專利名稱：新的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷衍生物，含有它們的藥物組物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示新的治療上有效的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物，
其中X為氧或＞NR基，其中R代表氫；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；碳環(huán)C6-10芳基或碳環(huán)C6-10芳基-C1-4烷基，后兩個基團(tuán)的芳基部分可被一個或多個相同或不同鹵原子，一個或多個C1-4烷基，C1-4烷氧基或三鹵代甲基取代；或甲苯磺?；?；R1和R2一起表示亞甲基，或當(dāng)X為＞NR基(其中R定義如上)時，R1和R2之一可代表羥基，另一個為甲基；R3為氫、芐基、(C1-4烷氧基)羰基、苯氧羰基、芐氧羰基、甲?；⑦哙?1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基、2-氯-3-煙酰氨基甲?；駽1-6烷基氨基甲?；?，及其酸加成鹽和季銨鹽以及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及制備上述化合物和組合物的方法以及治療方法。后者包括將治療上有效量的式(I)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽或季銨鹽引入病人體內(nèi)。
式(I)的化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，因此，它們可以各種立體異構(gòu)形式存在。此外，式(I)的化合物可以是堿，酸加成鹽或季銨鹽，外消旋物，單種旋光異構(gòu)體及其混合物，所有這些都可以各種溶劑化物如水合物形式存在。這些化合物和混合物都落入本發(fā)明的范圍。
文獻(xiàn)中介紹了許多適用于治療的2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物。這類化合物在下列出版物中有報導(dǎo)C.A.71，91359d(1969)；C.A.78，719668t(1973)；C.A.78，23876q(1973)；C.A.81，33153a和105368b(1974)；C.A.95，161765e(1981)；DE專利說明書2,013,729，2,013,668和2,163,000；BE專利說明書775,984,774，170,786,631和825,444；GB專利說明書1,100,281；公開的NL專利申請7,214,689以及美國專利說明書3,555,033，3,594,386，4,244,961和4,255,432。
本發(fā)明的式(I)化合物與到目前為止已知的類似衍生物之間的實質(zhì)性差別在于在螺癸烷結(jié)構(gòu)4位和有時在3位上所結(jié)合的取代基的性質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面，提供一種制備式(I)化合物及其酸加成鹽和季銨鹽的方法，該方法包括a)使式(III)的4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物，
(其中R3定義如上)與式為R-NCO(其中R定義如上)的異氰酸酯反應(yīng)，然后使所得4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(式II)環(huán)化，
其中R和R3定義如上，α)在酸性介質(zhì)中，使所得式(VI)所示的2-亞氨基-1，3-二氧戊環(huán)衍生物的鹽
(其中R和R3定義如上)與水反應(yīng)得到式(I)化合物，其中X為氧，R1和R2一起表示亞甲基，R3定義如上；或β)在堿性介質(zhì)中，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2一起表示亞甲基，R和R3定義如上；或b)在酸性介質(zhì)中，使式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物環(huán)化，其中R和R3定義如上，和使得式(VI)所示的2-亞氨基-1，3-二氧戊環(huán)衍生物的鹽(其中R和R3定義如上)與水反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中X為氧，R3定義如上，R1與R2一起表示亞甲基；或c)在堿性介質(zhì)中，使式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物(其中R和R3定義如上)環(huán)化，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1與R2一起表示亞甲基，R和R3定義如上；或d)使式(IV)所示的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物，
(其中R3定義如上)與式為R-NCO(其中R定義如上)的異氰酸酯反應(yīng)，和使如此形成的式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)化，
其中R和R3定義如上，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，另一個為甲基，R和R3定義如上；或e)使式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)化，其中R和R3定義如上，得到式(1)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，另一個為甲基，R和R3定義如上，然后，如果需要的話，使制得的式(I)化合物(其中X為氧，R3定義如上，R1與R2一起表示亞甲基)與式為R-NH2(其中R定義如上)的胺反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，另一個為甲基，R和R3定義如上；和/或?qū)⒅频玫氖?I)化合物(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N落入式(I)范圍內(nèi)的式(I)化合物；和/或使制得的式(I)化合物(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)與酸反應(yīng)，得到酸加成鹽和/或用堿處理所得到的式(I)化合物的鹽(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)，得到堿形式的式(I)化合物和/或?qū)⒅频玫氖?I)化合物(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)轉(zhuǎn)化為其季銨鹽。
在本發(fā)明方法a)的第一步，按已知方法〔Houben-WeylMethoden der Organischen Chemie Vol.VIII/3，Pages137 to 147(1952)〕使式(III)所示的4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物與式為R-NCO的異氰酸酯反應(yīng)，得到式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物，其在酸性介質(zhì)中按步驟α)或在堿性介質(zhì)中按步驟β)環(huán)化。
按照步驟α)，在酸性介質(zhì)中使所得式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物環(huán)化，然后使如此形成的式(VI)所示的2-亞氨基-1，3-二氧戊環(huán)衍生物的鹽與水反應(yīng)。環(huán)化反應(yīng)在惰性有機溶劑(即在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑)中，在適宜的酸，最好是干燥鹵化氫存在下進(jìn)行?？墒褂孟铝形镔|(zhì)作為溶劑脂族或脂環(huán)族醚，如二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、四氫呋喃或二噁烷以及低級脂族羧酸，例如乙酸或丙酸。
作為鹵化氫，可使用氯化氫、溴化氫、碘化氫或氟化氬。最好是氯化氫或溴化氫。用水處理如此形成的2-亞氨基-1，3-二氧戊環(huán)氫鹵酸鹽后，可以酸加成鹽的形式得到式(I)所示的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物，根據(jù)需要，可按已知方法由此釋放出堿。
所得到的式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物按步驟β)的環(huán)化反應(yīng)是在堿存在下完成的。堿金屬乙酸鹽、碳酸鹽、醇鹽、化物和/或有機叔堿。例如，吡啶、三丙胺或甲基吡啶在環(huán)化反應(yīng)中可用作堿催化劑；有機堿也可作為反應(yīng)溶劑。其它適宜的溶劑有脂族醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；脂族、脂環(huán)族或芳族烴，例如，己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯或二甲苯；酰胺，例如，二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；醚，例如，二丁醚或二噁烷腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜，等；以及上述溶劑的混合物。反應(yīng)也可在無任何溶劑情況下，例如以熔融狀態(tài)進(jìn)行。為了加速環(huán)化，可適當(dāng)升高溫度反應(yīng)最好在40℃至反應(yīng)混合物的沸點之間進(jìn)行。反應(yīng)宜于在惰性氣體如氬氣或氮氣條件下進(jìn)行。按照一個優(yōu)選的實施方案，當(dāng)R3不是4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基或2-氯-3-煙酰氨基甲?；鶗r，由式(III)所示的4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物與式為R-NCO的異氰酸酯反應(yīng)生成的式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物不需分離，即可在適宜堿存在下在同一反應(yīng)混合物中直接環(huán)化。
