專利名稱：新的2-氧代-3，8-二氮雜螺[4，5]癸烷衍生物，含有這些衍生物的藥物配方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、有治療活性的由式(I)代表的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物，其異構(gòu)體，溶劑化物，水合物，酸加成物和季銨鹽以及含這些化合物的藥物配方
其中R代表氫C1-18烷基，C2-6環(huán)烷基，碳環(huán)C6-10-芳基或碳環(huán)C6-10芳基-C1-4芳基，在后兩種基團(tuán)中的芳環(huán)部分分有一個(gè)或多個(gè)，相同或不同的鹵素取代，或者有一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R1和R2中的一個(gè)代表羥基，另一個(gè)代表甲基；R3和R4可相同或不同，代表氫，一個(gè)或多個(gè)鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三鹵甲基或由C1-4鏈烷酸任意酯化的羥基；以及n是1或2，本發(fā)明也涉及以上化合物和配方的制備方法以及治療方法。后者包括用治療有效量的式(I)的化合物或藥用酸加成物或其季銨鹽給病人以影響缺氧癥，組織乏氧性缺血癥。
式(I)的化合物可以立體異構(gòu)體形式，如幾何異構(gòu)體以及外消旋體，分開(kāi)的光學(xué)異構(gòu)體或其混合物形式存在，所有這些異構(gòu)體都可成為各種溶劑化物和水合物。所有這些化合物和混合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
文獻(xiàn)中已敘述過(guò)一些治療上有效的2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物，以下出版物報(bào)告了這類化合物；C.A.71，91359d(1969)；C.A.78，33876q(1973)；C.A.81，33153c和105368b(1974)；C.A.95，161765，(1981)；以及DE專利申請(qǐng)?zhí)?,013,729，2,013,668和2,163,000和BE專利申請(qǐng)?zhí)?73,934，774,170，786,631，825,444；GB專利申請(qǐng)?zhí)?,100,281；已公布的ML專利申請(qǐng)?zhí)?,214,689及US專利申請(qǐng)?zhí)?,555,033，3,594,386，4,244,961，和4,255,422。
本發(fā)明式(I)的化合物與至今已知的類似衍生物間的主要差別表現(xiàn)為在螺癸烷骨架的4-位上取代基和3-位上的任意選擇性取代基的性質(zhì)。
另一方面本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其酸加合物和季銨鹽的制備方法，該方法包括e)式(II)(其中R，R1和R2如上規(guī)定)的
2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物與式(III)的二苯基烯烴衍生物反應(yīng)
其中R3，R4和n如上所規(guī)定，y代表鹵素或者為C1-4烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；或b)式(VII)(其中R3，R4和n如上規(guī)定)的4-乙?；?4-羥基啶衍生物與式R-NCO的異腈酸酯反應(yīng)，其中R為如上所規(guī)定的但氫除外，
然后將所得式(VIII)(其中R，R3，R4和n如上所規(guī)定)的4-乙?；?4-氨甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)合，或
c)將式VIII的4-乙?；?4-氨甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)合，其中R3，R4和n如上面規(guī)定，R如對(duì)式R-NCO中的R所規(guī)定的；或d)式(VI)(其中R3，R4和n如上規(guī)定)的
化合物與式R-NH2的胺反應(yīng)，其中R如式(I)所規(guī)定或e)式(IV)(其中R，R3，R4和n如上規(guī)定)
的4-亞甲基-2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物在酸性介質(zhì)中水合，然后，若需要的話用已知的方法，把所得式(II)的化合物的功能基轉(zhuǎn)變成另外的基團(tuán)其中R，R1，R2，R3，R4和n如式(I)所規(guī)定，和/或所得式(I)(其中R，R1，R2，R3，R4和n如上規(guī)定)的化合物與酸反應(yīng)得酸加成鹽，和/或用堿處理式(I)(其中R，R1，R2，R3，R4和n如上規(guī)定)的所得的鹽化合物就釋放出游離堿，和/或把所得式(I)(其中R，R1，R2，R3，R4和n如上規(guī)定)的化合物轉(zhuǎn)變成其季銨鹽。
在本發(fā)明的方法(a)中，式(II)的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物與式(III)的二苯烯衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其中y代表甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基或鹵素，最好是氯或溴。完成該反應(yīng)最好在惰性有機(jī)溶劑中，在能結(jié)合反應(yīng)中釋放出的酸的堿存在下進(jìn)行。適宜的溶劑為脂肪烷醇類如乙醇，異丙醇或丁醇；芳烴類如氯苯或甲苯；醚類如二丁醚或二噁烷；叔-脂酰胺類如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；酮類如丙酮，甲基乙基酮或甲基異丁基酮；而以上溶劑的混合物也可應(yīng)用。為結(jié)合反應(yīng)中釋放出的酸，可用無(wú)機(jī)堿或叔-有機(jī)堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽以及有機(jī)堿如三乙胺二甲基苯胺或吡啶；為此目的，即使式II的化合物過(guò)量也是適宜的。該反應(yīng)可在室溫和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行；還可任意選擇地加催化劑。適宜的催化劑是堿金屬碘化物。最好在惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行反應(yīng)。
