專利名稱：一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的 合成工藝。
背景技術(shù)：
4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮合成的早期研究借鑒青霉素和頭孢菌素的合成工 藝，Martd A.(Can丄Chem.， 1987， 65, 2179-2181)以6-氨基青霉垸酸(6-APA)為原 料，保留(3-內(nèi)酰胺環(huán)，再進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造引入適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)得到。該路線繁瑣，總 收率較低。不能革除柱色譜等難以工業(yè)化的操作，且須使用硫酸汞等污染嚴(yán)重 的試劑。
1996年，SekiM等(Tetrahedron Lett, 19%， 37(31》5565-5568)報(bào)道了由L-
薄荷酮為原料的路線，這個(gè)反應(yīng)的反應(yīng)條件不苛刻，每一步的收率比較高，但 是反應(yīng)步驟較長(zhǎng)。
1998年，CainelliG等(TetrahedronLett， 1998， 39(42): 7779-7782)提出了一 條由(R)-甲基-3-羥基丁酸鹽和六氫化三嗪合成4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的路線，
但是產(chǎn)品的純度不高。
LeeMJ等(WO， 9807690[P]. Al 1998-02-26,)報(bào)道了一條以L-蘇氨酸為原 料。經(jīng)取代，縮合，環(huán)化，取代等反應(yīng)得到4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成路 線，這條路線用到Pb304，對(duì)環(huán)境污染比較大。
1999年OhtakeH等(J.O.C.1999， 64(11)790-3791)提出了一種由硝酸試劑 合成4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的路線，這條路線原料難得。
吳松(CN1696113A[P]2004-05-14)以化合物(3凡4i ) -3-[(1/ )-羥乙基]-4-乙?；?l-對(duì)甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮為原料，經(jīng)過(guò)TBDMS保護(hù)羥基、加入間氯 過(guò)氧苯甲酸氧化和硝酸鈰銨飽和水溶液脫除N上的保護(hù)基三步反應(yīng)合成 (3凡4/ )-4-乙酰氧基-3-[(n叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮。
LaurentM等(J.O.C.， 2004,69(9): 3194-3197)在2004年報(bào)道了一條新的合成 路線，手性環(huán)氧丁酸鹽被光氣原位激活，然后與由a-溴酮化合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)兩步反 應(yīng)后與間氯過(guò)氧苯甲酸(mCPBA)發(fā)生Baeyer-Vmiger氧化重排反應(yīng)得到p-內(nèi)酰胺 化合物。這條反應(yīng)路線與合成路線一相比，原料易得，但是要用到光氣，光氣 是高毒性氣體，對(duì)環(huán)境有危害，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮 的合成工藝。
4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝包括如下步驟
1) 以三乙胺為溶劑，加入對(duì)苯二胺，在回流狀態(tài)下滴加氯丙酮，對(duì)苯二胺 與氯丙酮的摩爾比為1: 2 5，回流反應(yīng)2 4小時(shí)，蒸出三乙胺，冷卻到50 60°C，加入水，過(guò)濾，濾餅干燥，得到1,4-二[(氧代丙基)氨基]苯；
2) 以氯仿為溶劑，加入環(huán)氧丁酸，冷卻到-10 -20'C，加入氮甲基嗎啉和 氯乙酸甲酯，反應(yīng)1 2小時(shí)，加入1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯，1，4-二[(氧代丙基) 氨基]苯與環(huán)氧丁酸的摩爾比為1: 1 2，升溫到40 5(TC，反應(yīng)1 2小時(shí)，加 入1NHC1，分液得到有機(jī)層，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸干，加入正己烷，攪拌，過(guò)濾，濾餅減壓烘 干，得到(2凡3i ) -1,4-二[(N-氧代丙基-N-2,3-環(huán)氧丁基)氨基]苯；
3) 將(2及,3i ) -1，4-二[(^氧代丙基->1-2,3-環(huán)氧丁基)氨基]苯溶于^^，-二甲 基甲酰胺中，加入K2C03， 90 100。C反應(yīng)5 10小時(shí)，過(guò)濾，濾液用無(wú)水硫酸 鈉干燥，減壓蒸干，乙醚中重結(jié)晶，得到(3凡470-1，4-二{[-3-[(1，-/ -羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯；
4) 將(3i ，4i )-l，4-二U-3-[(n羥基)乙萄-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-l-基)苯溶 于二氯甲垸中，6 10小時(shí)內(nèi)避光分5 7次加入間氯過(guò)氧苯酸，攪拌5 7小時(shí)， 冰浴下加入質(zhì)量百分比為5 10。/。的NaHSO3溶液，用二氯甲烷萃取，分液得到 有機(jī)層，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸 干，得到(3及,4/0-1，4-二{[-3-[(1，1羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基} 苯；
