專利名稱：3－氧代－4－氮雜甾族化合物引入1,2－雙鍵的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及3-氧代-4-氮雜甾族化合物至飽和的3-氧代-4-氮雜甾族化合物在1，2位置上脫氫，引入1，2-雙鍵的方法，特別是通過17β-取代的3-氧代-4-氮雜甾族化物的脫氫制成相應的在1，2-位置上具有一雙鍵的17β-取代的3-氧代-4-氮雜甾族化物。
由EP0155096已知，帶有1，2-雙鍵的17β-取代的4-氮雜-5-α-雄(甾)烷是借助萃一亞硒酸酐氧化相應的1，2位二氫化合物制備的。17β-取代的4-氮雜-5-α-雄(甾)烷引入1，2位雙鍵的其它方法例如也在EP0298652，EP0428366和EP0473225中描述過。帶1，2-位雙鍵的17β-取代的4-氮雜-5-α-雄(甾)烷是在多方面用于醫(yī)藥的有效化合物，有意義的例如是17β-(N-叔-丁基-氨基甲?；?-4氮雜-雄(甾)-1-烯-3-酮(雌那雄胺)，它例如作為5-α-還原酶抑制劑，用于治療初期前列腺增生或產(chǎn)生雄性脫發(fā)(斑禿)。還有17β-{N-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]}-4-氮雜-雄甾-1-烯-3-酮(Dutasterid)也是有意義的。這些化合物已知的制備方法都有本身的一些缺點，因而希望能有更好的可替代方法。
本發(fā)明涉及這種可代替的制備方法。
本發(fā)明在專利權利要求中已經(jīng)闡明，本發(fā)明涉及一制取下述通式的17β-取代的-4-氮雜-雄(甾)-1-烯-3-酮化合物的一種方法 其中R為羥基，往往是取代的，直鏈或支化的(C1-C12)-烷基或(C1-C12)-鏈烯基，苯基或芐基，-OR基或-NHR1基或-NR1R2基團；R1為氫，往往是取代的，直鏈或支化的(C1-C12)-烷基或(C1-C12)-鏈烯基或往往是取代的苯基；R2為氫，甲基，乙基或丙基；或-NR1R2-5-或6-節(jié)雜環(huán)化物的環(huán)，和R＝羥基時也可以是藥物允許的其鹽，其特征在于，(A)向通式(II)的一個化合物3-氧代-4-氮雜-基團中(內(nèi)酰胺基) 引入一保護基，因而生成通式(III)的一化合物 其中R3為三烷基甲硅烷基或與R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，R4為烷氧基羰基或苯氧基羰基，優(yōu)選是BOC(叔丁氧基羰基)；或三烷基甲硅烷基；或與R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，Y為-[C(R5)(R6)]n-，或-CH(R5)＝CH(R6)-，或鄰亞苯基；R5與R6互相無關聯(lián)地為氫、直鏈或支化的(C1-C8)-烷基或鏈烯基，往往是取代的苯基或芐基；和N為一從1至4的整數(shù)，和其中在R為羥基的情況下，它往往與一保護基團進行了反應，(B)[按(A)步驟]得到的化合物在(i)一脫氫催化劑和(ii)往往是取代的苯醌，碳酸烯丙基甲基酯，碳酸烯丙基乙基酯和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下進行反應，此時，在1或2位置上引入Δ′-雙鍵和(C)除去保護基R3和R4和R＝羥基時，所得到的化合物往往轉變成鹽。
R優(yōu)選是直鏈的或支化的(C1-C6)烷基，優(yōu)選是甲基，乙基，丙基或正-丁基，仲-丁基或叔-丁基，優(yōu)選為叔-丁基；或-OR，或-NHR1基或～-NR1R2基，優(yōu)選是-NHR1基。
若R為羥基(或-C(O)R為羰基)時；按本發(fā)明式(I)化合物也可制成藥物允許的鹽，優(yōu)選是一堿金屬鹽，堿土金屬鹽或銨鹽，優(yōu)選是鈉、鉀或銨的鹽，優(yōu)選是鈉或鉀的鹽。
R1優(yōu)選是直鏈的或支化的(C1-C6)一烷基或往往是取代的苯基，R1作為(C1-C6)烷基時，優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選是叔丁基，R1作為往往取代苯基時，優(yōu)選是單(三氟甲基)苯基或雙(三氟甲基)苯基，優(yōu)選是2，5-雙(三氟甲基)苯基。
