入法給藥，本發(fā)明組合物適宜以氣霧劑噴霧形式提供，該提供方式是由壓力塞用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當(dāng)?shù)臍怏w，或由噴霧器來(lái)進(jìn)行。在壓力氣霧劑的情況下，可以通過(guò)配備閥門(mén)以釋放計(jì)量的量來(lái)確定劑量單位。
此外，對(duì)于吸入法給藥，本發(fā)明組合物可以采用干粉組合物劑型，例如化合物和適宜粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型提供，例如明膠膠囊或噴射劑，或發(fā)皰藥塞，由此可借助于吸入器或吸入器施用粉末。
本發(fā)明的藥物制劑還可含有其他法性成分，如抗微生物劑，或防腐劑。
本發(fā)明組合物可以通過(guò)用常規(guī)方法混合各成分來(lái)制備。
應(yīng)當(dāng)理解，用于治療所需的通式(Ⅰ)化合物的量不僅隨著所選擇的特定化合物而變化，而且隨著給藥途徑、所治療癥狀的性質(zhì)及患者的年齡和身體狀況而變化，最終要根據(jù)護(hù)理的醫(yī)生或獸醫(yī)的意見(jiàn)來(lái)決定。然而，通常對(duì)于對(duì)人給藥的本發(fā)明化合物的建議劑量是每單位劑量0.5至1000mg，優(yōu)選1至200mg的活性成分，例如可將此劑量每天給藥1至4次。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)下面所述的若干方法制備。在描述用于制備通式(Ⅰ)化合物或用于通式(Ⅰ)化合物制備中的中間體的方法中，除非另有說(shuō)明，在各式中任意的R1-R11、Het、V、W、X、Y、Z和k均如通式(Ⅰ)中所定義。
應(yīng)當(dāng)理解，在制備通式(Ⅰ)化合物的下列方法中，對(duì)于某些反應(yīng)步驟，可能必須保護(hù)用于特定反應(yīng)的起始原料中的各種活性取代基，然后除去保護(hù)基。當(dāng)用于制備通式(Ⅰ)化合物的中間體中的R7、R8、R9和/或R10是氫原子時(shí)，這種保護(hù)和隨后的去保護(hù)反應(yīng)可以是特別相關(guān)的?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)的保護(hù)和去保護(hù)方法，例如，形成鄰苯二甲酰亞胺(在伯胺情況下)、芐基、三苯甲基、芐氧羰基或三氯乙氧羰基衍生物。通過(guò)常規(guī)方法隨后除去保護(hù)基。可以通過(guò)用肼或伯胺例如甲胺處理除去鄰苯二甲酰亞胺基?？梢栽诖呋瘎├玮Z存在下通過(guò)氫解除去芐基或芐氧羰基，并可以通過(guò)用鋅粉處理除去三氯乙氧羰基衍生物?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)方法在酸性條件下除去三苯甲基。
在某些情況下還可能必需保護(hù)羧酸基團(tuán)(例如作為酯)或醛或酮基(例如作為非環(huán)或環(huán)縮醛或縮酮，或作為硫縮醛或硫縮酮)。用常規(guī)方法隨后除去這些保護(hù)基。例如，可以在酸性或堿性水解條件下除去烷基酯，可以在催化劑如鈀存在下通過(guò)氫解除去芐基酯?？梢栽谒嵝运鈼l件下除去非環(huán)或環(huán)縮醛或縮酮，并可用汞鹽除去硫縮醛和硫縮酮。
羥基也可能需要保護(hù)，而且在溫和的條件下這些羥基作為其酯或三烷基甲硅烷基、四氫吡喃和芐基酯可被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)起來(lái)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法可使這些衍生物去保護(hù)。
習(xí)用保護(hù)基已描述(例如)在“Protective Groups in Organic Chemistry”Ed.J F W McOmie(Plenum Press 1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”由T.W.Green和P.G.M.Wuts編著(John Wiley & Sons，1991)中。
根據(jù)一般方法(1)，通式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)涉及苯胺(Ⅱ)和鹵代苯基化合物(Ⅲ)的羰基化反應(yīng)來(lái)制備
(其中Y代表鹵原子，如溴或碘或-OSO2CF3基)。
例如，該反應(yīng)是在一氧化碳存在下用鈀鹽作催化劑而發(fā)生的。反應(yīng)在適宜的堿存在下進(jìn)行，例如叔胺和三乙胺或三正丁胺，而且反應(yīng)可以在適當(dāng)溶劑如酰胺(例如二甲基甲酰胺)或腈(例如乙腈)中，在-10℃至+120℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
用于該反應(yīng)的適當(dāng)?shù)拟Z鹽包括三芳基膦鈀(Ⅱ)鹽，如氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)。
根據(jù)另一一般方法(2)，通式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)將式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)的胺二鹵化物處理來(lái)制備
(其中Hal是氯、溴或碘原子)。
該反應(yīng)適宜在極性溶劑如醇(例如正丁醇)或腈(例如乙腈)中，任選在堿例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀存在下進(jìn)行，或以另一種方法在非極性溶劑(例如氯苯)中在沒(méi)有堿存在下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在升溫下例如在所選溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
根據(jù)另一一般方法(3)，通式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)使式(Ⅱ)的胺與式(Ⅵ)活化羧酸衍生物反應(yīng)來(lái)制備，
(其中L是離去基團(tuán))。
式(Ⅵ)中適宜的活化羧酸衍生物包括?；u(例如酰氯)和酸酐，包括混合酐。這些活化衍生物可以用已知方法由式(Ⅶ)相應(yīng)的酸來(lái)制備，
例如，可以通過(guò)與五氯化磷、亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)制備酰氯，并可以通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃狒?例如三氟乙酸酐)、酰氯(例如乙酰氯)、鹵代甲酸烷基或芳烷基酯(例如氯甲酸乙酯或芐酯)或甲磺酰氯反應(yīng)制備酸酐。
還可以通過(guò)使式(Ⅶ)相應(yīng)的酸與偶合劑如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺或二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)，就地制備式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物。