在本發(fā)明的方法b)和c)中，遵循在步驟α)和β)下所討論的程序進(jìn)行。
在本發(fā)明的方法d)中，使式(IV)所示的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物與式為R-NCO的異氰酸酯反應(yīng)，然后將所得式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)化。第一步驟的縮合反應(yīng)是按已知方法進(jìn)行的〔Houben-WeylMethodender Organischen Chemie Vol.VIII/3，Pages 137to 147(1952)〕。如此制得的式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物最好在堿存在下環(huán)化。環(huán)化反應(yīng)可在方法a)步驟β)所述的反應(yīng)條件下進(jìn)行。另外，按照該方法的一個優(yōu)選實施方案，通過式(IV)所示的4-乙酰基-4-羥基哌啶衍生物與式為R-NCO的異氰酸脂反應(yīng)所得到的式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物不需分離即可在同一反應(yīng)混合物中，在適宜堿存在下直接環(huán)化，使用本發(fā)明的方法a)時，原則上遵循方法d)的第二步。
根據(jù)需要，可按已知方法將用方法a)至e)所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槁淙胧?I)范圍內(nèi)的其它化合物。
因此，通過使其中X為氧，R1和R2一起表示亞甲基的式(I)化合物與式為R-NH2的胺反應(yīng)，可得到其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，而另一個為甲基的式(I)化合物。該反應(yīng)可在適宜溶劑中或無任何溶劑情況下進(jìn)行。例如適宜的溶劑為脂族，脂環(huán)族或芳脂族醇，如乙醇、丁醇、環(huán)己醇、芐醇；脂族或芳族烴，如己烷、庚烷、二甲苯、氯苯或硝基苯；醚，如二噁烷或二正丁醚；和有機叔堿，例如二甲基吡啶，三乙胺或吡啶；雖然過量的式R-NH2的胺也可作為反應(yīng)溶劑。該程序可在室溫至反應(yīng)混合物沸點之間的某一溫度下，最好在惰性氣體，如氬氣或氮氣下進(jìn)行。
如果需要，可將R1和R2分別為羥基和甲基的式(I)化合物脫水，得到其中R1和R2一起表示亞甲基的式(I)化合物?？砂闯Ｒ?guī)方法在常壓或減壓下完成脫水。異氰酸酯，脂族羧酸，脂族或芳族羧酸酐，路易斯酸，硫酸或芳族磺酸均可用于脫水反應(yīng)。這一反應(yīng)最好在有機溶劑中進(jìn)行。例如適宜的溶劑為芳烴如苯、甲苯或二甲苯；醚如二噁烷、二正丁醚；或脂族羧酸如乙酸。按照這一反應(yīng)的優(yōu)選實施方案，例如，可以使用冰醋酸和乙酐的混合物或者可在對甲苯磺酸存在下在二甲苯中進(jìn)行脫水，而反應(yīng)中所形成的水可經(jīng)共沸蒸餾除去。
如果需要，可通過另外的反應(yīng)將水分子引入其中R1和R2一起代表亞甲基的式(I)化合物中，以得到R1和R2分別為羥基和甲基的式(I)化合物。這一水合反應(yīng)是在含水介質(zhì)中完成的，其中使用無機酸和/或有機酸，例如，可使用鹵化氫、硫酸、磷酸、甲酸、芳族磺酸、草酸或三氟乙酸等。該反應(yīng)可在5℃至反應(yīng)混合物的沸點之間進(jìn)行。
從其中R3表示芐基或芐氧羰基的式(I)化合物中，可通過例如還原性解離除去這些基團(tuán)，得到其中R3為氫的式(I)化合物。這一還原反應(yīng)可最好通過催化加氫進(jìn)行。作為氫化催化劑，例如可使用金屬，如銣、鈀、鉑、鎳、鐵、鈷、鉻、鋅、鎢、鉬等以及它們的氧化物和硫化物。催化加氫也可通過使用預(yù)先沉積在載體表面上的催化劑進(jìn)行。例如這樣的載體為炭、二氧化硅、氧化鋁以及堿土金屬的碳酸鹽和硫酸鹽。這一還原反應(yīng)宜于在鈀/炭存在下，在惰性溶劑中通過氫化完成。低級脂族醇、醚、酯以及脂族，環(huán)脂族或芳脂族烴或其混合物可用作溶劑。氫化反應(yīng)可在大氣壓或較高壓力下，在20℃至反應(yīng)混合物沸點之間的某一溫度下完成。反應(yīng)結(jié)束后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，如果需要，例如可通過重結(jié)晶純化所得產(chǎn)物。按照還原反應(yīng)的優(yōu)選實施方案，該方法可通過已知的催化轉(zhuǎn)移氫化，用氫供體物質(zhì)如甲酸、肼等，在鈀/炭催化劑存在下進(jìn)行。作為R3的甲?；山?jīng)還原而解離或者可使用肼或羥胺，在弱酸如乙酸存在下除去。該反應(yīng)可在情性有機溶劑，例如低級鏈烷醇，如甲醇或乙醇；或酰胺，例如二甲基乙酰胺；或醚，例如二噁烷；或上述溶劑的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)介質(zhì)可含有水。為加速反應(yīng)，最好升高溫度。因此，該反應(yīng)最好在40℃至反應(yīng)混合物沸點之間的某一溫度下進(jìn)行。
作為式(I)化合物中R3的氫可用已知方法被另一個基團(tuán)取代；例如，它可經(jīng)與芐基鹵，最好是芐基氯或溴，宜在適用的堿，如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，有機叔堿或可用于結(jié)合反應(yīng)中所形成的酸的過量式(I)化合物存在下反應(yīng)被芐基取代。少量堿金屬碘化物，例如碘化鉀也可用于促進(jìn)這一反應(yīng)。
作為R3的氫可通過與含有(C1-4烷氧)羰基，苯氧羰基或芐氧碳基的反應(yīng)性羧酸衍生物反應(yīng)而被上述基團(tuán)所取代。適宜的氯甲酸酯可用作反應(yīng)性羧酸衍生物。這一反應(yīng)便于在可用于結(jié)合反應(yīng)中所形成的酸的堿存在下進(jìn)行。為此，例如可使用上述堿。該反應(yīng)可用一般可從文獻(xiàn)中得知的方法進(jìn)行。
作為R3的氫可通過使用反應(yīng)性甲酸衍生物而被甲?；〈＠缈捎米鞣磻?yīng)性衍生物的有甲酸的氯化物，咪唑化物或最好是甲酸的混合酐。為使式(I)化合物甲?；缈墒褂眉姿崤c乙酸的混合酐。然而，該反應(yīng)也可采用任何其它已知的N-酰化方法進(jìn)行。
作為R3的氫可通過適當(dāng)取代的氯甲酰胺或異氰酸酯的反應(yīng)而被C1-6烷基氨基甲?；⑦哙?1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基或2-氯-3-煙酰氨基甲?；〈?。這一反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，最好在堿存在下，在惰性氣體如氬氣或氮氣下進(jìn)行?？捎米魅軇┑挠蟹紵N，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二乙醚、二異丙醚或二噁烷；鹵化烴，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；腈，例如乙腈；酰胺，例如N-甲基-2-吡咯烷酮；有機叔堿，例如二甲基吡啶、三乙胺或吡啶。上述無機或有機叔堿是有用的酸結(jié)合劑。反應(yīng)可在0℃至反應(yīng)混合物沸點之間的某一溫度下進(jìn)行。也可用這種方法進(jìn)行與異氰酸?；?，例如異氰酸2-氯-3-煙酰酯的反應(yīng)，即原位制備異氰酸酯化合物并將欲?；氖?I)化合物加入到含有異氰酸酯的反應(yīng)混合物中。因此，例如可通過在惰性溶劑如1，2-二氯乙烷中使2-氯煙酰胺與草酰氯反應(yīng)制備異氰酸2-氯-3-煙酰酯。
R3為苯氧羰基的化合物也可由R3為芐基的式(I)化合物通過使之與氯甲酸苯酯反應(yīng)來制備，通過使R3為苯氧羰基的式(I)化合物與N-(2-羥乙基)哌嗪反應(yīng)，可得到R3為4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基的式(I)化合物。
如果需要，可用已知方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽或季銨鹽。為了制備酸加成鹽，可使用無機或有機酸，例如鹵化氫(如鹽酸和氫溴酸)以及硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、乳酸、苯甲酸、肉桂酸、天冬氨酸、谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸或N-乙酰谷氨酸，還可使用鏈烷磺酸如甲磺酸或芳烴磺酸，例如對甲苯磺酸等。
例如，以將相應(yīng)的酸加入到式(I)化合物溶于惰性溶劑如乙醇所制成的溶液中的方式可形成鹽，所形成的鹽可通過加入最好是不與水混溶的有機溶劑如乙醚而析出。為了制備季銨鹽，最好使用低級烷基鹵、鏈烯基鹵或芐基鹵或硫酸烷基酯。季銨化反應(yīng)宜于在有機溶劑如丙酮、乙腈、乙醇或其混合物中，在室溫至溶劑沸點的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所得到的酸加成鹽或季銨鹽可經(jīng)過濾分離，必要時，可通過重結(jié)晶純化。
相反，相應(yīng)的堿可經(jīng)堿化處理從其鹽中釋放出來。
起始物是已知的或可按與文獻(xiàn)所述類似的方法制得。
式(II)和(V)所示的化合物可按已知方法〔見例知Houben-WeylMethoden der Organischen Chemie Vol.VIII/3，pages 137 to 147(1952)〕通過分別使式(III)和(IV)所示的4-羥基哌啶衍生物與式為R-NCO的異氰酸酯反應(yīng)而得到。
式(III)化合物可通過適當(dāng)取代的4-哌啶衍生物按匈牙利專利說明書166,769的乙炔化反應(yīng)或使用Farmaco(Pavia)Ed.Sci.1234(1957)中所述的方法來制備。
式(V)所示的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物可通過式(III)所示的相應(yīng)4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物的水化〔見例如Houben-WeylMethoden der Organischen ChemieVol.VII/2a，Pages 826 to 835(1973)〕或通過式(I)所示的相應(yīng)4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物的堿化處理而得到。