在-NR1R2基中R2優(yōu)選是甲基。
取代基的-NR1R2作為5-或6-節(jié)的雜環(huán)的環(huán)時，優(yōu)選為一哌啶基或吡咯烷基。
優(yōu)選取代基是-NHR1，其中R1為叔丁基或2，5-雙(三氟甲基)苯基。
R3優(yōu)選是三甲基甲硅烷基，或與R4一起為-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基。
R4優(yōu)選是BOC、三甲基甲硅烷基、或與R3一起成為-C(O)-C(O)或-C(O)-Y-C(O)-基。
R4作為烷氧基羰基，優(yōu)選是異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、1-甲基環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、1-甲基環(huán)己氧基羰基，優(yōu)選是叔丁氧基羰基。
R5和R6互不相關聯(lián)地優(yōu)選是氫，直鏈或支化的(C1-C4)烷基或苯基，優(yōu)選是氫，甲基，乙基或丙基或苯基。
N優(yōu)選為1或2，優(yōu)選為1。
Y優(yōu)選是CH(R5)-基或鄰-亞苯基，優(yōu)選為亞甲基。
為引入保護基團三烷基甲硅烷即為了NH基和/或氧原子或OH基的硅烷化[按步驟A]優(yōu)選用-(烷基)3Si(鹵素)，例如(CH3)3SiCl或雙三甲基甲硅烷基三鹵乙酰胺、雙三甲基甲硅烷基乙酰胺，六甲基二硅氮烷和/或雙三甲基脲素，優(yōu)選是雙三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺或-三烷基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，優(yōu)選是三甲基甲硅基三氟甲烷磺酸酯，甲硅烷化的條件在EP0473226中是已知的。
為引入保護集團，其中R3與R4一起成為-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基時，用通式(II)的化合物或丙酰胺基化[按步驟A]與乙二酰氧(草酰氯)或丙二酰氯反應，此處優(yōu)選是乙二酰氯，與乙二酰氯反應條件在EP0428366中是已知的，對與丙二酰氯或類似反應的化合物應用相似的方法實施。
為引入一保護基，其中R4為烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)，系用本為已知的方法，即將通式(II)的化合物例如與BOC-酐、(BOC-O-BOC)、{[(CH3)3C-O-C(O)]2-O}或與BOC-氨基甲酸酯{[(CH3)3-C-O-C(O)-N(C1-4-烷基)2]反應，此處BOC可代表其它相同反應的化合物，即其中叔丁基通過一其它相同反應基團取代的那些化合物，例如上面述及的叔戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，這些類似反應在專業(yè)文獻中提到的很多，如果R3是三烷基甲硅烷基和R4為BOC的話，可先引入BOC保護基和隨之進行甲硅烷化。
在(B)步驟中將按(A)步驟獲得的化合物，在(i)一種脫氫催化劑和(II)往往被取代的苯醌、碳酸烯丙基甲基酯、碳酸烯丙基乙基酯、和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下進行反應，此處Δ′-雙鍵被引入到1，2的位置上。脫氫催化劑優(yōu)選是從元素周期表的過渡金屬話化合物(鹽類或配合物)中選取的，特別是選自周期表第VIII族金屬化合物，尤其是鐵(Fe)，釕(Ru)鋨(Os)；鈷(Co)、銠(Rh)、和銥(Ir)；鎳(Ni)，鈀(Pd)和鉑(Pt)以及IB族，即銅(Cu)、銀(Ag)和金(Au)。