式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物的形成以及隨后使其與式(Ⅱ)苯胺反應(yīng)的條件將取決于活化衍生物的性質(zhì)。然而，通?；衔?Ⅱ)和(Ⅵ)之間的反應(yīng)可以在非水介質(zhì)例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或鹵代烴如二氯甲烷中，在-25℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可以任選在堿如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行，堿也可以用作反應(yīng)的溶劑。
當(dāng)使用酰氯時(shí)，可以用Schotten-Baumann技術(shù)在適宜的堿例如氫氧化鈉水溶液存在下，適宜地在0℃至100℃例如室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)另一一般方法(4a)，通式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)將式(Ⅷa)化合物用式(Ⅸa)化合物或其酯、酸酐或鹽(例如鋰鹽)處理來(lái)制備，
(其中Y代表溴或碘原子，或基團(tuán)-OSO2CF3)。
此外，根據(jù)一般方法(4b)，通式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)將式(Ⅷb)化合物或其酯、酸酐或鹽(例如鋰鹽)用式(Ⅸb)化合物處理來(lái)制備，
其中Y代表溴或碘原子，或基團(tuán)-OSO2CF3。
這兩個(gè)反應(yīng)都可以在過(guò)渡金屬催化劑如(ph3P)4Pd(其中ph代表苯基)存在下，在適宜的溶劑如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)中，在有或沒(méi)有水或芳烴(如苯)存在下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)存在下，在高達(dá)回流的適宜溫度下進(jìn)行。
也可以通一一般的互變方法由其他式(Ⅰ)化合物制備通式(Ⅰ)化合物。例如，當(dāng)R2a或R2b代表羥基或烷氧基和/或當(dāng)R4和/或R5代表羥基或烷氧基時(shí)，可以通過(guò)0-烷基化或0-脫烷基化的一般方法將這些基團(tuán)互相轉(zhuǎn)化。因此，例如其中R4代表羥基的化合物的制備可以將其中R4代表甲氧基的相應(yīng)化合物用能夠除去甲基的試劑體系處理，如在溶劑如二甲基甲酰胺中的硫醇鹽如乙基硫醇鈉，在可力丁中的碘化鋰，在鹵代烴溶劑如二氯甲烷中的三溴化硼，或熔融的吡啶鹽酸鹽。
式(Ⅱ)中間體的制備可以在乙酸酐存在下，使相應(yīng)的式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，
然后用例如甲硼烷還原這樣形成的二酮基哌嗪中間體。反應(yīng)可以在50℃至回流溫度下，任選在溶劑如醚(例如四氫呋喃)或甲苯中進(jìn)行。隨后用標(biāo)準(zhǔn)方法可以將硝基轉(zhuǎn)化為胺。
用另一方法，其中R4與R3相鄰且R5為氫原子的式(Ⅱ)中間體的制備，可以用適當(dāng)?shù)南趸w系如硫酸和硝酸鉀或四氟硼酸硝鎓，在溶劑如乙腈存在下將式(Ⅻ)化合物硝化，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法還原硝基，
式(Ⅳ)中間體可以通過(guò)還原通式(ⅩⅢ)相應(yīng)的硝基化合物來(lái)制備，
該還原反應(yīng)可以通過(guò)催化氫化作用來(lái)進(jìn)行，用金屬催化劑如鈀或鉑或其氧化物，優(yōu)選在溶劑如醇(例如乙醇)中進(jìn)行，或用阮內(nèi)鎳和肼在溶劑如醇(例如乙醇)中進(jìn)行，或用三氯化鈦在適當(dāng)?shù)娜軇┤绫芤褐羞M(jìn)行。
式(ⅩⅢ)中間體可以在一般方法(3)的條件下通過(guò)使式(Ⅵ)化合物與式(Ⅹ)化合物縮合來(lái)制備。
當(dāng)然必要時(shí)，可以使用一般方法將鹵取代基轉(zhuǎn)化為羧基，因此，例如，可以用(例如)正丁基鋰通過(guò)鋰化反應(yīng)然后用二氧化碳處理，由式(Ⅲ)中間體制備式(Ⅶ)中間體。
式(Ⅷa)和(Ⅷb)中間體的制備可以按照一般方法(3)的方法，使式(Ⅱ)化合物分別與式(ⅪⅤa)或(ⅪⅤb)化合物反應(yīng)，
式(Ⅷb)、(Ⅸa)和(ⅪⅤb)的硼酸中間體或其酯、酸酐或鹽可以在上述一般方法(4)的條件下就地被使用。
式(Ⅶ)中間體的制備可以根據(jù)一般方法(4)的方法，使式(Ⅸa)或(Ⅸb)化合物分別與相應(yīng)的式(ⅪⅤa)或(ⅪⅤb)化合物(其中L代表羥基)反應(yīng)。
式(Ⅱ)中間體也可以用常規(guī)方法(例如通過(guò)庫(kù)爾提斯(Curtius)重排)由相應(yīng)的羧酸制備。
式(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅪⅤa)和(ⅪⅤb)中間體或者是已知的，或者可以用標(biāo)準(zhǔn)方法或與本文所述的類(lèi)似的方法來(lái)制備。
含有基團(tuán)Het的中間體的制備可以用本文所述方法并用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，如下列文獻(xiàn)中所述方法“Comprehensive Organic Chemistry”，Vol.4，由D.Barton和W.D.Ollis著，Pergamon Press，Oxford(1979)(特別參見(jiàn)1020-1050頁(yè)關(guān)于五元混合雜原子環(huán)系)，或“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.6，由A R Katritzky和C W Rees著，Pergamon Press，Oxford(1984)(參見(jiàn)365-577頁(yè))。
通式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽可以用常規(guī)方法通過(guò)將相應(yīng)的游離堿用適宜的酸處理來(lái)制備。因此，例如，形成酸加成鹽的一般適宜的方法是，將適量的游離堿和酸在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱?例如乙醇)或酯(例如乙酸乙酯)中混合。
也可以用常規(guī)方法，將通式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為不同的通式(Ⅰ)化合物的鹽。
通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明但并不限制本發(fā)明，其中溫度為℃。薄層色譜法(T.l.c.)在硅膠板上進(jìn)行。