本發(fā)明的式(I)化合物是合成治療上有效的螺癸烷衍生物中有用的中間體(例如見匈牙利專利申請4093/89，4094/89和4095/89)，此外，它們具有特有的生物學(xué)活性(例如抗驚厥，抗變態(tài)反應(yīng)和降脂活性)。
本發(fā)明還涉及治療癲癇病和變態(tài)反應(yīng)性疾病和高脂水平。該方法包括給病人服用治療上有效量的式(I)所示的活性成分或其藥物上可接受的酸加成鹽或季銨鹽。
本發(fā)明可借助下列非限制性實例加以詳細(xì)說明。
實例18-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備在20-50℃向含有31.4g 1-芐基-4-丁基氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶的157ml無水二噁烷溶液中引入氯化氫氣。靜置過夜后，將反應(yīng)混合物置于40-50℃水浴中減壓蒸發(fā)。向蒸發(fā)殘余物中加入200ml水后，用碳酸氫鈉釋放堿。過濾后，用水洗滌固體沉淀物至不含氯，干燥。在用活性炭澄清下由正己烷重結(jié)晶得到的粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率80.6％，m.p.65-67℃。
C15H17NO3分析CH N計算(％) 69.48 6.61 5.40實測(％) 69.65 6.51 5.63實例28-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備5.16g 1-芐基-4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶在30ml 30％(重量)溴化氫的乙酸溶液中于室溫下攪拌6小時。減壓蒸除溶劑并向殘余物中加入50ml水后，用碳酸氫鈉釋放出堿。過濾固體產(chǎn)物，用水洗滌至不含溴，干燥并用正己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率59.3％，其物理性質(zhì)與實例1所列相同。
實例33-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-8-芐基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，
5〕癸烷的制備攪拌下將19.9g 2-(3，4-二甲氧苯基)乙胺分批加到25.9g 8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷的35ml無水二甲苯溶液中。同時將反應(yīng)混合物的溫度升至35-40℃。反應(yīng)混合物于室溫下靜置過夜，然后用正庚烷稀釋結(jié)晶反應(yīng)混合物，過濾。用乙醇重結(jié)晶得到的固體物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率94％，m.p.181-183℃。
C25H32N2O5分析 C HN計算(％) 68.16 7.32 6.36實測(％) 68.53 7.18 6.50采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與上述相似的方式，可制備下列化合物8-芐基-3-癸基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.111-112℃；8-芐基-3-庚基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.116-117℃；8-芐基-3-丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.122-123℃(通過使用氯化氫的醚溶液析出鹽酸鹽，熔點約為260℃)；和8-芐基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.203-205℃〔鹽酸鹽m.p.284-286℃(分解)〕。
實例48-芐基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備攪拌下將含有13.2g 8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷的130ml無水乙醚溶液分批加到130ml氨水中，再攪拌30分鐘，蒸除氨。過濾結(jié)晶沉淀物，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率97.2％，m.p.162-164℃。
C15H20N2O3分析 C HN計算(％)65.19 7.29 10.14實測(％)65.24 7.43 10.28也可使用25％氫氧化銨水溶液進(jìn)行上述反應(yīng)，所得產(chǎn)物的物理性質(zhì)如上所列相同。
實例53，8-二芐基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備將含有34.8g 1-芐基-4-芐基-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶和1.1g甲醇鈉的350ml無水甲醇溶液回流4小時，冷卻后使反應(yīng)混合物在0℃保持30-60分鐘，過濾結(jié)晶沉淀物，用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83％，m.p.113-114℃。
C22H24N2O2分析 C H N計算(％)75.83 6.94 8.04實測(％)75.71 7.03 8.20實例68-芐基-3-叔丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備攪拌下將8.3g 4-乙?；?1-芐基-4-叔丁基氨基甲酰氧基哌啶在100ml乙醇鈉的乙醇溶液(濃度0.1mol/l)中回流3-4小時。冷卻并向反應(yīng)混合物中加入10％(重量)氯化銨水溶液后，減壓蒸除絕大部分溶劑。向殘余物中加水，濾出沉淀物，用水洗滌至不含氯，干燥，最后用苯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78％，m.p.179-181℃。
C19H28N2O3分析C H N計算(％) 68.64 4.49 8.43實測(％) 68.75 8.57 8.65實例78-芐基-3-正庚基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備18.7g 8-芐基-3-正庚基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的40ml芐醇溶液在160℃加熱5小時，同時共沸蒸除反應(yīng)中形成的水。然后減壓蒸發(fā)該混合物。殘余物用氯仿浸溶，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。在用活性炭澄清下用正己烷重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率81％，m.p.47-48℃。
C22H32N2O2分析 C H N計算(％) 74.12 9.05 7.86實測(％) 74.33 9.14 7.68實例83-芐基-8-芐氧羰基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5 〕癸烷的制備攪拌下，將72ml鹽酸水溶液(濃度3mol/l)歷時20-30分鐘分批加到3.92g 3-芐基-8-芐氧羰基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的8ml99％甲酸的溶液中。濾出沉淀，用水洗滌并干燥。用乙醇重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率89％，m.p.155-157℃。
C23H26N2O5分析 C H N計算(％) 67.30 6.38 6.82實測(％) 67.35 6.19 6.72實例98-(2-氯煙酰氨基甲?；?-3-乙基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備11g 8-(2-氯煙酰氨基甲?；?-3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的116ml濃度為1mol/l的含水鹽酸溶液在室溫下攪拌2小時，然后冷卻至3-5℃。通過加入碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至6-7后，濾出沉淀，用水洗滌至不含氯。產(chǎn)物經(jīng)二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75％，m.p.195-196℃。
C17H21ClN4O5分析C H ClN計算(％)51.455.338.9314.12實測(％)51.605.518.8414.25實例108-芐基-3-環(huán)己基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-
氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽和游離堿的制備10g 8-芐基-3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的100ml含水鹽酸(濃度0.03ml/l)溶液在室溫下強烈攪拌20分鐘。濾出沉淀，用冰水洗滌，室溫下用固體氫氧化鉀減壓干燥，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽，產(chǎn)率97％，m.p.308-310℃(分解)。
向該鹽酸鹽中加入等量1N氫氧化鈉水溶液后，將釋放出的堿萃取入二氯甲烷，用無水硫酸鈉干燥有機相并減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)氯仿和苯的混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物堿，產(chǎn)率95％，m.p.207-208℃。
C21H30N2O3分析C H N計算(％) 70.368.437.81實測(％) 70.308.617.97采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例8、9或10所述相似的方式，可制備下列化合物8-(2-氯煙酰氨基甲酰基)-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.191-193℃；3-叔丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.164-165℃；8-芐基-3-(4-氯苯基)-4-羥基-4-甲基-2-氧代1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.298-299℃；