關(guān)于本發(fā)明的b)法，式(VII)的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物與式R-NCO異氰酸酯反應(yīng)，這樣產(chǎn)生的式( )的4-乙酰基-4-氨甲?；哙ぱ苌镌龠M(jìn)行環(huán)合。接第一步的縮合反應(yīng)用已知的方法進(jìn)行/Houbsn-Weyl有機(jī)化學(xué)方法(Mstteden dsr Organischsn Chemie)Vol。VIII/3，137-147頁(yè)(1952)/。所得4-乙?；?4-氨甲酰氧基-哌啶衍生物最好在堿存在下進(jìn)行環(huán)合。堿金屬的醋酸鹽，碳酸鹽，醇鹽，氫氧化物和/或權(quán)有機(jī)堿，例如吡啶，三丙胺或甲基吡啶都可用作環(huán)合的堿催化劑；有機(jī)堿也可用作反應(yīng)溶劑。更適宜的溶劑是比如脂肪醇類如甲醇，乙醇，丙醇或丁醇；脂肪族、脂環(huán)或芳香烴類如二氯甲烷、己烷、環(huán)己烷、苯，甲苯或二甲苯；酸性酰胺類如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；醚類如二丁醚或二噁烷；腈類如乙腈；亞砜類如二甲基亞砜；以及以上溶劑的混合物。反應(yīng)也可在無(wú)任何溶劑，例如在熔融狀態(tài)進(jìn)行。為了促進(jìn)環(huán)合，可適當(dāng)提高溫度反應(yīng)最好在40℃和反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間完成。在惰性氣體如氬或氮?dú)庀逻M(jìn)行反應(yīng)是適宜的。按照最好的方案是，由式(VII)的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物與式R-NCO異腈酸酯反應(yīng)得到的式(VIII)的，4-乙?；?4-氨甲酰氧基哌啶衍生物不必分離，而在同樣反應(yīng)混合物中，在適當(dāng)堿存在下直接進(jìn)行環(huán)合。
關(guān)于本發(fā)明的方法c)，按在方法b)的第二步中敘述的方法進(jìn)行。
按本發(fā)明的方法d)，式(VI)的化合物與式R-NH2的氨反應(yīng)。該反應(yīng)在適宜的溶劑中或沒(méi)有任何溶劑的情況下進(jìn)行。適宜的溶劑例如脂肪，脂環(huán)或芳脂烷醇類如乙醇，丁醇，環(huán)己醇，芐醇；脂肪或芳香烴類如己烷，庚烷，二甲苯，氯苯或硝基苯；醚類例如二噁烷或二-正-丁基醚；叔有機(jī)堿例如甲基吡啶，三乙胺或吡啶；即使式R-NH2胺過(guò)量也可作為反應(yīng)溶劑。該步驟可在室溫和反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間的溫度進(jìn)行，最好在惰性氣體例如氬或氮?dú)庀路磻?yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的方法a)，水合作用在含水介質(zhì)中，在礦酸和/或有機(jī)酸存在下進(jìn)行。適宜的酸是，例如鹵氫酸，硫酸，磷酸，甲酸，芳磺酸，草酸等等。該反應(yīng)最好在5℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度進(jìn)行。
如果需要的話，用方法a)-4)所得式(I)的化合物都可用已知的方法轉(zhuǎn)變成另外的化合物，這些也包括在式(I)的范圍內(nèi)。
如果需要，式(I)的化合物可用已知的方法轉(zhuǎn)變成酸加成物和季胺鹽。為了制備酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸和氫溴酸；硫酸，磷酸以及甲酸，乙酸，丙酸，草酸，乙醇酸，馬來(lái)酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，抗壞血酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，水楊酸，乳酸，苯甲酸，肉桂酸，天冬氨酸，谷氨酸，N-乙酰基天冬氨酸或N-乙?；劝彼嵋约巴榛撬崛缂淄榛撬帷⒎蓟撬?，例如對(duì)甲苯磺酸等等都可應(yīng)用。
鹽的形成用這樣的方法進(jìn)行，即把相應(yīng)的酸加到在惰性溶劑例如乙醇中制備的式(I)化合物的溶液中，以后形成的鹽最好加與水不相混合的有機(jī)溶劑例如乙醚使沉淀出來(lái)。
為了制備季銨鹽，低級(jí)鹵代烷，鹵代烯或鹵芐或烷基硫酸酯都可應(yīng)用。季銨化作用可在有機(jī)溶劑如丙酮，乙腈，乙醇或這些溶劑的混合物中適宜地進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍是由室溫至溶劑的沸點(diǎn)的溫度。
所得酸加成物或季銨鹽可過(guò)濾分離出來(lái)，若需要可用重結(jié)晶法來(lái)精制。
相反地，可用堿處理其鹽而釋放出相應(yīng)的游離堿。
本發(fā)明的方法所使用的起始物質(zhì)部分是已知的，或者可用已知的方法制備。用作原料的式(VII)和(VIII)的化合物是新的，也具自己的生物活性。
式III的化合物可按以下的參考文獻(xiàn)來(lái)制備Ber.55，3406(1922)；Ann.Chem.555，80(1952)；GB專利申請(qǐng)?zhí)?83,950；藥學(xué)雜志82，1088(1952)；J.chem.Soc.4066(1959)；Coll.Czechoslov.Chem.Comman.38，3379(1973)。