使用了下列縮寫(xiě)DMF-二甲基甲酰胺;TEA-三乙胺;HMPA-六甲基磷酰胺;THF-四氫呋喃;MSC-甲磺酰氯;BTPC-氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ);DMA-二甲胺;SPC-在二氧化硅(Merck 7747)上進(jìn)行的短程色譜法(除非另有說(shuō)明)。FCC-在二氧化硅(Merck 9385)上進(jìn)行的快速柱色譜法?！案稍锪说摹保侵赣昧蛩徕c或硫酸鎂干燥(除非另有說(shuō)明)。
使用了下列溶劑體系體系A(chǔ)-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨;體系B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨。
中間體14-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽將2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(1.92g)和3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81g)在正丁醇中的懸浮液攪拌回流19小時(shí)。加入無(wú)水碳酸鈉(0.54g)并繼續(xù)回流8.5小時(shí)。然后除去溶劑，得到的油狀物溶于水(50ml)和2N鹽酸(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。然后用碳酸氫鈉將酸溶液堿化，用乙酸乙酯(3×50ml)再萃取，萃取液經(jīng)干燥并濃縮成半固體(2.47g)，將其用體系A(chǔ)(200∶8∶1)(5ml)吸附在Kieselgel G(100g)上。用同樣的溶劑洗脫得到起始原料和少量堿性雜質(zhì)。用體系A(chǔ)(100∶8∶1)(450ml)進(jìn)一步洗脫，先得到少量雜質(zhì)，然后得到的級(jí)份給出所需產(chǎn)物的游離堿，為膠狀物(0.48g)。將其溶于甲醇(5ml)中，過(guò)濾并用氯化氫的乙醚溶液處理，用乙酸乙酯稀釋至25ml。有奶油色固體分出，過(guò)濾，固體(0.586g)經(jīng)甲醇∶乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，m.p.202-204℃。
中間體24-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸酰肼將在甲醇(20ml)中的中間體1的游離堿(2g)用水合肼(4ml)處理，并在氮?dú)夥障禄亓?6小時(shí)，蒸發(fā)溶液，然后用乙醇吸附在硅膠[Merck Art.7734，5g]上。通過(guò)SPC純化，用體系A(chǔ)(91∶9∶0.9)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.764g)。T.l.c.體系A(chǔ)(90∶10∶0.1)，Rf0.2。
中間體34-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺將中間體2(0.73g)的水(30ml)溶液與濃鹽酸(0.6ml)混合，將溶液冷卻到0-5℃，在5分鐘內(nèi)加入亞硝酸鈉(0.219g)的水(10ml)溶液。將溶液在0-5℃攪拌20分鐘，然后在23℃攪拌1小時(shí)，并用濃鹽酸(40ml)和乙酸(40ml)處理。將混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻并倒入氫氧化鈉水溶液(5N;260ml)中。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取混合物，將有機(jī)萃取液合并、干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物(0.190g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(95∶5∶0.5)，Rf0.2。
中間體3也可以通過(guò)下面的兩步反應(yīng)來(lái)制備(a)1-甲基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪將1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(5.36g)用5N硫酸酸化，真空蒸除過(guò)量的水。加入濃硫酸(95-98%，22ml)，將混合物在室溫下攪拌直至均相為止。在室溫下將硝酸鉀(3.07g)分十份以約5分鐘的間隔分批加到攪拌著的黑色溶液中，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后傾倒在冰(～500ml)上，并用無(wú)水碳酸鈉使混合物略呈堿性。堿性混合物用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，將合并的萃取液干燥。1小時(shí)后將混合物過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)至干。暗紅色殘余物用乙醚(200ml)稀釋?zhuān)瑸V掉分出的固體(0.51g)并棄之。將濾液蒸發(fā)至干，油狀殘余物與乙醚(300ml)混合并將懸浮液過(guò)濾。濾液蒸發(fā)至干，得到的紅色膠狀物非常緩慢地固化，得到標(biāo)題化合物(5.45g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(150∶8∶1)，Rf0.45。
(b)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺向步驟(a)產(chǎn)物(5.07g)的乙醇(70ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳在水中的糊劑(2g)。不斷攪動(dòng)并不時(shí)溫?zé)嵯?，?0分鐘內(nèi)向溫?zé)岬膽腋∫褐械渭铀想?5ml)。在已停止產(chǎn)生大量氣泡后，將懸浮液加熱15分鐘，然后在氮?dú)夥障陆柚谝掖歼^(guò)濾。使殘余物保持濕潤(rùn)并用乙醇洗滌，合并的濾液和洗滌液通過(guò)乙醇蒸發(fā)至干。黑色殘余物用乙醇(20ml)再蒸發(fā)，再懸浮于乙醚(40ml)中，將混合物過(guò)濾。殘余物用乙醚洗滌并干燥，得到由標(biāo)題化合物組成的固體(2.365g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(70∶8∶1)，Rf0.25。
中間體44-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺將中間體3(0.168g)的吡啶(3ml)溶液用4-溴苯甲酰氯(0.25g)處理，并在氮?dú)夥罩杏?10℃下攪拌5小時(shí)。加入碳酸氫鈉(20ml，8%)，將混合物蒸發(fā)。殘余物先吸附到硅膠[Merck Art.7734，約5g]上，通過(guò)SPC純化用體系A(chǔ)(97∶3∶0.3)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(0.237g)，m.p.158.5-159.5℃。