8-芐基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.256-257℃；3-芐基-8-叔丁基氨基甲?；?4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.222-224℃；8-乙基氨基甲?；?4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.234-236℃；3-環(huán)己基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-8-丙基氨基甲酰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.210-212℃；3-丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.136-137℃；8-芐基-3-乙基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.268-269℃。
實例118-芐基-4-羥基-3，4-二甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷三氟乙酸鹽和游離堿的制備含有1.4g 8-芐基-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3.8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的10ml水和1.14g三氟乙酸的混合物溶液在室溫下攪拌15分鐘。濾出結(jié)晶沉淀，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率97％，m.p.147-148℃。
通過向三氟乙酸鹽中加入氫氧化鈉溶液、釋放游離堿，m.p.161-163℃。
C16H22N2O3分析C H N計算(％) 66.18 7.64 9.65實測(％) 66.32 7.58 9.78實例128-芐基-3-(4-氯苯基)-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和富馬酸氫鹽的制備在氬氣下攪拌含有12.90g 1-芐基-4-乙炔基-4-羥基哌啶、9.21g異氰酸4-氯苯酯和0.4g無水乙酸鈉的混合物。反應(yīng)是放熱的，因此要冷卻反應(yīng)混合物使之保持最高為140℃的溫度。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，溶于150ml氯仿，氯仿相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物經(jīng)乙腈重結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％，m.p.189-191℃。
C21H21ClN2O2分析 C H ClN計算(％)68.385.749.617.59實測(％)68.535.819.557.63將溶于乙醇的等摩爾量富馬酸加到該堿的苯溶液中，得到富馬酸氫鹽結(jié)晶性沉淀，然后過濾和干燥，m.p.230-232℃。
實例138-芐基-3-正丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，
8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和檸檬酸二氫鹽的制備氮氣下于66ml 2-甲基吡啶中在0.4g無水乙酸鉀存在下將21.5g 1-芐基-4-乙炔基-4-羥基哌啶和12.9g異氰酸正丁酯一起回流煮沸6小時。減壓蒸除2-甲基吡啶和將殘余物溶于苯后，有機溶液用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。經(jīng)氧化鋁層過濾后，減壓蒸發(fā)苯溶液。得到的粗產(chǎn)物用正庚烷重結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78.5％，m.p.57-58℃。
C19H26N2O2分析 C H N計算(％)72.58 8.33 8.91實測(％)72.55 8.53 9.06將等摩爾量溶于乙醇的無水檸檬酸加到上述堿的無水乙醚溶液中，再用乙醚稀釋該溶液得到檸檬酸二氫鹽結(jié)晶性沉淀，然后過濾和干燥，m.p.148-150℃。
采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例12或13相似的方式，得到下列化合物8-甲?；?4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.171-172℃；8-芐氧羰基-4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.145-146℃；4-亞甲基-2-氧代-3-苯氧羰基-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.208-210℃；8-芐基-3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.128-130℃(富馬酸氫鹽的熔點為207-208℃)；
8-芐基-3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.103-104℃(馬來酸氫鹽，m.p.184-186℃)；8-芐基-3-叔丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.116-117℃(檸檬酸二氫鹽，m.p.132-133℃)；8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.134-135℃；8-苯偶酰基-3-異丙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.96-97℃；8-芐基-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷馬來酸氫鹽，m.p.210-211℃；8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷檸檬酸二氫鹽，m.p.168-171℃。
實例143，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備在氬氣件隨攪拌將1.6g異氰酸甲酯的5ml吡啶溶液滴加到5.3g 4-乙酰基-4-羥基-1-苯氧羰基哌啶和0.2g甲醇鈉的10ml吡啶溶液中，反應(yīng)是放熱的。加完后，使反應(yīng)混合物回流2-3小時，然后減壓蒸除溶劑。蒸發(fā)殘余物用苯浸溶，溶液用水洗滌至中性，減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，然后在用活性炭澄清下由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到結(jié)晶標(biāo)題化合物，產(chǎn)率61％，m.p.166-168℃。
C16H20N2O5分析 C H N計算(％)59.99 6.29 8.74實測(％)60.17 6.18 8.86實例153-叔丁基-8-乙氧羰基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氮氣下回流含有4.3g 4-乙酰基-1-乙氧羰基-4-羥基哌啶、6.0g異氰酸叔丁酯和1ml三乙胺的混合物6小時。冷卻并向反應(yīng)混合物中加入50ml氯仿后，有機相用水洗滌至中性，然后減壓蒸除溶劑。得到的蒸餾殘余粗產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率44％，m.p.104-105℃。
C15H24N2O4分析 C H N計算(％)60.79 8.16 9.45實測(％)60.66 8.23 9.61實例163-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備將2g 10％(重量)鈀/炭催化劑懸浮于20ml水，然后在氮氣下伴隨攪拌將其加到0-5℃的20.0g 8-芐基-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的180ml甲醇溶液中。然后將4.9ml肼水溶液(濃度48g/100ml)導(dǎo)入混合物中，混合物在回流下微沸。用薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后(10-15分鐘)，冷卻混合物，濾除催化劑，用甲醇洗滌。合并甲醇洗滌液和甲醇溶液，減壓蒸除溶劑。蒸發(fā)殘余物由乙酸乙酯和異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率94％，m.p.92-93℃。
C9H14N2O2分析 C H N計算(％) 59.32 7.74 15.37實測(％) 59.55 7.76 15.49實例174-亞甲基-2-氧代-3-正丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備在氬氣下伴隨攪拌將在5ml水中含有0.5g 10％(重量)鈀/炭催化劑的懸浮液加到0℃的5.0g 8-芐氧羰基-4-亞甲基-2-氧代-3-正丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的45ml甲醇溶液中。向反應(yīng)混合物中加入1ml 45.8％肼水溶液，回流10-15分鐘。冷卻至室溫和濾除催化劑后，減壓蒸除溶劑，蒸餾殘余粗產(chǎn)物由苯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率95％，m.p.96-97℃。