5) 以N,N，-二甲基甲酰胺為溶劑，加入咪唑以及摩爾比為1: 1 5的 (3凡4及)-1,4-二{[-3-[(1， -i -羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯和叔丁 基二甲基氯硅烷，反應(yīng)5 10小時(shí)，加入乙酸乙酯，分別用1NHC1，水，飽和 氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干，得到(3民411)-1，4-二{[-3-[(1'-11-叔丁基二甲基硅氧)乙蜀-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯；
6) 將(3R，4R)-l,4-二U-3-[(l，-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜 環(huán)丁酮-l-基)苯溶于乙酸乙酯中，在-10 0。C時(shí)通入臭氧反應(yīng)5 10小時(shí)，加入 質(zhì)量百分比為5 10%的硫代硫酸鈉，20 4(TC攪拌1 2小時(shí)，蒸去乙酸乙酯， 加入甲醇，滴加質(zhì)量百分比為5 10%的硫脲，于20 4(TC反應(yīng)3 5小時(shí)，蒸 去甲醇，加入乙酸乙酯，過(guò)濾，濾液蒸干得到白色固體(3及,4及)-4-乙酰氧基-3-[(1，-7 -叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮。
所述的對(duì)苯二胺與氯丙酮的摩爾比優(yōu)選為1:2 3。 (3凡4及)-1,4-二{[-3-[(1'-秀萄乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯與叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比 優(yōu)選為1: 1 3。
本發(fā)明原料簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明反應(yīng)方程式如下:
<formula>formula see original document page 6</formula>以環(huán)氧丁酸為原料，與1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯生成(2及，3及)-1,4-;(N-氧代丙基-N-2，3-環(huán)氧丁基)氨基]苯。在碳酸鉀作用下閉環(huán)得到帶有3個(gè)手性中心 的(3及，4/ )-1，4-二{[-3-[(1，-7 -羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯，加入過(guò) 氧苯甲酸反應(yīng)制得(3及，4R)-l,4-二([-3-[(n叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧 基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯，叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)得化合物(3R,4R)-l,4-二 ([-3-[(l，-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-l-基)苯，最后經(jīng) 臭氧氧化、脫保護(hù)基得化合物(3i ，4i0-4-乙酰氧基-3-[(l，-i -叔丁基二甲基硅氧)乙 基]-2-氮雜環(huán)丁酮。該方法原料簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件不苛刻，成本低，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。 實(shí)施例1
1) 在500ml的三口燒瓶中加入21.6g對(duì)苯二胺，200 ml三乙胺，在回流 狀態(tài)下滴加36.8g氯丙酮，回流反應(yīng)2小時(shí)，蒸出三乙胺，反應(yīng)物冷卻到5(TC， 加入80ml水，過(guò)濾，濾餅干燥，得到40.0g 1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯，收率 90.9%，可直接用于下一步反應(yīng)。
2) 在1000ml三口燒瓶中加入350ml氯仿，10.2g環(huán)氧丁酸，冷卻到-10。C， 加入10.0g氮甲基嗎啉和10.8 g氯乙酸甲酯,反應(yīng)1小時(shí)，加入1,4-二[(氧代丙 基)氨基]苯11.0g，升溫到4(TC反應(yīng)1小時(shí)，加入200 ml 1N HC1，分液，氯仿 層分別用100 ml飽和碳酸氫鈉和100ml飽和食鹽水洗滌，10g無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾，濾液減壓蒸干，加入300 ml正己垸，攪拌得到沉淀，過(guò)濾，濾餅減壓烘 干后得到17.7g (2i ,3ZO -1，4-二[^-氧代丙基-:^-2,3-環(huán)氧丁基)氨基]苯，收率 91.1%，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
3) 在250ml三口燒瓶中加入lOOmlN,N，-二甲基甲酰胺，將17.7g (2及，3/ ) -1,4-二[(>^-氧代丙基->^2，3-環(huán)氧丁基)氨基]苯溶于N，N，-二甲基甲酰胺中，加入 24.8gK2C03， 90'C反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去固體，濾液用無(wú)水硫酸鈉 干燥，減壓蒸干，得粗品17.7g，乙醚中重結(jié)晶得至1」(3及,4 0-1，4-二{[-3-[(1，-/ -羥 基)乙萄-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯16.8g。