中間體5[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸在-90至-100℃氮?dú)夥障?，向攪拌著的中間體4(404mg)和硼酸三異丙基酯(2.77ml)的無(wú)水THF(20ml)溶液中滴加入正丁基鋰(7.5ml 1.6M己烷溶液)，歷時(shí)45分鐘，并在-90℃至-103℃下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。在-78℃下攪拌3小時(shí)后，撤去冷卻浴，將混合物在+23℃攪拌11小時(shí)。加入水(4ml)，1小時(shí)后將混合物蒸發(fā)。殘余物用體系A(chǔ)(50∶45∶5)吸附在硅膠(Merck 7734，10ml)上，并通過(guò)FCC純化用體系A(chǔ)(89∶10∶1-50∶45∶5)洗脫，首先得到回收的不純起始物質(zhì)，然后得到標(biāo)題化合物，為奶油色泡沫狀物(280mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(50∶45∶5) Rf0.04中間體64-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺將在過(guò)量亞硫酰氯(25ml)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(4.86g)加熱回流1小時(shí)。然后通過(guò)蒸餾和蒸發(fā)除去過(guò)量的亞硫酸氯。將得到的酰氯加到中間體3(5.0g)的THF(25ml)溶液和氫氧化鈉(1.8g)的水(30ml)溶液的混合物中。室溫氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜后，蒸發(fā)除去溶劑，加入水(40ml)，混合物用二氯甲烷(5×50ml)萃取，干燥并蒸發(fā)，得到棕/橙色粘稠泡沫狀物。將其通過(guò)FCC純化，用體系B(970∶20∶10)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.73g)。
T.l.c.體系B(970∶20∶10) Rf＝0.11。
中間體7[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基苯基]硼酸根據(jù)制備中間體5的方法，處理中間體6(5.77g)，得到標(biāo)題化合物(1.87g)，為淡黃色泡沫狀物。
T.l.c.體系B(890∶100∶10) Rf＝0.07。
中間體84-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑在氮?dú)夥障掠眉和?3×4ml)洗滌氫化鈉(429mg 60%在油中的分散體)，然后在20℃至25℃(冰冷卻)攪拌下用滴加4-(4-溴苯基)-1H-咪唑(2.00g)的無(wú)水DMF(20ml)溶液處理。在23℃攪拌30分鐘后，在5℃至12℃下在5分鐘內(nèi)滴加碘甲烷(0.61ml)，將混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。加入水(2ml)并將混合物蒸發(fā)。殘余物用水(20ml)處理，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取，將有機(jī)萃取液合并，干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)乙酸乙酯(5ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為精細(xì)的白色針狀物(770mg).m.p.136-137.5℃。
中間體94-溴-3-甲基-N-(2-氧代丙基)苯甲酰胺向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.5g)的無(wú)水乙腈(20ml)溶液中加入三乙胺(2.43ml)，然后滴加氯甲酸異丁基酯(2.26ml)。將混合物攪拌30分鐘后滴加2-羥基丙胺(1.79ml)?；旌衔锓胖眠^(guò)夜，過(guò)濾，向殘余物中加入水(75ml)，然后將其用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。將干燥的萃取液蒸發(fā)，得到灰白色固體(2.18g)。向攪拌著的草酰氯(1.03ml)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)的冷(-60℃)溶液中滴加無(wú)水DMSO(0.95ml)。將混合物攪拌15分鐘，并加入上面固體(1.48g)的無(wú)水二氯甲烷(20ml)溶液，將混合物在-60℃攪拌3小時(shí)，然后加入三乙胺(7.4ml)并使溫度升至20℃。加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，將萃取液干燥并蒸發(fā)，得到黃色固體(2.2g)。該物質(zhì)通過(guò)FCC純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(743mg)，m.p.129-131℃。
中間體102-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基噁唑?qū)⒅虚g體9(726mg)在濃硫酸(6ml)中攪拌45分鐘。將混合物倒入水(120ml)中，然后用乙酸乙酯(2×70ml)萃取。將干燥的萃取液蒸發(fā)，得到灰白色固體(650mg)。該物質(zhì)通過(guò)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色晶狀固體(533mg)，m.p.37-38℃。
中間體115-(4-溴苯基)-2，4-二甲基噁唑在氮?dú)夥障?，將含有三氟乙酸銅(2+)鹽(2.16g)和4-甲基苯磺酸(催化量)的1-(4-溴苯基)-1-丙酮(636mg)的無(wú)水乙腈(40ml)溶液加熱回流4小時(shí)。使冷卻的混合物在2N碳酸鈉(50ml)和乙醚(2×40ml)之間分配。將干燥的萃取液蒸發(fā)，得到的棕色固體通過(guò)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為紅/棕色固體(261mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4) Rf0.18。
中間體122-溴-1-(4-溴-3-甲基)乙酮在氮?dú)夥諗嚢柘拢瑢?-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(0.962g)和溴化銅(Ⅱ)(3.02g)在氯仿(10ml)和乙酸乙酯(10ml)中的混合物加熱回流20小時(shí)。然后加入兩滴溴化氫的乙酸溶液(45%)，并將反應(yīng)物再加熱回流1.5小時(shí)。加入另外一定量的溴化銅(Ⅱ)(1.51g)，將混合物再回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)，得到兩相油狀物。將其通過(guò)二氧化硅(Merck 7729，150g)色譜法純化，開(kāi)始用己烷然后用己烷∶乙酸乙酯(11∶1)洗脫。將洗脫液蒸發(fā)，得到淺黃色固體(1.13g)，其中含有標(biāo)題化合物并雜有2，2-二溴-1-(4-溴-3-甲基)乙酮。