優(yōu)選是周期表第VIII族的金屬化合物，特別優(yōu)選是以銠(Rh)、鈀(Pd)和鉑(Pt)為基礎的化合物的脫氫催化劑，優(yōu)選是鈀的化合物，這類鈀的化合物是Pd(o)-化合物，如三(二亞芐基丙酮)二鈀-三氯甲烷配合物和鈀(II)-化合物如PdCl2、Pd(dppe)2、[dppe二雙-(1，2-聯(lián)苯基膦基)乙烷]、Pd(dppe)Cl2、Pd(OAC)2、Pd(dppe)(OAC)2、π-烯丙基-鈀-配合物，優(yōu)選是氯化-π-烯丙基-鈀二聚體，優(yōu)選是Pd(o)-化合物，尤其是三(二亞芐基丙酮)二鈀-三氯甲烷配合物，這些化合物或鹽和配合物本都是已知的，在文獻中已有描述。
為了使鈀-配合物能達到熱穩(wěn)定，可加入一補充配合物構成成分，如2，2′-二吡啶基或1，10-菲咯啉，優(yōu)選是2，2′-二吡啶基。
為闡明起見，對催化劑機理作一引證，專用劑型的pd在解離氧保護基(例如-Si(CH3)3-基團)的同時加在第2位的C原子上，緊接著脫除第1位C-原子上的β-氫，從而在1，2位上生成所需要加Δ′-雙鍵，并脫除Pd-劑型回到催化循環(huán)中。這一反應機理在Tetrahydron Letters，(1984)4783頁上曾作過提示，但本發(fā)明并未發(fā)現(xiàn)這一闡明機理。
作為苯醌也可應用取代的苯醌，例如通過C1-4-烷基、鹵素、氰基或硝基取代的苯醌，這類苯醌都是眾所周知的。
然后在(C)步驟中，將得到的化合物通過脫除已引入的保護基轉化為式(1)的化合物。對此最好用一種合適的酸進行處理，例如甲酸、醋酸和/或三氟醋酸，優(yōu)選是甲酸，爾后往往是用已知的方法將得到的化合物轉變?yōu)樵卺t(yī)藥上可應用的鹽(當R＝羥基時)。
優(yōu)選將獲得的化合物重結晶，重結晶可在非極性的溶劑中如汽油、庚烷、己烷和甲苯中進行，優(yōu)選是甲苯。(I)式化合物特別涉及到在開始所提到的17β-(N-叔丁基氨基甲?；?-4-氮雜-雄(甾)-1-烯-3-酮(非那雄胺)，可出現(xiàn)兩種同質多晶的形態(tài)，即同質多晶形態(tài)(I)和(II)，其中(I)形為優(yōu)選，(I)型例如按本發(fā)明得到的粗非那雄胺從飽和的甲苯溶液中(粗非那雄胺與甲苯分額比約1∶6)冷卻至約25℃，經(jīng)重結晶形成的；同質多晶(II)型例如按本發(fā)明的粗非那雄胺是從甲苯溶液中(粗非那雄胺與甲苯分額比約1∶6)冷卻至0℃重結晶形成的。
17β-{N-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]}-4-氮雜-雄(甾)-1-烯-3-酮(Dutasterid)的性能在文獻中是已知的。
對于用(A)-(C)步驟所描述的方法可以應用為數(shù)眾多的無水有機化合物作為溶劑，例如甲苯、汽油、己烷、庚烷、叔丁醇、乙醚、丙酮、苯、1，3-二氧六環(huán)、四氫呋喃、三氯甲烷、二甲基甲酰胺或吡啶。用下面舉例闡述本發(fā)明。
例1(在二氫非那雄胺的3-氧代-4-氮雜的基團的氮原子上用BOC取代)將10g(26.7mmol)二氫非那雄胺加到四氫呋喃(THF)中，冷卻至-78℃，所得到的懸浮液，定量注入15ml(30mmol)的Li-二異丙基酰胺-溶液(LDA-溶液)，此透明溶液經(jīng)約30分鐘攪拌，然后往THF中定量注入6.7g(30mmol)的BOC-酐，將溶液加熱至室溫(RT)，按常規(guī)操作處理得到濕的黃色粉狀物，將其置于糞箱中過夜后，直接用于例2中。
例2(在例1中制備的化合物的甲硅烷化)將1g(2.1mmol)4-BOC-二氫非那雄胺溶于THF中，在甲醇-冰冷條件下往此透明黃色溶液中加入2.3ml(4.6mmol)LDA-溶液，將此懸浮液攪拌45分鐘，于18-20℃往其中滴入0.46g(4.2mmol)三甲基氯硅烷(TMSC1)，濃縮此透明溶液，殘留物用庚烷溶解，過濾后的濾液盡可能濃縮呈蜂蜜狀粽色油狀物用于下述步驟(例3和例5)。