4) 在1000 ml三口燒瓶中加入400 ml 二氯甲烷，將16.8 g(3/ 將l,4畫二 {[_3-[(1，|羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯溶于二氯甲垸中，6小時(shí) 內(nèi)避光分五次加入70 g間氯過(guò)氧苯甲酐酸，攪拌5小時(shí)，冰浴加入200ml 5% 的NaHS03溶液，溶液用500 ml二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干得(3/ ,4及)-1,4-二{[-3-[(1'-及-羥基) 乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯17.5 g,收92.8%。
5)在250ml三口燒瓶中加入100mlN,N，-二甲基甲酰胺，17.5 g(3凡4及)-l，4-二{[-3-[(^-i^羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-l-基}苯， 6,0g叔丁基二甲基 氯硅烷，4.5 g咪唑，反應(yīng)5小時(shí)，加入100 ml乙酸乙酯，分別用50 ml 1NHC1, 200ml水，100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾 液蒸干后得到(3民4尺)-1，4-二{[-3-[(1，-11-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯18.0 g，收率70.5%。
6)在3000 ml三口燒瓶中加入1500ml乙酸乙酯，將18.0g (3R，4R)-l,4-二 ([-3-[(l，-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-l-基)苯溶于乙酸乙酯中，在-10。C時(shí)通入臭氧反應(yīng)10小時(shí)，加入800ml 10%硫代硫酸鈉，40°C 攪拌1小時(shí)，蒸去乙酸乙酯，加入600 ml甲醇，滴加500 ml5。/。硫脲，于20°C 反應(yīng)3小時(shí)，蒸去甲醇，再用500ml乙酸乙酯提取，減壓濃縮，得到白色固體 (3凡4i )-4-乙酰氧基-3-[(rA-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4AA) 14.0 g，收率85.0%，含量98.4%(HPLC)。 實(shí)施例2
1) 在500ml的三口燒瓶中加入21.6g對(duì)苯二胺，200 ml三乙胺，在回流 狀態(tài)下滴加55.2g氯丙酮，回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)物冷卻到6(TC，蒸出三乙胺， 加入80 ml水，過(guò)濾，濾餅干燥，得到41.1 g 1,4-二[(氧代丙基)氨基]苯，收率 93.5%，可直接用于下一步反應(yīng)。
2) 在1000ml三口燒瓶中加入350ml氯仿,10.2g環(huán)氧丁酸，冷卻到-15。C， 加入10.0 g氮甲基嗎啉和10.8 g氯乙酸甲酯，反應(yīng)2小時(shí)，加入l，4-二[(氧代丙 基)氨基]苯11.0g，升溫到5(TC反應(yīng)2小時(shí)，加入200ml 1NHC1，分液，氯仿層 分別用100 ml飽和碳酸氫鈉和100 ml飽和食鹽水洗滌，10 g無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾，濾液減壓蒸干，加入300 ml正己垸，攪拌得到沉淀，過(guò)濾，濾餅減壓烘 干后得到18.0 g (2凡3i ) -l，4-二[(N-氧代丙基-N-2，3-環(huán)氧丁基)氨基苯，收率 92.8%，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
3) 在250ml三口燒瓶中加入100mlN，N，-二甲基甲酰胺，將18.0 g (2及，3W) -1,4-二[(^氧代丙基-:^-2,3-環(huán)氧丁基)氨蜀苯溶于N,N，-二甲基甲酰胺中，加入 13.8gK2C03， 10(TC反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去固體，濾液用無(wú)水硫酸 鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干，得粗品18.0 g，乙醚中重結(jié)晶得到(3及,4"-1，4-二{[-3-[(1，-及-羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯17.8 g。
4) 在1000 ml三口燒瓶中加入400 ml 二氯甲烷，將17.8 g(3及，4R)-l,4-二 {[-3-[(1，1羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯溶于二氯甲烷中，10小時(shí) 內(nèi)避光分七次加入70 g間氯過(guò)氧苯甲酸，加完后攪拌7小時(shí)，冰浴下加入200 ml 10。/。的NaHS03溶液，溶液用500 ml乙醚萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，分層，有機(jī)層蒸干得(3凡4及)-1,4-二{[-3-[(1，1 羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯18.0 g，收率90.0%。
5) 在250ml三口燒瓶中加入100 ml N，N，-二甲基甲酰胺，18.0 g (3及，4i^)-l，4-二{[-3-[(^-/^羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-l-基}苯， 18.6 g叔丁基二甲 基氯硅烷，4.5 g咪唑，反應(yīng)6小時(shí)，加入100 ml乙酸乙酯，分別用50 ml IN HC1， 200ml水，100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干后得到(3/ ,4/ )-1,4-二{[-3-[(1，-及-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-對(duì)苯25.6g，收率93.4%。