T.l.c.己烷 Rf0.21和Rf0.20。
中間體134-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基噻唑?qū)⒅虚g體12的未純化產(chǎn)物(0.544g)和硫代乙酰胺(0.14g)在乙醇(6ml)中的混合物加熱回流26.5小時(shí)。將通過(guò)冷卻分離的黃色固體濾掉，濾液經(jīng)真空蒸發(fā)，得到黃色固體。將其通過(guò)FCC純化，用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.197g)，為黃色固體。
實(shí)測(cè)值C，48.95;H，3.8;N，4.7C11H10BrNS 計(jì)算值C，49.3;H，3.8;N，5.2%中間體144-溴-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲酰胺向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.5g)的無(wú)水乙腈(20ml)溶液中加入三乙胺(2.43ml)，然后滴加氯甲酸乙酯(1.66ml)。將混合物攪拌30分鐘后滴加2-氨基乙醇(1.29ml)。將混合物在20℃放置18小時(shí)，然后使其在水(100ml)和乙酸乙酯(2×80ml)之間分配。將干燥過(guò)的乙酸乙酯萃取液蒸發(fā)，得到灰白色固體，將其用乙酸異丙基酯(25ml)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶(1.98g)，m.p.119-121℃。
中間體152-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二氫噁唑?qū)⒅虚g體14(1.08g)溶于亞硫酰氯(5ml)中并將混合物在20℃攪拌1.5小時(shí)。將混合物小心加到2N碳酸鈉(100ml)中，然后用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。將干燥過(guò)的萃取液蒸發(fā)得到無(wú)色固體。該物質(zhì)通過(guò)硅膠(Merck 7729)色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶狀固體(487mg)m.p.56-58℃。
中間體162-(4-溴-3-甲基苯基)噁唑在氮?dú)夥障?，將含?，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(156mg)的中間體15(150mg)的無(wú)水甲苯(5ml)溶液加熱回流18小時(shí)。使混合物冷卻并在2N氫氧化鈉(30ml)和乙醚(2×30ml)之間分配。將干燥的乙醚萃取液蒸發(fā)，得到橙色膠狀物。該物質(zhì)通過(guò)硅膠色譜法純化，用乙醇∶己烷(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為紅色晶狀固體(48mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4) Rf0.43。
中間體172-(4-溴-3-甲基苯基)-1，3-氧硫雜茂烷在氮?dú)夥障?，?-溴-3-甲基苯甲醛(1g)和2-巰基乙醇(0.34ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物冷卻到0℃，并用醚合三氟化硼(0.12ml)處理。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，在20℃攪拌18小時(shí)，然后用2N碳酸鈉溶液(40ml)洗滌。水層用二氯甲烷(50ml)萃取，將合并并干燥過(guò)的萃取液蒸發(fā)，得到淺黃色油狀物(1.1g)。通過(guò)FCC純化用乙酸乙酯∶己烷(1∶19)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(635mg)。
元素分析實(shí)測(cè)值C，46.05;H，4.2;
C10H11BrOS 計(jì)算值C，46.35;H，4.3%中間體18(S)-4-溴-N-(2-羥基丙基)-3-甲基苯甲酰胺向4-溴-3-甲基苯甲酸(500mg)無(wú)水二氯甲烷(10ml)和TEA(0.48ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.33ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后加入(S)-1-氨基-2-丙醇(0.36ml)。將混合物放置1小時(shí)，然后使其在水(40ml)和二氯甲烷(2×40ml)之間分配。將干燥過(guò)的萃取液蒸發(fā)，得到淺黃色油狀物，經(jīng)放置結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(650mg)。
元素分析實(shí)測(cè)值C，48.3;H，5.55;N，5.05;
C11H14BrNO2計(jì)算值C，48.55;H，5.2;N，5.15%中間體19(S)-2-(4-溴-3-甲基苯基)-4，5-二氫-5-甲基噁唑?qū)⒅虚g體18(300mg)溶于亞硫酰氯(2ml)中并在20℃下攪拌2小時(shí)。然后將混合物小心地加入到2N碳酸鈉溶液(40ml)中，用乙酸乙酯(2×35ml)萃取。將干燥過(guò)的萃取液蒸發(fā)，得到淺黃色油狀物。該物質(zhì)通過(guò)FCC純化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(181mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(3∶1) Rf0.48。
實(shí)施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺將碳酸鈉(141mg)、5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(105mg)、中間體7(190mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(20mg)、DME(10ml)和水(5ml)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢杌亓?小時(shí)。將溶液蒸發(fā)，用水(20ml)處理并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將合并及干燥過(guò)的有機(jī)萃取液蒸發(fā)到硅膠(Merck 7734，3ml)上，將所得二氧化硅作為填塞物加到快速硅膠(Merck 9385)柱上。用體系A(chǔ)(967∶30∶3→945∶50∶5)梯度洗脫，得到的產(chǎn)物(55mg)用乙醚(4ml)研制，得到標(biāo)題化合物，為精細(xì)白色結(jié)晶(37mg)，m.p.207-209℃。