式(II)的化合物的制備在匈牙利專利申請(qǐng)?zhí)?092/89中描述過(guò)。
式(IV)的化合物可由式(II)(其中R1和R2一起代表亞甲基，R如上規(guī)定)的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物與式(III)的二苯烯衍生物反應(yīng)制備。
式(V)和(VIII)的氨基甲酸酯類可用式(III)或(VII)的化合物分別與上述式R-NOG異腈酸酯反應(yīng)得到。
式(VI)的化合物可由式(V)的4-氨甲酰氧基-4-乙炔基哌啶衍生物在酸性介質(zhì)中環(huán)合，生成的亞胺化合物然后與水反應(yīng)而制得。
由4-乙炔基-4-羥基哌啶衍生物水合可合成式(VII)的4-乙酰基-4-羥基哌啶衍生物/參看Houban-Weylla有機(jī)化學(xué)方法Vol VII/2，826頁(yè)至835頁(yè)(1973)/或者用堿處理式(VI)的4-亞甲基-2-氧代-1，3-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物來(lái)合成。
例如在匈牙利專利申請(qǐng)?zhí)?66,769或Farmaro(Pavia)Ed Sci 12，34(1957)中敘述的適宜取代的4-哌啶酮衍生進(jìn)行乙炔化反應(yīng)來(lái)制備式(IX)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明式(I)的新化合物及其鹽具有價(jià)值的藥理性質(zhì)；例如對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性的多巴胺能樣作用，并有抗缺氧，抗組織缺氧癥，抗局部缺血，抗遺忘癥的作用。由于其多巴胺能樣作用，就抑制大腦皮層和皮層下的中樞多巴胺(以下簡(jiǎn)稱DA)受體。這些化合物及其鹽類對(duì)各種起因的大腦缺氧/缺血引起的原發(fā)損傷，例如由于缺氧和長(zhǎng)期生存在嚴(yán)重缺氧條件下的哺乳類動(dòng)物誘發(fā)的大腦水腫記憶損傷有保護(hù)作用。式(I)的化合物可廣泛地用于預(yù)防性治療，并用于治療各種疾病如躁狂，各種起因的焦慮不安，精神運(yùn)動(dòng)性焦慮，運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，老年性癡呆和多發(fā)梗塞性癡呆，早老性癡呆，識(shí)別功能紊亂，局部缺血性損傷等。
用下述方法研究了本發(fā)明式(I)的新化合物的藥理作用1.對(duì)脫水嗎啡誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)和刻板動(dòng)作的抑制作用脫水嗎啡誘發(fā)大鼠和各種動(dòng)物出現(xiàn)活動(dòng)亢進(jìn)和刻板行為的特有癥狀/J.Pharm.Pharmacol.19，627(1957)；J.Neurol.Trans、40，97(1977)；J.Psychiat.Rs.11，1(1974)；J.Pharm.Pharmacol，25，1003(1973)；Naturs 263，338(1976)/。
體重160-180g的雄性Hannover-Wistar大鼠用于這些試驗(yàn)。受試化合物懸浮于2％吐溫80溶液，加蒸餾水稀釋至所要的濃度。給大鼠5ml/Kg體積的相應(yīng)劑量。對(duì)照組給不含受試物的上述溶液。
給口服受試化合物2.5mg/Kg1小時(shí)后的大鼠皮下注射脫水嗎啡鹽酸鹽1mg/Kg。
給脫水嗎啡15分鐘后，把動(dòng)物放入由微處理機(jī)控制的5-波道行為觀察裝置內(nèi)，測(cè)定動(dòng)物的協(xié)調(diào)及刻板運(yùn)動(dòng)15分鐘。氯氮平(Chlozaprms)(化學(xué)稱8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并-〔b，e〕〔1，4〕二氮雜)的劑量2.5mg/Kg用作對(duì)照藥。結(jié)果以與對(duì)照相比兩種運(yùn)動(dòng)型的百分?jǐn)?shù)表示。
進(jìn)而用G.Stille和H.Leuner(Arxmeim-Forsch21，252(1971))的方法研究了這些化合物對(duì)致僵住癥(誘發(fā)的僵住癥)的作用。在這些實(shí)驗(yàn)中，用90-110g體重的雄性Wtstar大鼠，口服不同劑量的受試物。給藥后每小時(shí)登記僵住的動(dòng)物數(shù)，共6小時(shí)。提起動(dòng)物前肢向上放在有8cm高的水平桿的裝置上，若其這種異常體位在30秒內(nèi)不能矯正，就認(rèn)這樣的動(dòng)物是患有僵住癥。由僵住癥活物的百分?jǐn)?shù)計(jì)算ED50值。結(jié)果列于表1表中所用縮寫(xiě)如下LMA8有運(yùn)動(dòng)活動(dòng)性n8動(dòng)物數(shù)P.O8口服給藥S.E.8均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤A88-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕-癸烷鹽酸鹽B.3-芐基-8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽表1化合物 脫水嗎啡誘發(fā)的活動(dòng)性的抑制 致僵住作用 nLMA刻板動(dòng)作 ED50mg/kg對(duì)照百分?jǐn)?shù) P.OA-40 0 ＞300 5B-25 +15＞300 5氯氮平 -25 +1131.9 5對(duì)照LMA 100％(438.9±54.7sec±S.E.)刻板動(dòng)作 100％(105.0±13.7sec±S.E.)