例3(4-芐氧基羰基非那雄胺引入Δ′-雙鍵)將0.145g(0.65mmol)醋酸鈀與0.7g苯醌(0.65mmol)溶于乙腈中，并放置，按例3制備的0.8g(1.5mmol)甲硅烷化合物用乙腈溶解，其內(nèi)溫(IT)為20℃-25℃時滴入已準備的物料中，反應混合物經(jīng)8小時攪拌和經(jīng)硅膠滌化，淺色的透色溶液在55-60℃時濃縮，所得到的固體物料用于例4。
例4(脫除保護基團和結晶)a)取0.5g來自例3的固體物加到20g(0.175mol)的三氟醋酸中，加熱回流約15小時，此處三氟醋酸是作為反應物和溶劑應用的，冷卻后將此反應混合物燒入由300g飽和的碳酸氫鈉溶液和50g冰中和用20g醋酸乙酯萃取。
b)將上述步驟(a)中得到的棕色粗產(chǎn)物溶于90℃的甲苯中(物料比甲苯二粗產(chǎn)品＝6∶1)，冷卻至20～25℃，沉淀出灰白色物質在20～25℃時過濾并干燥，得到的是非那雄胺同質多晶(I)型。
例5(4-芐氧基羰基-非那雄胺引入Δ′-雙鍵)取2.0g(3.7mmol)來自例2的化合物和1.29g(11.1mmol)碳酸烯丙基甲基酯溶于乙腈中，將該混合物滴入到60-70℃含166mg(0.74mmol)醋酸鈀(II)的乙腈熱溶液中，回流1-2小時后，按例3所述進行處理加工，得到3g固體物。
例6(引入Δ′-雙鍵)A)取20g(0.047mol)二氫非那雄胺的乙二酰烯醇醚[化合物IIIa，含R＝-NH叔丁基，R3和R4＝-C(O)-C(O)-]與16.3g(0.140mol)碳酸烯丙基甲基酯和76g無水乙腈一起加熱到回流溫度，先后分5次加入各由18g二甲苯和0.049g三(二亞芐基丙酮)-二鈀-三氯甲烷-配合物組成的混合物(總的催化劑用量為0.284mmol)，每次加料時可觀察到有相當多的氣體逸出，經(jīng)過12小時回流，該反應通過加入兩次備由3g二甲苯和0.024g脫氫催化劑組成的熱混合物(混合物緩緩加熱，必要時還可再加一次)，使反應進行得更完全。反應混合物經(jīng)過過濾后，盡可能使其濃縮，得到24.5g黃色的蜂蜜狀的物料。
B)將蜂蜜狀的物料溶于105g甲醇中，并冷卻到0～5℃，緩慢加入11.3g(0.0403mol)25％的乙醇鉀溶液，在0～5℃內(nèi)溫條件下攪拌約1小時，然后均勻加入20g水，并使其離開冷浴；內(nèi)溫升至15-20℃，將混合物濃縮到干燥狀態(tài)，往固體殘留物中加50g水，90g甲苯和12g甲醇，并加熱到回流溫度經(jīng)1小時。停止攪拌后水相與有機相很容易分層，在熱態(tài)時分出有機層，冷卻至內(nèi)溫25℃2-4小時，非那雄胺以同質多晶(1)型結晶出來，干燥后得到8.1g白色粉狀物。
例7如果為了將Δ’-雙鍵引入到二氫-Dutasterid中去，即引入到相應的式(I)的二氫化合物中，其中R為一-NHR1，和R1為2，5-雙(三氟甲基)苯基，用例1至例6所述相類似的方法進行，這時通過引入Δ’-雙鍵可得到Dutasterid。
例8(制備3-氧代-4-氮雜-5α-雄(甾)-1-烯-17β-羧酸甲基酯)第一步(III6化合物的制備，即式III化合物中，R＝-OMe，R3和R4＝-C(O)-C(O)-)2.0g(0.005mol，含量＞95％)3-氧代-4-氮雜-5α-雄(甾)-1-烯-17β-羧酸甲基酯與30g甲苯混合，在冷卻的情況下緩慢加入2.6g(0.019mol)乙二酰氯，逐漸產(chǎn)生恒定逸出氣體，將混濁狀的混合物攪拌過夜，從該清徹的反應液體中在室溫和減壓狀態(tài)下蒸出過量的乙二酰氯和甲苯直到達到原體積的一半，此時沉淀出白色固體物，將其濾出，三次各用15g庚烷強烈洗滌，經(jīng)抽干后，余留1.6g粗甲酯，將其溶于約20g二氯甲烷中，將該混濁溶液用33g 5％的碳酸氫鉀溶液強烈洗滌，過濾此混合物，有機相分三次用10g水洗滌，將得到透明無色有機相進行濃縮，得到0.9gIIIb化合物。