元素分析實(shí)測(cè)值C，72.6;H，6.9;N，13.6;
C30H33N5O2.0.11C4H10.0.05H2O 計(jì)算值 C，72.4;H，6.8;N，13.9%水分析實(shí)測(cè)值H2O，0.24%w/w≡0.05mol實(shí)施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺向中間體8(124mg)、中間體7(200mg)和DME(10ml)中加入碳酸鈉(111mg)的水(5ml)溶液，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(24mg)，將攪拌的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?2小時(shí)。將冷卻的混合物蒸發(fā)，殘余物在回流的乙醇(80ml)中攪拌5分鐘。通過(guò)FCC純化，用體系A(chǔ)(945∶50∶5-934∶60∶6)梯度洗脫，得到產(chǎn)物。將其通過(guò)SPC純化，用體系A(chǔ)(956∶40∶4)洗脫，然后通過(guò)薄層色譜法進(jìn)一步純化，用氯仿∶甲醇∶0.88氨(912∶80∶8)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(57mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(89∶10∶1) Rf0.33。
n.m.r.(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.41(3H，s)，2.53(4H，m)，3.04(4H，m)，3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，6.96(1H，d)，7.44(4H，m)，7.51(1H，dd)，7.71(2H，寬.s)，7.89-7.95(4H，m)，10.10(1H，m).
類(lèi)似地制備實(shí)施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺為奶油色泡沫狀物(67mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(89∶10∶1) Rf0.54。
n.m.r.(CDCl3)δ2.38(6H，s)，2.65(4H，m)，3.16(4H，m)，3.88-3.99(6H，2xs)，6.60(1H，d)，6.86(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.68-7.90(5H，m).
向3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(124mg)和中間體7(200mg)在DME(10ml)中的混合物中加入碳酸鈉(111mg)的水(5ml)溶液，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(24mg)。
實(shí)施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(2，4-二甲基-5-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺將中間體11(140mg)、中間體5(205mg)、碳酸鈉(194mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(13mg)在1∶1 DME水溶液(20ml)中的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)。加入硅膠(～5g)并將混合物蒸發(fā)。殘余物通過(guò)FCC純化，用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(151mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1) Rf0.39。
元素分析實(shí)測(cè)值C，70.2;H，6.35;N，10.7;
C30H32N4O3，H2O 計(jì)算值 C，70.0;H，6.65;N，10.85%類(lèi)似地制備實(shí)施例5N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-甲基-4-噻唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺為米色固體(54mg)T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1) Rf0.36。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(6H，2xs)，2.64(4H，m)，2.80(3H，s)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.87(1H，d)，7.20-7.38(3H，m)，7.48(2H，1/2AA′BB′)，7.76-8.00(5H，m).
由中間體5(0.24g)，中間體13(0.174g)、碳酸鈉(0.227g)和四(三苯基膦)鈀(0)(15mg)在水(10ml)和DME(10ml)中的混合物制備。
實(shí)施例6N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺為淺黃色泡沫狀物(145mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1) Rf0.28。
元素分析實(shí)測(cè)值C，70.4;H，6.25;N，10.8;
C29H30N4O3.0.75H2O 計(jì)算值C，70.2;H，6.4;N，11.3%
由含有碳酸鈉(142mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(10mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中間體5(150mg)和中間體16(97mg)的混合物制備。
實(shí)施例7N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-2-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺為灰白色泡沫狀物(195mg)T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1) Rf＝0.39。
n.m.r.(CDCl3)δ2.32-2.44(9H，2xs)，2.63(4H，m)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.86(2H，m)，7.22-7.34(3H，m)，7.46(2H，1/2AA′BB′)，7.81-7.98(5H，m).