C11H18N2O2分析 C H N計算(％) 62.83 8.6313.32實測(％) 63.00 8.5713.47采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例17相似的方式，制備下列化合物3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.106-108℃；3-異丙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.151-152℃；4-亞甲基-3-(1-萘基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.208-209℃；3-丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，油狀物；4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.185-186℃；3-叔丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.138-139℃；3-庚基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.139-140℃；3-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.190-191℃；3-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.77-79℃；3-庚基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，油狀物；3-癸基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，油狀物；3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.141-142℃；3-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.107-109℃。
實例184-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氬氣下于62-65℃攪拌5.4g 8-甲?；?4-亞甲基-2-氧代3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3.0g一水合肼和3.6g乙酸的54ml 60％(體積)乙醇水溶液。用TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸發(fā)混合物。將殘余物浸溶于氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液。分出氯仿相，洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥和減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在用活性炭澄清下用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率41.0％，m.p.185-186℃。
C14H16N2O2分析計算(％) 68.83 6.60 11.47實測(％) 68.85 6.71 11.35實例194-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備強烈攪拌和在0.75g水合肼和0.42g 10％(重量)鈀/炭催化劑存在下回流含有4.2g 8-芐基-1-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的42ml95％甲醇溶液30分鐘。將混合物冷卻至室溫后，濾除催化劑，用甲醇洗滌，合并濾液和洗滌液，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用丙酮充分研制后，濾出得到的結(jié)晶產(chǎn)物，干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率95％，m.p.192-194℃。
C8H14N2O3分析 C H N計算(％) 51.607.5815.04實測(％) 51.587.5515.20實例203，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備在5.4g鈀/炭催化劑存在下氫化5.44g 8-芐基-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的40ml 1N鹽酸溶液至消耗掉理論量氫。濾除催化劑后減壓蒸發(fā)濾液至體積剩約10ml，加入40ml丙酮，濾出結(jié)晶性沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率87％，m.p.272-274℃。
C9H16N2O3分析 C H N計算(％) 53.988.0513.99實測(％) 54.168.1514.20實例213-癸基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備室溫下將4.0g 8-芐基-3-癸基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷與4.0g 10％(重量)鈀/炭催化劑一起在40ml 50％甲酸水溶液中攪拌2小時。濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶液，用碳酸氫鈉水溶液處理殘余物，濾出固體物，用氯仿和正己烷混合物重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78.0％，m.p.139-140℃。
C18H34N2O3分析 C H N計算(％) 66.2210.50 8.58實測(％) 66.3110.64 8.41實例228-芐基-4-亞甲基-3-(1-萘基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氬氣下伴隨攪拌回流11.8g 4-亞甲基-3-(1-萘基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷、5.8ml芐基氯、4.2g無水碳酸氫鈉、0.5g碘化鉀和177ml甲乙酮的混合物18小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入氯仿和水并分開各相后，用水洗滌有機相至不含氯，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在活性炭澄清下重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％，m.p.130-131℃。
C25H24N2O2分析 C H N計算(％) 78.106.297.29實測(％) 78.196.377.37實例238-芐基-4-亞甲基-2-氧代-3-(4-甲苯磺?；?-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氮氣下伴隨攪拌回流3.2g 4-亞甲基-2-氧代-3-(4-甲苯磺?；?-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷、2.1g芐其溴、1.7g無水碳酸鉀和32ml甲基異丁基酮的混合物8小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，濾除無機鹽，減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于50ml苯，用水洗滌至不含溴且呈中性，用無水硫酸鈉干，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％，m.p.157-158℃。
C22H24N2SO4分析 C H N S計算(％) 64.055.866.797.77實測(％) 64.155.846.887.64實例248-芐氧羰基-3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氮氣下伴隨冷卻將溶于5ml氯仿的3.5ml氯甲酸芐酯分批加到含有5.0g 3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和3.4ml三乙胺的50ml氯仿溶液中，然后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加水并分開各相后，氯仿相用水洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83％，m.p.104-105℃。
C22H28N2O4分析 C H N計算(％) 68.727.347.29實測(％) 68.667.447.33采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例24相似的方式，得到下列化合物3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.98-99℃；3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.188-189℃；和
3-丁基-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.94-95℃。
實例258-甲酰基-4-亞甲基-3-正丙基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備將含有4.6g 4-亞甲基-2-氧代-3-正丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的35ml氯仿溶液滴加到由4.4ml乙酸酐和2.2ml甲酸就地制備的甲酸-乙酸混合酐中，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘。攪拌下加入8.4％(重量)碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物和分開各相后，用水洗滌有機相，用無水碳酸鉀干燥，減壓蒸發(fā)。將殘余物與乙醚混合，過濾，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96％，m.p.150-151℃。
C12H18N2O3分析 C H N計算(％) 60.487.6111.76實測(％) 60.547.7311.80采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例25相似的方式，得到下列化合物3-叔丁基-8-甲?；?4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.141-142℃；和3-環(huán)己基-8-甲?；?4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.212-213℃。