由表I可明顯的看到，口服本發(fā)明式(I)的化合物2.5mg/Kg就能降低脫水嗎啡誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)，有與參照藥相同或顯著高于參照藥的效果，而對(duì)刻板動(dòng)作與參照藥氯氮平(Clozapina)相似無(wú)抑制作用。致僵住作用比參照藥至少好10倍?？梢灶A(yù)料，本發(fā)明式(I)的新化合物的錐體束外的副作用將是不常見(jiàn)或者不發(fā)生。2.對(duì)記憶的缺氧損傷的抑制作用在這些實(shí)驗(yàn)中使用體重210-230g雄性自發(fā)(遺傳性)高血壓的大鼠。在6-頻道的穿棱一盒內(nèi)，3天期間訓(xùn)練30個(gè)周期研完主動(dòng)性回避行為。在單個(gè)周期內(nèi)應(yīng)用1Hz頻率的間歇性光刺激15秒鐘做為條件刺激，0.8mA的電刺激10秒鐘做為非條件刺激，在信號(hào)間的時(shí)間為15秒。
在第四天，實(shí)驗(yàn)前1小時(shí)，給動(dòng)物口服10mg/Kg的受試化合物。在這些實(shí)驗(yàn)中用兩個(gè)對(duì)照組，其中之一用安慰劑處理，另一組用安慰劑并使處于缺氧條件下。吡咯醋酰胺(化學(xué)名2-氧代-1-四氫吡咯乙酰胺)和二氫麥角堿用做參照藥。動(dòng)物的行動(dòng)在缺氧條件下進(jìn)行檢查，缺氧條件是這樣造成的，用含6％氧和94％氮?dú)獾幕旌蠚怏w流經(jīng)盒子其速度為200mL/分/盒子。記數(shù)條件圈避性反應(yīng)(以下簡(jiǎn)稱GAR)?；衔飳?duì)缺氧記憶損傷的防護(hù)作用以下式來(lái)計(jì)算。防護(hù)作用％-(治療組條件性回避反應(yīng)X-)-(安慰劑+缺氧條件性回避反應(yīng)X-)×100(安慰劑條件性回避反應(yīng)X-)-(安慰劑+缺氧條件組回避反應(yīng)X-)其中保護(hù)作用就是抑制缺氧損傷的效果以百分?jǐn)?shù)表示；CARX表示受試動(dòng)物組條件反應(yīng)數(shù)的平均值。
化合物對(duì)缺氧記憶損傷的保護(hù)作用與對(duì)照組相比以百分?jǐn)?shù)表示，并列于表23.抑制低壓缺氧體重200-220g自發(fā)高血壓的雄性大鼠用于這些研究。每組3只動(dòng)物，放入6升體積的干燥器內(nèi)，在20秒內(nèi)減壓至170Hgmm(22.66KPa)并繼續(xù)保持該壓力。實(shí)驗(yàn)前1小時(shí)，給動(dòng)物口服各種劑量的受試化合物。測(cè)定ED50值(即與用安慰劑處理的對(duì)照組相比延長(zhǎng)受試動(dòng)物存活時(shí)間50％的劑量)并列于表3用于表2和表3的縮寫(xiě)如下C3-芐基-8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽PIR吡咯醋酰胺DHE二氫麥角堿表2化合物 劑量 對(duì)遺忘癥損害的保護(hù)作用mg/kg P.OC1064 6PIR 500 85 6DHE 1063 6表3化合物 對(duì)低壓缺氧的保護(hù)作用 nC 23.7 10PIR293.0 10DHE50.0x104.抑制大腦水腫用以下方法研究了受試化合物抑制大腦水腫的效果/Ann。Pherm.Fr.42，431(1984)/每組7只體重180-200g雄性Hannouet-Wtstar大鼠，每天用2.5mg/Kg三乙基錫氯化物(以下簡(jiǎn)稱TET)處理5天誘發(fā)腦水腫/TET(Msrch-Schuchardt，Darmstadt，F(xiàn)RG)在攪拌下溶于蒸餾水，每天上午7點(diǎn)給動(dòng)物口服攪拌的溶液/參照藥和受試化合物在0.5％(按重量計(jì))的羧甲基纖維素溶液中用Ultra Turrar攪拌器攪勻并在給藥期間也要攪勻再給。在TET處理后第1小時(shí)和第6小時(shí)，按0.5ml/100g體重劑量口服這些化合物。對(duì)照組給TET的溶劑(即蒸餾水)和受試化合物的載體(即0.5％(按重量計(jì))的羧甲基纖維素溶液)，按上述同樣的時(shí)間間隔和劑量給與。
在處理的第5天，在最后一次給受試化合物后兩小時(shí)將動(dòng)物斷頭，迅速取出整個(gè)腦子，用(按重量計(jì)的)0.9％的冷氯化鈉溶液洗滌，用濾紙除去水，稱腦濕重精確到10mg，放在預(yù)先稱重的鋁箔上。隨后，在90℃干燥92小時(shí)，然后稱總(毛)重(即腦干重與鋁箔一起的重量)。由腦的濕、干重的差分別計(jì)算出腦的水含量和其變化該變化以保護(hù)的百分?jǐn)?shù)表示如下
其中(TET-K0)表示用TET和載體處理的動(dòng)物的腦的平均水含量；(TET-V)表示用TET和受試化合物處理的動(dòng)物腦平均水含量；(Veg-K0)表示用蒸餾水和載體處理動(dòng)物的腦的平均水含量。
腦的水含量和干重變化的偏差用Studeat′，“t”測(cè)試相比。這里也以吡咯醋酰胺和二氫麥角堿用作參照藥物。結(jié)果列于表4。
用于表4的縮寫(xiě)如下TET三乙基錫氯化物dw蒸餾水Veh賦形劑(0.5％按重量計(jì)的羧甲基纖維素溶液)D8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二雜螺-〔4，5〕癸烷馬來(lái)酸酯E8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽表4處理劑量 保護(hù)作用umol/kg ％dw+Veh - -TET+Veh - -TET化合物C 2597.9″ 50102.0″ 100 88.1″ C 100 102.2″ E 100 114.3TET+PIR 100 16.7TET+DHE 30x25.6*在以上實(shí)驗(yàn)中DHE給藥劑量為30mg/Kg根據(jù)以上研究，本發(fā)明的化合物能以好的效果保護(hù)動(dòng)物不受由于缺氧而產(chǎn)生的遺忘癥和記憶損傷的影響并以低劑量延長(zhǎng)在嚴(yán)重缺氧情況下動(dòng)物的生存時(shí)間。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，三乙基錫氯化物誘發(fā)了嚴(yán)重的腦水腫，增加了腦水含量以及嚴(yán)重的腦代謝活動(dòng)損傷，細(xì)胞呼吸，氧化磷酸化，谷氨酸酯，琥珀酸酯，葡萄糖等的氧化受到抑制。這在缺氧和局部缺血的情況下對(duì)這些嚴(yán)重改變也進(jìn)行了觀察；這些改變基本上表現(xiàn)為發(fā)生大腦水腫，其后果是識(shí)別功能紊亂，癡呆等。本發(fā)明的化合物完全抑制了大腦水腫的發(fā)展而參照藥沒(méi)有這種保護(hù)效果。