由含有碳酸鈉(277mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(18mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中間體10(200mg)和中間體5(293mg)的混合物制備。此外通過(guò)硅膠(Merck 7729)色譜法純化，用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3-氧硫雜茂烷-2-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺將含有碳酸鈉(270mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(18mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中間體17(200mg)和中間體5(285mg)的混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)。使混合物冷卻并加入硅膠(Merck 9385)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物通過(guò)色譜法純化，用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(233mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1) Rf0.47。
n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，2.64(4H，寬.m)，3.15(4H，寬.m)，3.28(2H，m)，3.88(3H，s)，3.99 & 4.58(2H，2xm)，6.09(1H，s)，6.87(1H，d)，7.2-7.46(7H，m)，7.76(1H，寬.s)，7.91(2H，1/2AA′BB′).
類(lèi)似地制備實(shí)施例94′-(4，5-二氫-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺為無(wú)色泡沫狀物(154mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1) Rf0.40元素分析實(shí)測(cè)值 C，68.35;H，6.7;N，10.8;
C29H32N4O3·1.5H2O計(jì)算值 C，68.1;H，6.9;N，10.95%由含有碳酸鈉(218mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(14mg)的1∶1 DME水溶液(20ml)中的中間體15(150mg)和中間體5(230mg)的混合物制備。
實(shí)施例10(S)-4′-(4，5-二氫-5-甲基-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺為無(wú)色粉末(80mg)。
T.l.c.體系 A(100∶8∶1)Rf0.32元素分析實(shí)測(cè)值 C，71.5;H，6.8;N，11.05;
C30H34N4O3.0.25H2O 計(jì)算值C，71.6;H，6.9;N，11.15%由1∶1 DME水溶液(20ml)中的中間體19(160mg)、中間體5(775mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(20mg)的混合物制備。用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的藥物制劑。本文中所用術(shù)語(yǔ)“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
藥物實(shí)施例1口服片劑A活性成分 700mg乙醇酸淀粉鈉 10mg微晶纖維素 50mg硬脂酸鎂 4mg通過(guò)40目篩子篩選活性成分和微晶纖維素，并在適當(dāng)?shù)臄嚢杵鲀?nèi)混合。通過(guò)60目篩子篩選乙醇酸淀粉鈉和硬脂酸鎂，并加到粉末混合物中混合直至均勻。在自動(dòng)壓片機(jī)內(nèi)用適當(dāng)?shù)臎_頭壓制。片劑可以用薄聚合物膜包衣，這種包衣是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的膜包衣技術(shù)涂上的?？梢詫⑸霞拥侥ぐ轮小?br> 藥物實(shí)施例2口服片劑B活性成分 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg乙醇酸淀粉鈉 10mg硬脂酸鎂 4mg片劑重 667mg
通過(guò)40目篩子篩選活性成分、乳糖和玉米淀粉，并在適當(dāng)?shù)臄嚢杵髦袑⒅T粉末混合。制備聚乙烯吡咯烷酮水溶液(5-10% w/v)。將此溶液加到混合了的粉末中，并混合直至成為顆粒;便顆粒通過(guò)12目篩子，并在適當(dāng)?shù)暮嫦浠蛄骰哺稍锲髦袑㈩w粒干燥。通過(guò)60目篩子篩選剩余組分并將其與干燥顆粒混合。在自動(dòng)壓片機(jī)上用適當(dāng)?shù)臎_頭壓制。
片劑可以用薄聚合物膜包衣，該包衣是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的膜包衣技術(shù)涂上的?？梢詫⑸霞釉谀ぐ轮?。
藥物實(shí)施例3吸入噴射劑活性成分 1mg乳糖 24mg在適當(dāng)?shù)姆勰嚢杵髦袑⒒钚猿煞峙c乳糖混合，活性成分的粒度被減少到非常小的粒度(重量平均直徑約5μm)，將粉末混合物填入N0.3硬明膠膠囊中。
可以用粉末吸入器將噴射劑的內(nèi)含物給藥。
藥物實(shí)施例4注射制劑% w/v活性成分 1.00注射用水(英國(guó)藥典)至 100.00可以加入氯化鈉以調(diào)節(jié)溶液的張力，可以用稀酸或堿或通過(guò)加入適當(dāng)?shù)木彌_劑鹽調(diào)節(jié)pH以達(dá)到最大穩(wěn)定性和/或有利于活性成分的溶液。還可以包含抗氧化劑和金屬螯合鹽。
制備溶液，使其澄清，并裝入通過(guò)玻璃融合密封的適當(dāng)大小的安瓿中。用一種適用的循環(huán)將注射液在高壓滅菌器內(nèi)通過(guò)加熱消毒。此外，可以經(jīng)過(guò)濾給溶液消毒并在無(wú)菌條件下裝入消毒的安瓿中?？梢栽诙栊缘牡?dú)夥障掳b溶液。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物(例如水合物)
其中R1代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2a和R2b可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、C1-6烷氧基、羥基或C1-6烷基；R3代表下式基團(tuán)
R4和R5可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；Het代表選自下面的基團(tuán)