實例268-丁基氨基甲?；?3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氬氣下伴隨攪拌將2.25ml異氰酸正丁酯滴到3.64g 3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷于18ml乙腈的懸浮液中。反應(yīng)是放熱的，冷卻使溫度保持在25-30℃。15分鐘后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，白色固體蒸發(fā)殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91.3％，m.p.129-130℃。
C14H23N3O3分析 C H N計算(％)59.768.2414.94實測(％)59.638.2815.04采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例26相似的方式，得到下列化合物3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-8-丙基氨基甲?；?1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.157-158℃；8-乙基氨基甲?；?4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.196-197℃；3-芐基-8-叔丁基氨基甲酰基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.158-159℃；和8-丁基氨基甲?；?3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.152-153℃。
實例274-亞甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備在0-5℃，攪拌下將3.9g 4-甲基哌嗪-1-基羰基氯的5ml氯仿溶液滴加到含有4.9g 4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和7.4ml三乙胺的74ml氯仿溶液中。然后，室溫下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，氯仿相用水洗滌至不含氯，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物在用活性炭澄清下由乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83％，m.p.198-199℃。
C20H26N4O3分析 C H N計算(％) 64.847.07 15.12實測(％) 64.887.23 15.01采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例27相似的方式，得到下列化合物3-甲基-4-亞甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.139-140℃；3-環(huán)己基-4-亞甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.191-192℃；4-亞甲基-2-氧代-3-(哌啶-1-基羰基)-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.105-106℃；3-叔丁基-4-亞甲基-2-氧代-8-(哌啶-1-基羰基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.149-150℃；3-(4-氯苯基)-4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.214-215℃；4-亞甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.146-147℃；和3-丁基-4-亞甲基-8-( 4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.113-114℃。
實例288-(2-氯煙酰氨基甲?；?-3-異丙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備攪拌下將5.8g草酰氯分批加到6.2g 2-氯煙酸酰胺的150ml無水1，2-二氯乙烷溶液中，然后使反應(yīng)混合物在85℃加熱90分鐘。將混合物冷卻至0-5℃后，先加入12.6ml三乙胺，然后加入8.4g 3-異丙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的42ml無水1，2-二氯乙烷溶液，加料分批量進(jìn)行，同時保持溫度為20-30℃。室溫下攪拌混合物30分鐘，然后用200ml 1N氫氧化鈉溶液和100ml水相繼提取。合并含水提取物，加入乙酸酸化至PH5.5-6，然后用1，2-二氯乙烷提取。有機溶液用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率54％，m.p.186-188℃。
C18H21ClN4O4分析 C H Cl N計算(％)55.035.399.02 14.26
實測(％) 55.155.579.1414.12采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，與以實例28相似的方式，得到下列化合物8-(2-氯煙酰氨基甲?；?-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.196-198℃；8-(2-氯煙酰氨基甲酰基)-3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.202-204℃；8-(2-氯煙酰氨基甲?；?-4-亞甲基-3-丙基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.183-184℃；3-叔丁基-8-(2-氯煙酰氨基甲?；?-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.179-181℃；3-正丁基-8-(2-氯煙酰氨基甲酰基)-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.166-168℃；8-(2-氯煙酰氨基甲?；?-3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.217-218℃；和8-(2-氯煙酰氨基甲?；?-4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.190-192℃。
實例29
3-(4-氯苯基)-8-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備在20ml鄰二甲苯中含有4.0g 3-(4-氯苯基)-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和6.13ml N-(2-羥乙基)哌嗪的混合物在氮氣下回流60小時。冷卻后，反應(yīng)混合物用20ml二甲苯稀釋，有機溶液先用含有5％(重量)氫氧化鈉的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥和減壓蒸除溶劑后，粗產(chǎn)物在用活性炭澄清下由苯和己烷混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率67％，m.p.185-186℃。
C21H27ClN4O4分析 C H Cl N計算(％) 57.996.278.15 12.88實測(％) 57.786.358.30 13.05采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例29相似的方式，得到下列化合物3-丁基-8-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.101.5-102.5℃；8-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基〕-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.177-178℃；3-叔丁基-8-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.159-160℃；
3-環(huán)乙基-4-亞甲基-2-氧代-8-哌啶-1-基羰基)-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.170-171℃；3-乙基-4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.160-162℃；4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.215-216℃；3-叔丁基-4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.174-175℃；3-環(huán)己基-4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.202-203℃；4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.146-147℃；3-丁基-4-亞甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.113-114℃；3-乙基-4-亞甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.140-141℃；和
3-叔丁基-4-亞甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.143-144℃。
實例303-叔丁基-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備于0℃氬氣下伴隨攪拌將3.6g氯甲酸苯酯的5ml二氯甲烷溶液滴加到6.3g 8-芐基-3-叔丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的30ml二氯甲烷溶液中，然后在室溫下再攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)結(jié)束后，混合物用35ml二氯甲烷稀釋，用4N氫氧化鈉溶液提取，用水洗至中性。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。將正己烷加至殘余物中，濾出固體沉淀，用異丙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率82％，m.p.125-126℃。