本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)變成藥物配方，這些配方的制劑可口服，直腸給藥和/或非腸道給藥。為口服給藥，配方可配制成片劑，糖衣丸或膠囊。為了制備口服配方制劑，乳糖或淀粉可用做載體。明膠，羧甲纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或淀粉膠都是適合的粘合劑或成粒劑。崩解劑主要是和土豆淀粉或微晶纖維素，不過(guò)超支鏈淀粉或甲醛醇蛋白等也可應(yīng)用?；?，膠狀硅酸，硬脂精，硬酯酸鈣或硬酯酸鎂等等都是適宜的防粘劑和潤(rùn)滑劑。液體口服配方可配制成懸浮液，糖漿或酏劑，這些劑型可含水、乙二醇，油，醇類以及著色劑和調(diào)味劑。
片劑可通過(guò)壓制濕顆粒來(lái)制備。活性成分與載體和適當(dāng)?shù)呐c部分崩解添加劑的混合物，與粘合劑的水溶液，醇或水醇的溶液混合在適當(dāng)?shù)难b置制粒，然后干燥顆粒。隨后，混合另外的崩解劑、潤(rùn)滑劑和防粘添加劑成至干顆粒，將這樣的混合物壓制成片。假如需要，還可提供帶溝的片劑以使服用方便。片子也可由含活性成分和適當(dāng)添加劑的混合物直接制備。用普通慣用的藥物添加劑，例如保護(hù)劑，調(diào)味或著色劑如糖，纖維素衍生物(甲基-或乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉等)，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸鈣，碳酸鈣，食物色素，著色硝基纖維素，芳香劑，氧化鐵，色素等將片劑任意選擇地轉(zhuǎn)成糖衣片。膠囊制劑配方是將活性成分與添加劑的混合物裝入膠囊來(lái)制備。
為直腸給藥，本發(fā)明配方配制成含載體的栓劑，即所謂“動(dòng)物脂栓劑基質(zhì)”再加上活性成分。做為載體，植物油脂如硬化植物油，C12-18脂肪酸三甘油脂(最好載體是帶有商業(yè)名字Wttapsol)都可應(yīng)用。把活性成分均勻地分布在熔化的載體物中然后模制成栓劑。
對(duì)非胃腸道給藥，本發(fā)明配方可配制成注射液。為制備這些注射液，活性成分可分別溶在蒸餾水和/或各種有機(jī)溶劑，例如乙二醇醚，可加溶解劑，如聚氧乙烯山梨糖醇酐-月桂酸酯或-油酸酯或-硬脂酸酯(吐溫20，吐溫60或吐溫80)。注射液還可含有各種輔劑，例如防腐劑如乙二胺四乙酸酯，pH-調(diào)解劑和緩沖物，如果需要可加局部麻醉劑如利多卡因鹽酸鹽。在裝安瓿以前，含本發(fā)明配方的注射液要過(guò)濾，過(guò)濾后的注射液要滅菌。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人)識(shí)別功能紊亂的方法。該方法包括給病人有效量的式(I)的活性成分，或其藥用鹽酸加成鹽，或其季銨鹽。根據(jù)病的類型，嚴(yán)重程度和病人的狀態(tài)，每天劑量可在0.1-40mg/Kg之間變化，可以每天給一次或分成幾次口服，直腸給藥或非消化道給藥。
借助于以下非限制性實(shí)例更詳細(xì)的來(lái)闡明本發(fā)明。
實(shí)例18-〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-4-羥基〕-4-甲基-2-氧代-3-正-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔〔4，5〕-癸烷的制備在室溫?cái)嚢柘?小時(shí)內(nèi)，將9.3g 3.3-雙(4-氟苯基)-2-丙烯基溴化物溶在50ml丙酮的溶液分批地加到合6.85g 4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-正-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和4.29無(wú)水碳酸鉀在68ml無(wú)水丙酮的混合物中，然后反應(yīng)混合物在室溫再攪拌1小時(shí)。濾掉無(wú)機(jī)鹽后，減壓除去溶劑，將殘余物溶于苯，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)至其體積的十分之一。加正-己烷至殘余物中使沉淀。濾出結(jié)晶，干燥得標(biāo)題化合物，86％產(chǎn)量，m.p.128-129℃元素分析C26H20F2N3O3C H F N理論值 68.40 6.628.326.14％實(shí)測(cè)值 68.44 6.798.506.12％把乙醚氯化氫溶液加到游離堿的乙醚溶液中使鹽酸鹽沉出，m.p.233-235℃以下化合物可用適當(dāng)?shù)脑嫌妙愃频姆椒ㄖ苽洹?