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)4.95(1H，t)；3.68(3H，S)；3.62-3.5(1H，m)；3.22-3.06(1H，m)；2.41-0.80(17H，m)；0.97(3H，S)；0.68(3H，S)第二步(引入Δ’-雙鍵)將0.2g(0.5mmol)經(jīng)第一步制備的化合物IIIb與8g絕對乙腈，1.5g三氯甲烷，0.18g(1.5mmol)碳酸烯丙基甲基酯和0.05g(0.05mmol)鈀-催化劑一起在70～80℃的回流溫度下加熱，在加熱升溫時有氣體逸出，約經(jīng)30分鐘回流后，將反應混合物盡可能濃縮，將殘留物溶解在由15g甲醇和5g甲苯組成混合物中，并加熱直至出現(xiàn)透明溶液，冷卻至0-5℃后緩慢加入0.18g(1mmol)30％乙醇鈉在2g甲醇中的溶液，將此透明溶液攪拌1小時，撤離冷液后，注入3g水，將混濁的混合物在室溫下再攪拌1小時。爾后，盡量使其濃縮，往殘留物中加入10g甲苯和3g水，加熱時混合物分成二層，立即分出有機相，并冷卻之，加入2-4g庚烷，使產(chǎn)物結晶，過濾后用約5g庚烷洗滌和抽干，殘留34mg 3-氧代-4-氮雜-5α-雄(甾)-1-烯-17β-羧酸甲基酯。‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)6.81(1H，d)；5.82(1H，d)；5.48(1H，S寬)；3.69(3H，s)；3.4-3.35(1H，m)；2.45-1.0(17H，m)；0.97(3H，S)；0.66(3H，S)例9(制備Dutasterid)第一步(制備3-氧代-4-氮雜-雄(甾)-17β-羧酸)由100g(0.26mol)二氫非那雄胺，480g 20％Hce-溶液(2.63mol)和120g甲醇組成的懸浮液加熱回流，充分煮沸8-12小時，該浸提物在加熱時進入溶液，8小時之后得到容易過濾的懸浮液，濾餅每次用100g水洗滌，共洗3次，每次用約15分鐘吸濾至干，爾后干燥過夜，收率60g。
‘H-NMR(200MHz，DMSO，δ)11.95(1H，s)；7.32(1H，s)；2.95(1H，m)；2.2(2H，m)；2.0-0.85(17H，m)；0.81(3H，S)；0.62(3H，S)第二步(制備式IIIc的化合物，即式III的化合物，其中R＝Ce，R3和R4＝-C(O)-C(O)-)40g(0.12mol)經(jīng)第1步制成的化合物懸浮在633g苯中，在20-30分鐘內(nèi)在冷卻下滴加159g(1.2mol)乙二酰氯，并攪拌該懸浮液12小時(觀察不到有氣體逸出)，在室溫和減壓條件下蒸出苯和過量乙二酰氯，直至原溶液體積減為一半為止，此時沉淀出灰白色的固體物，將其過濾后，用各150g庚烷洗滌3次，約15分鐘抽干，收率37.1g化合物式(III)c。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)4.93(1H，t)；3.58(1H，m)；3.12(1H，m)；2.88(1H，m)；2.31-0.72(18H，m)；0.97(3H，S)；0.80(3H，S)第三步(制備式IIId的化合物，(R＝-NH-(2.5-(CF3)2-C6H3)，R3和R4＝-C(O)-C(O)-)由1.48g(6mmol)雙-2.5-三氟甲基苯胺，2.35g(5.3mmol)由第二頻制備的化合物式IIIc和50g甲苯組成的懸浮液加熱至回流溫度(100-110℃)約8小時，然后冷卻，在減壓和室溫條件下蒸出甲苯和苯胺直至體積減為原溶液體積的一半，往懸浮液中加入30g庚烷，并加熱至60-70℃，8至1小時強烈攪拌后，進行吸濾，每次用10g庚烷強烈洗滌，共洗4次，和用約30-45分鐘吸干，收率1.7g化合物IIId。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)8.79(1H，s寬)；7.72(1H，d)；7.49(2H，m)；4.93(1H，t)；3.59(1H，m)；3.17(1H，m)；2.38-1.0(17H，m)；0.97(3H，S)；0.81(3H，S)第四步(Dutasterid的制備)1g(1.6mmol)經(jīng)第三步制備的化合物IIId和8g絕對乙腈，2g三氯甲烷，0.55g(4.8mmol)碳酸烯丙基甲基酯和0.17g(0.16mmol)鈀催化劑一起加熱至回流溫度(70-80℃)，在加熱時可觀察到氣體逸出，回流約30分鐘(見不到氣體逸出)后，將反應混合物盡可能濃縮，殘余物溶于5g甲醇中，冷卻至0～5℃緩慢滴加由0.6g(3.2mmol)30％乙醇鈉在4g甲醇中組成的溶液，將清徹的溶液同樣在內(nèi)溫0-5℃時攪拌，挪開冷溶后加入3g水，在室溫下再攪拌1小時，將混濁的混合物盡可能濃縮，并把20g甲苯和6g水加到殘留物中，將混合物加熱至回流溫度，在30分鐘后在熱態(tài)時分出有機相，并冷卻至室溫，加入5-10g庚烷，使Dutasterid結晶出來，過濾后，用各4g庚烷洗滌3次，經(jīng)吸濾抽干，得0.3g Dutasterid。