C19H24N2O4分析 C H N計算(％)66.267.028.13實測(％)66.337.108.10采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉铮耘c實例30相似的方式，得到下列化合物3-芐基-8-芐氧羰基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，油狀物；8-芐氧羰基-3-丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.47-48℃；8-乙氧羰基-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.121-122℃；
3-〔3，4-二氯苯基)-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.220-222℃；3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.118-119℃；和4-亞甲基-2-氧代-8-苯氧羰基-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.96-98℃。
實例318-芐基-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和鹽酸鹽的制備于11ml乙醇中含有5.2g 8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷，2.1g甲胺鹽酸鹽和2.1g粉化碳酸鉀的懸浮液在氮氣下攪拌2小時，然后靜置過夜。向反應(yīng)混合物中加入水后，濾出結(jié)晶沉淀，用水洗滌，粗產(chǎn)物用丙酮和二異丙醚混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率88％，其物理性能與實例10的堿相同。
用氯化氫的醚溶液處理該堿，得到鹽酸鹽，m.p.277-279℃。
采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉铮耘c實例31相似的方式，得到下列化合物8-芐基-3-〔2-(3，4-二羥苯基)乙基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.105-106℃；其馬來酸氫鹽的熔點為77℃。
實例32
8-芐基-3-癸基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備采用Dean-Stark裝置煮沸于63ml二甲苯中含有6.2g8-芐基-3-癸基-3-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和0.6g對甲苯磺酸一水合物的混合物，同時共沸蒸出反應(yīng)中形成的水。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻反應(yīng)混合物，用5％(重量)氫氧化鈉水溶液萃取有機溶液，并用水洗至中性。二甲苯相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。在用活性炭澄清下由正己烷重結(jié)晶蒸發(fā)殘余物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％，m.p.51-52℃。
C25H38N2O2分析 C H N計算(％) 75.339.617.03實測(％) 75.419.697.15采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉?，以與實例32相似的方式，得到下列化合物8-芐基-3-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.91-92℃；和3，8-二芐基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，其物理性能同實例4所述。
實例338-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備氮氣下煮沸于210ml二噁烷中含有14.0g 8-芐基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的溶液，同時共沸蒸出反應(yīng)中形成的水，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除二噁烷。殘余物在用活性炭澄清下由乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率62％，m.p.169-170℃。
C15H18N2O2分析 C H N計算(％) 69.747.0210.84實測(％) 69.927.1810.78實例348-芐基-3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備攪拌下使于0℃制備的1.6g甲胺的35ml二甲苯溶液流入13.0g 8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷的30ml二甲苯溶液中。反應(yīng)是放熱的，因此，反應(yīng)混合物的溫度升至55-60℃。此后，將多相反應(yīng)混合物加熱至100-102℃，在此溫度下保持10分鐘，之后加入0.2g對甲苯磺酸一水合物，煮沸反應(yīng)混合物，同時共沸蒸出反應(yīng)中形成的水。反應(yīng)結(jié)束后，使反應(yīng)混合物降至室溫，用5％(重量)氫氧化鈉水溶液洗滌，分開各相后，二甲苯相用水洗滌至中性。有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物在用活性炭澄清下用乙醇和二異丙醚混合物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96.7％，m.p.96-97℃。
C16H20N2O2分析 C H N計算(％) 70.567.4010.29實測(％) 70.587.5510.14實例35
8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的制備在96ml乙酸和5.7ml乙酸酐的混合物中含有9.6g 8-芐基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷的溶液于氬氣下回流5小時，然后減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入5％(重量)氫氧化鈉水溶液至pH10，混合物用苯提取，有機相用水洗滌至中性。用無水硫酸鈉干燥有機相，然后減壓蒸除苯。殘余物用二異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％，m.p.70-71℃。
C18H24N2O2分析C H N計算(％) 71.978.059.33實測(％) 72.188.169.12實例36可由本發(fā)明的新化合物制備含有例如下列組分(成分)的藥物組合物。
a)片劑的制備將50.0g活性成分與92g乳糖、40g馬鈴薯淀粉、4g聚乙烯吡咯烷酮、6g滑石、1g硬脂酸鎂、1g膠體二氧化硅(Aerosil)和6g超支鏈淀粉混合，濕法造粒后，擠壓成每片含50mg活性成分的片劑。
b)糖衣片的制備采用已知方法用由糖和滑石構(gòu)成的涂層包被如上制備的片劑。用蜂蠟和巴西棕櫚蠟的混合物拋光糖衣片。每一糖衣片重250mg。
c)膠囊的制備
100mg活性成分、30g月桂基硫酸鈉、280g淀粉、280g乳糖、4g膠體二氧化硅(Aerosil)和6g硬脂酸鎂充分混合，過篩后，將混合物裝入硬膠囊，每個含20mg活性成分。
d)栓劑的制備將計量用于每一栓劑的100mg活性成分和200mg乳糖充分混合。將1700mg栓劑基料(如Witepsol 4)熔融，冷卻至35℃，使用均化器將活性成分和乳糖的混合物混于其間。得到的產(chǎn)物倒入冷卻的錐形模具內(nèi)。每一栓劑重2000mg。
e)懸液的制備100ml懸液的各組分活性成分 1.00g氫氧化鈉 0.26g檸檬酸 0.30gNipagin(4-羥基苯甲酸甲酯鈉鹽)0.10gCarbopol 940(聚丙烯酸) 0.30g96％乙醇 1.00g木莓調(diào)味劑 0.60g山梨糖醇(70％水溶液) 71.00g注射用蒸餾水 加至總量為100ml強烈攪拌下將Carbopol以小批量加到Nipagin和檸檬酸的20ml蒸餾水溶液中，所得溶液靜置10-12小時，然后在攪拌下滴入上述給定量的氫氧化鈉1ml蒸餾水溶液、山梨糖醇水溶液和木苺調(diào)味劑的乙醇溶液。將活性成分以小批量加到該混合物中，使用沉浸式均化器使其懸浮，最后加蒸餾水使懸浮液至100ml，并使糖漿懸浮液通過膠體磨機。
權(quán)利要求
1.式(1)所示的新的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物及其酸加成鹽和季銨鹽
其中X為氧或＞NR基，其中R代表氫；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；碳環(huán)C6-10芳基或碳環(huán)C6-10芳基-C1-4烷基，后兩個基團(tuán)的芳基部分可被一個或多個相同或不同的鹵原子，一個或多個C1-4烷基，C1-4烷氧基或三鹵代甲基取代；或甲苯磺?；籖1和R2一起表示亞甲基，或當(dāng)X為＞NR基(其中R定義如上)時，R1和R2之一可代表羥基，另一個為甲基；R3為氫、芐基、(C1-4烷氧基)羰基、苯氧羰基、芐氧羰基、甲酰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪1-基羰基、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基、2-氯-3-煙酰氨基甲?；駽1-6烷基氨基甲?；?。