-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-羥基-3-異丙基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.219-221℃；3-〔3，3-雙(4-氟苯基〕-4-羥基-3-異丙基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.255-260℃實(shí)例23-正丁基-8-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備在攪拌下把92ml 3摩爾/升的鹽酸溶液滴加到5.2g的3-正-丁基-8-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷在10.4ml 99％的甲酸溶液中。以后在0-5℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。濾出結(jié)晶后，用水洗滌，干燥，得標(biāo)題產(chǎn)物，97％產(chǎn)量，m.p.104-106℃元素分析C27H24N2O2C H N理論值 74.627.896.45％實(shí)測(cè)值 74.558.016.56％實(shí)例38-(4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基)-4-羥基-3-異丙基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備11.3g 8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-s-異丙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷與100ml 1摩爾/升鹽酸在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后濾出沉淀的結(jié)晶，用水洗滌，冷卻至5℃，減壓干燥得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，產(chǎn)量96％，m.p.252-255℃(分解)加飽合碳酸氫鈉水溶液釋放游離堿，再提取入氯仿。有機(jī)層用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并且減壓蒸去溶劑。殘余物由苯重結(jié)晶后，得標(biāo)題化合物游離堿，87％產(chǎn)率m.p.175-176℃元素分析C27H22F2N3O3C H F N理論值 68.91 6.86 8.086.95％實(shí)測(cè)值 69.12 6.94 8.136.10％實(shí)例48-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備含12.6g 4-乙?；?1-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-丙基氨甲酰氧基哌啶和0.4g甲醇鈉在80ml甲醇中的溶液在氬氣下回流4-5小時(shí)，然后減壓除去溶劑。殘余物與50ml1.0摩爾/升鹽酸在0℃-5℃攪拌15分鐘。結(jié)晶濾出后，用冰冷水洗滌，干燥，得標(biāo)題化物鹽酸鹽，產(chǎn)率82.4％，m.p132-134℃元素分析C26H28N2O2C HN理論值 74.25 7.67 6.66％實(shí)測(cè)值 74.40 7.65 6.53％
實(shí)例58-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-乙基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備7.0g 8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-乙基-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔45〕癸烷與320ml 0.1摩爾/升鹽酸煮沸攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至5℃，過(guò)濾，結(jié)晶沉淀用水洗滌，干燥，得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，產(chǎn)率92.6％，m.p.238-240℃(分解)加氫氧化鈉水溶液由鹽酸鹽釋放出游離堿。元素分析C26H20F2N2O3理 C HF N理論值 68.40 6.62 8.326.14％實(shí)測(cè)值 68.36 6.68 8.506.25％實(shí)例68-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-癸基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備在攪拌的同時(shí)將5.5ml癸胺分批加到10.3g 8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-亞甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷在20ml苯的溶液中。反應(yīng)溫和地放熱，反應(yīng)混合物的溫度升到44-45℃。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8-20小時(shí)。濾出結(jié)晶沉淀，用己烷洗滌并干燥。加乙醚氯化氫溶液將堿轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，產(chǎn)率78.6％，m.p.140-141℃元素分析C24H42F2N2O3C H F N理論值71.86 8.156.684.93％實(shí)測(cè)值71.88 8.336.615.11％以下化合物可用適當(dāng)?shù)脑霞邦愃频姆椒ㄖ苽洹?