6)在3000ml三口燒瓶中加入1500 ml甲醇，將25.6 g (3/^，4及)-l,4-二{[-3-[(^-i^ 叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-l-基}苯溶于溶劑中， 在0°C 時(shí)通入臭氧反應(yīng)5小時(shí)，加入800ml 10%硫代硫酸鈉，2(TC攪拌2小時(shí)，蒸去 乙酸乙酯，加入600 ml甲醇，滴加500 ml 10%硫脲，于3(TC反應(yīng)5小時(shí)，蒸 去甲醇，再用500 ml乙酸乙酯提取，減壓濃縮，得到(3凡4/0-4-乙酰氧基-3-[(1，-及-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4AA)18.6 g，收率79.8°/。，含量 98.3%(HPLC)。 實(shí)施例3
1) 在500ml的三口燒瓶中加入21.6g對(duì)苯二胺，200 ml三乙胺，在回流 狀態(tài)下滴加92g氯丙酮，回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)物冷卻到6(TC，蒸出三乙胺， 加入80 ml水，過(guò)濾，濾餅干燥，得到42.0 g 1,4-二[(氧代丙基)氨基]苯，收率 95.5%，可直接用于下一步反應(yīng)。
2) 在1000ml三口燒瓶中加入350ml氯仿，5.1g環(huán)氧丁酸，冷卻到-20。C， 加入10.0g氮甲基嗎啉和10.8 g氯乙酸甲酯，反應(yīng)1小時(shí)，加入1,4-二[(氧代丙 基)氨基]苯11.0g，升溫到40。C反應(yīng)1小時(shí)，加入200mllNHCl，分液，氯仿層 分別用100 ml飽和碳酸氫鈉和100ml飽和食鹽水洗滌，10g無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾，濾液減壓蒸干，加入300 ml正己垸，攪拌得到沉淀，過(guò)濾，濾餅減壓烘 干后得到15.0 g (2凡3i ) -1,4-二[(1^-氧代丙基-:^2,3-環(huán)氧丁基)氨基苯，收率 77.3%，不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
3) 在250ml三口燒瓶中加入100mlN，N，-二甲基甲酰胺，將15.0g(2凡3iO -1,4-二[(1^-氧代丙基->^2,3-環(huán)氧丁基)氨基]苯溶于N,N'-二甲基甲酰胺中，加入 13.8gK2C03， IOO"C反應(yīng)IO小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去固體，濾液無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干，得粗品15.0 g，乙醚中重結(jié)晶得到(3^4及)-l，4-二 {[-3-[(1，-及-羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯14.8 g。
4) 在1000 ml三口燒瓶中加入400 ml 二氯甲烷，將14.8 g(3及,4i )-l,4畫二 {[-3-[(1，1羥基)乙基]-4-乙酰基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯溶于二氯甲垸中，8小時(shí) 內(nèi)避光分五次加入70 g間氯過(guò)氧苯甲酸，加完后攪拌7小時(shí)，冰浴下加入200 ml 10。/。的NaHSC)3溶液，溶液用500 ml乙醚萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，有機(jī)層蒸干得(3凡4及)-1,4-二{[-3-[(1，-及-羥基) 乙基]_4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯15.5 g，收率92.9%。5 )在250 ml三口燒瓶中加入100 ml N，N，-二甲基甲酰胺，15.5 g (3及,4/ )-1,4-二{[-3-[(1，-及-羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯，26.6 g叔丁基二甲 基氯硅烷，4.5 g咪唑，反應(yīng)IO小時(shí)，加入100ml乙酸乙酯，分別用50mllN HC1， 200ml水，100ml氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干 后得到(3i ，4i )-l,4-二U-3-[(r-i -叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán) 丁酮-1-基}苯23.1 g，收率98.0%。
6)在3000 ml三口燒瓶中加入1500 ml甲醇，將23.1 g (3及,4/ )-l,4-二 {[-3-[(1，-/ -叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯溶于溶劑 中，在-5。C時(shí)通入臭氧反應(yīng)IO小時(shí)，加入800ml 10%硫代硫酸鈉，3(TC攪拌1 小時(shí)，蒸去乙酸乙酯，加入600ml甲醇，滴加500ml 10%硫脲，于4(TC反應(yīng)3 小時(shí)，蒸去甲醇，再用500ml乙酸乙酯提取，減壓濃縮，得到(3/ ,4及)-4-乙酰氧 基-3-[(l，-i -叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4AA)15.8g，收率75.0% ， 含量98.3%(HPLC)。
權(quán)利要求