2.下列化合物及其酸加成鹽和季銨鹽3-甲基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-環(huán)己基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，4-亞甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-異丙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-叔丁基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氨雜螺〔4，5〕癸烷，3-庚基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，4-亞甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-癸基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-〔2-〔3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-癸基-4-羥基-3-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，3-庚基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，8-芐基-4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷，4-亞甲基-3-(1-萘基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷。
3.一種藥物組合物，含有作為活性成分的式(1)所示的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中X，R，R1，R2和R3如權(quán)利要求1所定義)或其藥物上可接受的酸加成鹽或季銨鹽，所述有效成分與制藥工業(yè)常用的載體和/或添加劑混合。
4.制備式(1)所示的新的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物及其酸加成鹽和季銨鹽的方法，
其中X為氧或＞NR基，其中，R表示氫；C1-12烷基；C3-6環(huán)烷基；碳環(huán)C6-10芳基或碳環(huán)C6-10芳基-C1-4烷基，后兩個基團(tuán)的勞基部分可被一個或多個相同或不同的鹵原子，一個或多個C1-4烷基，C1-4烷氧基或三鹵代甲基取代；或甲苯磺酰基；R1和R2一起表示亞甲基，或當(dāng)X為＞NR基(其中R定義如上)時，R1和R2之一可代表羥基，另一個為甲基；R3為氫、芐基、(C1-4烷氧基)羰基、苯氧羰基、芐氧羰基、甲酰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基、2-氯-3-煙酰氨基甲?；駽1-6烷基氨基甲?；摲椒ò╝)使式(III)所示的4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物
(其中R3定義如上)與式為R-NCO(其中R定義如上)的異氰酸酯反應(yīng)，然后使所得式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物環(huán)化，
其中R和R3定義如上，α)在酸性介質(zhì)中，使所得式(VI)所示的2-亞氨基-1，3-二氧戊環(huán)衍生物的鹽
(其中R和R3定義如上)與水反應(yīng)得到式(I)化合物，其中X為氧，R1和R2一起代表亞甲基，R3定義如上；或β)在堿性介質(zhì)中，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2一起代表亞甲基，R和R3定義如上；或b)在酸性介質(zhì)中，使式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物環(huán)化，其中R和R3定義如上，和使所得式(VI)所示的2-亞氨基-1，3-二氧戊環(huán)衍生物的鹽(其中R和R3定義如上)與水反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中X為氧，R3定義如上，R1與R2一起表示亞甲基；或c)在堿性介質(zhì)中，使式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物環(huán)化(其中R和R3定義如上)，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1與R2一起表示亞甲基，R和R3定義如上；或d)使式(IV)的4 -乙?；?4-羥基哌啶衍生物
(其中R3定義如上)與式為R-NCO(其中R定義如上)的異氰酸酯反應(yīng)，和使如此形成的式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)化，
其中R和R3定義如上，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，另一個為甲基，R和R3定義如上；或e)使式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)化，其中R和R3定義如上，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，另一個為甲基，R和R3定義如上，然后，如果需要的話，使制得的式(I)化合物(其中X為氧，R3定義如上，R1與R2一起表示亞甲基)與式為R-NH2(其中R定義如上)的胺反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中X為＞NR基，R1和R2之一為羥基，另一個為甲基，R和R3定義如上；和/或?qū)⑺玫氖?I)化合物(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；和/或使制得的式(I)化合物(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)與酸反應(yīng)，得到酸加成鹽和/或用堿處理所得到的式(I)化合物的鹽(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)，得到堿形式的式(I)化合物和/或?qū)⒅频玫氖?I)化合物(其中X，R，R1，R2和R3定義如上)，得到堿形式的式(I)化合物和/或?qū)⒌玫降氖?I)化合物(其中X，R，R1R2和R3定義如上)轉(zhuǎn)化為其季銨鹽。
5.權(quán)利要求4 a)項下所述的制備式(I)化合物的方法，其中X為＞NR基，R1與R2一起表示亞甲基，R和R3定義見式(I)，但4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基羰基和2-氯煙酰氨基甲?；猓摲椒òㄊ故?III)所示的4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物(其中R3定義見式(I))與式為R-NCO(其中R定義見式(I))的異氰酸酯反應(yīng)，以及在堿性介質(zhì)中，使所得式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌嗪衍生物(其中R和R3定義如上)不經(jīng)分離而一步環(huán)化。
6.權(quán)利要求4 b)項下所述的方法，該方法包括在有機溶劑中，在鹵化氫存在下，使式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌嗪衍生物環(huán)化，其中R3和R定義見式(I)。
7.權(quán)利要求6所述的方法，該方法包括用二噁烷作為有機溶劑和用氯化氫作為鹵化氫。
8.權(quán)利要求6所述的方法，該方法包括用冰醋酸作為有機溶劑和用溴化氫作為鹵化氫。
9.權(quán)利要求4 c)項下所述的方法，該方法包括在C1-4鏈烷醇中，在堿金屬醇鹽存在下，進(jìn)行式(II)所示的4-氨基甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物的環(huán)化，其中R和R3定義見式(I)。
10.權(quán)利要求9所述的方法，該方法包括用乙醇或甲醇作為C1-4鏈烷醇和用乙醇鈉或甲醇鈉作為堿金屬醇鹽。
11.權(quán)利要求4 d)項下所述的方法，該方法包括在同一反應(yīng)混合物中進(jìn)行式(IV)所示的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物(其中R3定義見式(I))與式為R-NCO(其中R定義見式(I))的異氰酸酯的反應(yīng)，以及進(jìn)行式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物的環(huán)化，其中R和R3定義見式(I)。
12.權(quán)利要求4 e)項下所述的方法，該方法包括在C1-4鏈烷醇中，在堿金屬醇鹽存在下進(jìn)行式(V)所示的4-乙?；?4-氨基甲酰氧基哌啶衍生物的環(huán)化，其中R和R3定義見式(I)。
13.權(quán)利要求12所述的方法，該方法包括用乙醇作為C1-4鏈烷醇和用乙醇鈉作為堿金屬醇鹽。
14.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將用權(quán)利要求4所述方法制得的活性成分式(I)所示的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中X，R，R1，R2和R3定義見權(quán)利要求1)或其藥物上可接受的酸加成鹽或季銨鹽與制藥工業(yè)中常用的載體和/或添加劑混合并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锝M合物。
15.哺乳動物(包括人)的抗驚厥(抗癲癇)，抗變態(tài)反應(yīng)以及降脂治療的方法，其特征在于給接受治療的哺乳動物(包括人)服用治療上有效劑量的式(I)的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中X，R，R1，R2和R3定義見權(quán)利要求1)，或其酸加成鹽或季銨鹽，可單獨給藥，也可以藥物組合物形式給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)所示的新的2-氧代-1-氧雜-8-氮雜螺(4，5)癸烷衍生物，其酸加成鹽和季銨鹽，其中X，R，R本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物及其制備方法。式(1)化合物具有抗驚厥，抗變態(tài)反應(yīng)和降脂作用。因此，它們可用于治療癲癇和變態(tài)反應(yīng)疾病及高脂水平。
文檔編號C07D491/10GK1049348SQ9010698
公開日1991年2月20日 申請日期1990年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月10日
發(fā)明者埃迪特·托特, 約瑟夫·托雷, 貝拉·赫格迪斯, 拉茲洛·西波尼, 貝拉·基斯, 埃娃·帕洛希, 多拉·格魯, 伊斯特宛·拉茲洛茲凱, 厄茲西伯特·拉波斯, 福蘭·奧斯, 拉茲洛·加歐 申請人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司