-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-〔2-(34-二甲氧基苯基)乙基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷m.p.143-144℃；其馬來(lái)酸鹽在129-132℃分解，8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，55〕癸烷鹽酸鹽，m.p.247-250℃(分解)；8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3 -環(huán)己烷基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔45〕癸烷鹽酸鹽，m.p.256-258℃(分解)；8-〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-3-丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.228-230℃(分解)；3-芐基-8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.179-181℃(分解)；8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.155-157℃(分解)；8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-3-(1-萘基)-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p230-233℃(分解)；3，4-二甲基-8-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.211-213℃(分解)；8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-叔丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.220-224℃(分解)；8-〔3，3-雙(4-苯苯基)-2-丙烯基〕-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.238-240℃(分解)；8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-苯基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.179-181℃(分解)；8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，m.p.144-144℃，鹽酸鹽203-204℃分解；8-〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p.241-244℃(分解)和8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基-3-丁基-4-羥-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，m.p. 2 2 9-2 3 1℃(分解)。
實(shí)例73-(4-氯苯基)-8-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備含有6.4g 4-乙?；?1-(3，3-二苯基-2-丙烯基)-4-羥基哌啶和3.4g 4-氯苯基異腈酸酯在30ml三丙胺中的溶液，在氬氣及攪拌下溫和的回流3小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑，加苯至殘余物后，不溶物濾出，苯液經(jīng)硅膠層過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由乙醇和己烷重結(jié)晶，以活性炭澄清，所得游離堿加氯化氫二異丙醚溶液轉(zhuǎn)成鹽酸鹽。得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，產(chǎn)率47.3％，m.p.227-230℃(分解)元素分析C28H28ClN2C3C H Cl N理論值 71.22 5.98 7.25 5.73％實(shí)測(cè)值 71.29 6.14 7.40 5.60％實(shí)例88-〔4，4-雙(4-氯苯基)-3-丁烯基〕-3-丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽的制備含有7.27g 3-丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷，12.89g4，4-雙(4-氯苯基)-3-丁烯基溴化物，4.98g無(wú)水碳酸鉀和0.6g碘化鉀在73ml甲基異丁基酮的溶液，在氬氣及攪拌下緩緩回流6小時(shí)。冷下來(lái)后，濾除無(wú)機(jī)鹽，用甲基異丙基酮洗滌，濾液用水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。殘余物由乙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)物溶于乙醚，加乙醚氯化氫溶液，鹽酸鹽沉出，得標(biāo)題化合物鹽酸鹽產(chǎn)率79.3％，m.p.230-233℃(分解)元素分析C28H24Cl2N2C3C H Cl N理論值64.89 6.6213.705.41％實(shí)測(cè)值65.04 6.6613.625.48％實(shí)例98-〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-丙基-I-氧雜-8，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷8-鎓碘化物的制備4.1g 8-〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷和0.7ml碘甲烷在400ml甲基異丙基酮中的混合物回流2小時(shí)。冷下來(lái)后，濾出結(jié)晶沉淀，用二異丙醚洗滌，冷至0℃，干燥，得標(biāo)題季銨鹽產(chǎn)率91.3％，m.p.232-233℃