1.一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝，其特征在于包括如下步驟1)以三乙胺為溶劑，加入對(duì)苯二胺，在回流狀態(tài)下滴加氯丙酮，對(duì)苯二胺與氯丙酮的摩爾比為1∶2～5，回流反應(yīng)2～4小時(shí)，蒸出三乙胺，冷卻到50～60℃，加入水，過(guò)濾，干燥，得到1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯；2)以氯仿為溶劑，加入環(huán)氧丁酸，冷卻到-10～-20℃，加入氮甲基嗎啉和氯乙酸甲酯，反應(yīng)1～2小時(shí)，加入1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯，1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯與環(huán)氧丁酸的摩爾比為1∶1～2，升溫到40～50℃，反應(yīng)1～2小時(shí)，加入1N HCl，分液得到有機(jī)層，有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸干，加入正己烷，攪拌，過(guò)濾，濾餅減壓烘干，得到(2R，3R)-1，4-二[(N-氧代丙基-N-2，3-環(huán)氧丁基)氨基]苯；3)將(2R，3R)-1，4-二[(N-氧代丙基-N-2，3-環(huán)氧丁基)氨基]苯溶于N，N’-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3，90～100℃反應(yīng)5～10小時(shí)，過(guò)濾，濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，乙醚中重結(jié)晶，得到(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯；4)將(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯溶于二氯甲烷中，6～10小時(shí)內(nèi)避光分5～7次加入間氯過(guò)氧苯酸，攪拌5～7小時(shí)，冰浴下加入質(zhì)量百分比為5～10％的NaHSO3溶液，用二氯甲烷萃取，分液得到有機(jī)層，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，得到(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯；5)以N，N’-二甲基甲酰胺為溶劑，加入咪唑以及摩爾比為1∶1～5的(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯和叔丁基二甲基氯硅烷，反應(yīng)5～10小時(shí)，加入乙酸乙酯，分別用1N HCl，水，飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干，得到(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯；6)將(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯溶于乙酸乙酯中，在-10～0℃時(shí)通入臭氧反應(yīng)5～10小時(shí)，加入質(zhì)量百分比為5～10％的硫代硫酸鈉，20～40℃攪拌1～2小時(shí)，蒸去乙酸乙酯，加入甲醇，滴加質(zhì)量百分比為5～10％的硫脲，于20～40℃反應(yīng)3～5小時(shí)，蒸去甲醇，加入乙酸乙酯，過(guò)濾，濾液蒸干得到白色固體(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1’-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝，其特 征在于所述的對(duì)苯二胺與氯丙酮的摩爾比為1: 2 3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝，其特 征在于所述的(3/ ,4及)-1，4-二{[-3-[(1，-秀萄乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基} 苯與叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1: 1 3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的合成工藝。以環(huán)氧丁酸為原料，與1，4-二[(氧代丙基)氨基]苯生成(2R，3R)-1，4-二[(N-氧代丙基-N-2，3-環(huán)氧丁基)氨基]苯，在碳酸鉀作用下閉環(huán)得到帶有3個(gè)手性中心的(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-羥基)乙基]-4-乙?；?2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯，加入過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)制得(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-羥基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯，叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)得化合物(3R，4R)-1，4-二{[-3-[(1’-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮-1-基}苯，最后經(jīng)臭氧氧化、脫保護(hù)基得化合物(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1’-R-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮。該方法原料簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D205/08GK101407486SQ20081016218
公開日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2008年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月18日
發(fā)明者義 林, 蔣成君, 顏劍波 申請(qǐng)人:浙江新東港藥業(yè)股份有限公司;浙江科技學(xué)院