‘H-NMR(200MHz，CDCL3δ)8.80(1H，s寬)；7.75(1H，d)；7.49(2H，m)；6.80(1H，d)；5.82(1H，d)；8.80(1H，s寬)；5.46(1H，s寬)；3.35(1H，m)；2.38-1.0(17H，m)；0.97(3H，S)；0.81(3H，S)
權利要求
1.制備通式(I)17β-取代的4-氮雜雄(甾)-1-烯-3-酮化合物的方法， 其中R為羥基，往往是取代的，直鏈或支化的(C1-C12)烷基或(C1-C12)-鏈烯基，苯基或芐基，一-OR基或-NHR1基或一-NR1R2基；R1為氫，往往是取代的，直鏈或支化的(C1-C12)烷基或(C1-C12)鏈烯基，或往往是取代的苯基；R2為氫，甲基，乙基或丙基；或-NR1R2一個5-或6-節(jié)雜環(huán)的環(huán)和R＝羥基時也可以是藥物允許的其鹽，其特征在于，(A)在通式(II)的一個化合物3-氧代-4-氮雜基團(內(nèi)酰胺基)中 引入一個保護基團，從而形成通式(III)的化合物 其中R3為三烷基甲硅烷基或與R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，R4為烷氧基羰基或苯氧基羰基，優(yōu)選是BOC(叔丁氧基羰基)；或三烷基甲硅烷基；或與R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-，Y為-[C(R5)(R6)]n-，或-CH(R5)＝CH(R6)-，或鄰亞苯基；R5與R6互相無關聯(lián)地為氫、直鏈或支化的(C1-C8)-烷基或鏈烯基，往往是取代的苯基或芐基；和N為從1至4的一個整數(shù)，其中當R為羥基時，它往往與一保護基團進行了反應，(B)[按(A)步驟]得到的化合物在(i)一脫氫催化劑和(ii)往往是取代的苯醌，碳酸烯丙基甲基酯，碳酸烯丙基乙基酯和/或碳酸烯丙基丙基酯存在下進行反應，此時，在1或2位置上引入Δ′-雙鍵，和(C)脫除保護基R3和R4和R＝羥基時，所得到的化合物往往轉變成鹽。
2.按權利要求1的方法，其特征在于，R為直鏈或支化的(C1-C6)烷基，優(yōu)選是甲基，乙基，丙基或正丁基，仲丁基或叔-丁基，優(yōu)選為叔-丁基；或一-OR，或-NHR1基，或-NR1R2基，優(yōu)選是-NHR1基，優(yōu)選是-NH-叔丁基或往往是取代的苯基。
3.按權利要求1或2的方法，其特征在于，R1是直鏈或支化的(C1-C6)烷基，優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選是叔丁基。
4.按權利要求1或2的方法，其特征在于，R為-NHR1基，其中R1是雙(三氟甲基)苯。
5.按權利要求1或2的方法，其特征在于，在-NR1R2基中R2是甲基。
6.按權利要求1或2的方法，其特征在于，作為5-或6-節(jié)雜環(huán)的取代基-NR1R2是一哌啶或吡咯烷基。
7.按權利要求1-6之一的方法，其特征在于，R3是三甲基-甲硅烷基或與R4一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基。
8.按權利要求1-6之一的方法，其特征在于，R4是烷氧基羰基，優(yōu)選是異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、1-甲基環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、1-甲基環(huán)己氧基羰基，優(yōu)選是叔丁氧基羰基。