R6代表氫原子、-NR9R10或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷氧基、羥基和-OCOR11的取代基任意取代的C1-6烷基；R6a和R6b可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子、羥基或被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷氧基和羥基的取代基任意取代的C1-6烷基；R7、R8和R9可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基；R10代表氫原子、C1-6烷基、COR11、苯甲?；?SO2R11；R11代表C1-6烷基或苯基；V和W可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地代表氧或硫原子；X代表氧原子或NR8或S(O)k基；Y代表氧原子或NR8或SO2基；Z代表硫原子或NR8基；k代表0、1或2；以及虛線(xiàn)代表在指定位置之一中存在的雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Het代表基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Het代表基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Het代表基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Het代表基團(tuán)
6.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中在苯環(huán)B上的基團(tuán)Het被連在相對(duì)于苯環(huán)A的對(duì)位上。
7.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中R1代表氫原子或C1-6烷基。
8.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中R2a和R2b之一代表氫原子，R2a和R2b的另一個(gè)代表氫原子或C1-6烷基，并且被連在相對(duì)于苯環(huán)A為鄰位的苯環(huán)B上。
9.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中R4連在相對(duì)于酰胺鍵的對(duì)位上。
10.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中R4代表鹵原子或羥基或C1-6烷氧基。
11.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中R5代表氫原子。
12.權(quán)利要求1、2、4和6至11中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，其中R6a和R6b各自獨(dú)立地代表氫原子或被C1-6烷氧基任意取代的C1-6烷基。
13.權(quán)利要求1、3和5-11中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，其中R6代表氫原子或被C1-6烷氧基任意取代的C1-6烷基。
14.上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物，其中R7代表C1-3烷基。
15.選自下列的化合物N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-甲基-4-噻唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(2-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-2-噁唑基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3-氧硫雜茂烷-2-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;4′-(4，5-二氫-2-噁唑基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲酰胺;及其鹽和溶劑化物。
16.用于治療的上述任意權(quán)利要求中要求保護(hù)的化合物。
17.用于治療抑郁癥的權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物。
18.用于治療CNS疾病的權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物。
19.用于權(quán)利要求18中要求保護(hù)的用途的化合物，其中CNS疾病選自情緒疾病、焦慮疾病、記憶力疾病和進(jìn)食活動(dòng)疾病。
20.用于權(quán)利要求19中要求保護(hù)的用途的化合物，其中情緒疾病選自季節(jié)性情感性疾病和精神抑郁癥;焦慮疾病選自全身化焦慮、恐慌疾病、廣場(chǎng)恐怖癥、社會(huì)恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病和外傷后的緊張疾病;記憶力疾病選自癡呆、遺忘疾病和與年齡有關(guān)的記憶力損傷;進(jìn)食活動(dòng)疾病選自神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食。
21.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，該化合物用于治療選自帕金森病、帕金森病中的癡呆、精神抑制藥誘發(fā)的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的疾病。
22.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，該化合物用于治療內(nèi)分泌疾病、血管痙攣、高血壓、胃腸道中涉及能動(dòng)性和分泌作用改變的疾病和性機(jī)能障礙。
23.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物和可藥用的載體。
24.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物和抗抑郁劑，在彼此均存在于人或非人動(dòng)物體內(nèi)時(shí)用于治療抑郁癥。
25.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物和抗帕金森氏病的藥劑，在彼此均存在于人或非人動(dòng)物體內(nèi)時(shí)用于治療帕金森病、帕金森病中的癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
26.用于制備權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物的方法，該方法包含(1)在一氧化碳和催化劑存在下，使苯胺(Ⅱ)和鹵代苯基化合物(Ⅲ)反應(yīng)，
其中R3、R4和R5如通式(Ⅰ)中所定義，
其中Y代表鹵原子或基團(tuán)-OSO2CF3，而Het、R1、R2a和R2b如通式(Ⅰ)中所定義，若有必要，接著除去所存在的任何保護(hù)基;(2)用式(Ⅴ)的胺二鹵化物處理式(Ⅳ)化合物
其中Hal是氯、溴或碘原子，若有必要，接著除去所存在的任何保護(hù)基;(3)使式(Ⅱ)苯胺與式(Ⅵ)的活化的羧酸衍生物反應(yīng)
其中L是離去基團(tuán)，若有必要，接著除去所存在的任何保護(hù)基;(4a)用式(Ⅸa)化合物或其酯、酸酐或鹽處理式(Ⅷa)化合物
其中Y代表溴或碘原子或基團(tuán)-OSO2CF3，
(4b)用式(Ⅸb)化合物處理式(Ⅷb)化合物或其酯、酸酐或鹽，
其中Y代表溴或碘原子或基團(tuán)-OSO2CF3，若有必要，接著除去所存在的任何保護(hù)基;當(dāng)所得的通式(Ⅰ)化合物為對(duì)映體的混合物時(shí)，任意拆分混合物以得到所需對(duì)映體，若需要，和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物及其鹽和溶劑化物(例如水合物)，其中取代基R
文檔編號(hào)C07D327/04GK1094037SQ93121518
公開(kāi)日1994年10月26日 申請(qǐng)日期1993年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月30日
發(fā)明者M·卡特 申請(qǐng)人:格拉克索公司