9.按權利要求1-8之一的方法，其特征在于，R4是BOC、三甲基甲硅烷基或與R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基，優(yōu)選是BOC或與R3一起是-C(O)-C(O)-或-C(O)-Y-C(O)-基。
10.按權利要求9的方法，其特征在于，R5和R6互不相關地為氫，直鏈或支化的(C1-C4)烷基，或苯基，優(yōu)選是氫，甲基，乙基或丙基或苯基，優(yōu)選是-CH(R5)-基或鄰亞苯基，優(yōu)選為亞甲基，和n是1或2，優(yōu)選是1。
11.按權利要求1-9之一的方法，其特征在于，為了引入保護基團BOC應用通式(II)的化合物、BOC-酐或BOC-氨基甲酸酯或一類似化合物，其中叔丁基被叔戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基所代替。
12.按權利要求1-11之一的方法，其特征在于，[在(B)步驟中]的脫氫催化劑是從元素周期表第VIII族金屬化合物中選取的，優(yōu)選是鐵，釕和鋨、鈷、銠和銥；鎳，鈀和鉑、銅、銀和金的化合物，優(yōu)選是以銠、鈀和鉑為基礎的化合物。
13.按權利要求12的方法，其特征在于，[在(B)步驟中]的脫氫催化劑是從鈀(O)化合物中選取的，優(yōu)選是制備成三(二亞芐基丙酮)二鈀-三氯甲烷配合物。
14.按權利要求12的方法，其特征在于，[在步驟(B)中的]脫氫催化劑是從Pd(11)-化合物中選取的，優(yōu)選是PdCl2，Pd(dppe)2、[dppe＝雙-(1，2-聯(lián)苯基膦基)乙烷]。Pd(dppe)Cl2、Pd(OAC)2、Pd(dppe)(OAC)2和/或π-烯丙基-Pd-配合物，優(yōu)選是氯化-π-烯丙基-Pd二聚物。
15.按權利要求1-14之一的方法，其特征在于，為使脫氫催化劑，優(yōu)選是鈀鹽或鈀配合物能熱穩(wěn)定，還要附加一配合物組成成分，優(yōu)選是2，2’-聯(lián)吡啶或1.10-菲咯啉，優(yōu)選是2，2’-聯(lián)吡啶。
16.按權利要求1-15之一的方法，其特征在于，作為[在(B)步驟中的]苯醌采用取代的苯醌，優(yōu)選是一C1-4-烷基、鹵素、氰基或硝基取代的苯醌。
17.按權利要求1-16之一的方法，其特征在于，[在(C)步驟中的]已引入的保護基團通過用一合適的酸處理，優(yōu)選是通過甲酸、醋酸和/或三氟醋酸的處理脫除，優(yōu)選是用甲酸。
18.按權利要求1-17之一的方法，其特征在于，[在(C)步驟中]得到的化合物，其中R為羥基時，轉變成一堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽，優(yōu)選是一鈉、鉀或銨的鹽，優(yōu)選是鈉或鉀鹽。
19.按權利要求1-17之一的方法，其特征在于，所得到的式(I)的化合物是從一非極性的溶劑，優(yōu)選是從汽油、庚烷、己烷和/或甲苯中結晶出來的，優(yōu)選是甲苯。
20.按權利要求19的方法，其特征在于，所得到的表示17β(N-叔丁基氨基甲?；?-4-氮雜-雄(甾)-1-烯-3-酮的式(I)化合物是從鈀和甲苯溶液中在約25℃的條件下結晶成同質多晶(I)型。
21.按權利要求19的方法，其特征在于，所得到的表示17β(N-叔丁基氨基甲?；?-4-氮雜-雄(甾)-1-烯-3-酮的式(I)化合物是從飽和甲苯溶液中在約0℃條件下結晶成同質多晶(II)型。
全文摘要
制備通式(I)17β－取代的4－氮雜－雄(甾)－1－烯－3－酮化合物的或其藥物允許的鹽的方法，如式Ⅰ其中R為羥基，往往是取代的，直鏈或支化的(C
文檔編號C07JGK1668632SQ03817058
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月2日 優(yōu)先權日2002年7月16日
發(fā)明者諾貝特·謝雷爾, 貝亞特·韋伯, 貝亞特·W·米勒 申請人:西格弗里德耐克斯國際兩合公司