實(shí)例10本發(fā)明的新化合物可轉(zhuǎn)成以下配方a)片劑的制備50.0g活性成分與92g乳糖，40g土豆淀粉，4g聚乙烯四氫吡咯，6g滑石粉，1g硬脂酸鎂，1g膠體；二氧化硅(高分散度硅膠)和6g超支鏈鏈淀粉混合，制粒后，得到的顆粒壓制成含50mg活性成分的片子。b)糖衣片的制備上述制備的片子以已知的方法用含糖和滑石粉涂層包衣后，得到的糖衣片用蜂蠟和巴西蠟棕樹(shù)蠟的混合物磨光，得糖衣片每片重250mgc)膠囊的制備100g活性成分通過(guò)與30g月桂基硫酸鈉，280g淀粉，280g乳糖；4克膠體二氧化硅(高分散度硅膠)和6g硬脂酸鎂混合，混合物過(guò)篩裝入明膠膠囊，每個(gè)含100mg活性成分。d)栓劑的制備(注所有量是-個(gè)栓劑的計(jì)算量)100mg活性成分通過(guò)與200.0mg乳糖，1700.0mg栓劑基質(zhì)(例如Wttepsol 4)一起混合熔化。冷至35℃，活性成分和乳糖的混合物再用勻漿器混合，然后倒入冷的錐形模具內(nèi)，每個(gè)栓劑重為2000mg。e)懸浮液的制備100ml懸浮液的組分活性成分 1.00g
氫氧化鈉 0.26g檸檬酸0.30g尼泊金(4-羥基苯甲酸甲酯鈉鹽) 0.10gCarbupol(聚丙烯酸)0.30g96％乙醇 1.00g紅莓香料 0.60g山梨醇(70％水溶液)71.00g蒸餾水加至100.00ml在劇烈攪拌下將聚羧乙烯(Carbopol)小批地加到尼泊金和檸檬酸在20ml蒸餾水的溶液中，得到的溶液放置10-12小時(shí)，隨后把以上給出量的氫氧化鈉溶在1ml蒸餾水中，然后在攪拌下滴入山梨醇水溶液和紅莓香料的乙醇溶液。將活性成分小部分地加入這種混合物中，用浸入式勻漿器使其懸浮。最后用蒸餾水加至100ml并通過(guò)膠體研磨機(jī)得到糖漿懸浮液。
權(quán)利要求
1.新的式(I)2-氧代-3，8-二氮雜螺〔45〕癸烷衍生物，這些衍生物的異構(gòu)體，溶劑化物，水合物，酸加成鹽和季銨鹽，其中
R等于氫，C1-12烷基，C2-6環(huán)烷基，碳環(huán)C6-10芳基或碳環(huán)C6-10芳基-C1-4烷基，后兩個(gè)基團(tuán)在其芳環(huán)部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)，相同或不同的鹵素或1個(gè)或多個(gè)C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R1和R2中的一個(gè)代表羥基另一個(gè)是甲基；R3和R4相同或不同，它們代表氫，一個(gè)或多個(gè)鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三鹵甲基或由C1-4烷酸任意酯化的羥基；以及n是1或2。
2.由以下化合物組成的組里選擇的一個(gè)化合物及其異構(gòu)體，溶劑化物，水合物，其他酸加合物和季銨鹽，8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3，4-二甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-叔丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-3-丁基-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷鹽酸鹽，3-芐基-8-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-丁烯基〕-4-羥基-4-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺〔4，55〕癸烷鹽酸鹽。
3.一種藥物組合物，其包括將一個(gè)或多個(gè)式(I)2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物或其藥用酸加成鹽或季銨鹽(其中R，R1，R2，R3，R4和n如權(quán)利要求1所定義)與載體，稀釋劑，穩(wěn)定劑，pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和/或普通用于制藥工業(yè)的調(diào)配添加劑一起混合。
4.新的式(I)的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物，其異構(gòu)體，溶劑化物，水合物，酸加成物和季銨鹽的制備方法
其中R為氫，C1-12烷基，C2-6環(huán)烷基，碳環(huán)C6-10-芳基或碳環(huán)C6-10芳基-C1-4烷基，后兩種基團(tuán)的芳環(huán)部分可任意的由一個(gè)或多個(gè)，相同或不同的鹵素或一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R1和R2中的一個(gè)代表羥基，另一個(gè)代表甲基；R3，R4可相同或不同，它們代表氫，一個(gè)或多個(gè)鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三鹵甲基或由C1-4烷酸任意酯化的羥基；及n是1或2，該方法包括a)式(II)(其中R，R1和R2如上面所規(guī)定)
的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物與式(III)的二苯基烯衍生物反應(yīng)
其中R3，R4和n如上規(guī)定，y為鹵素或C1-4烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧；或b)式(VII)(其中R3，R4中n如上規(guī)定)
的4-乙酰基-4-羥哌啶衍生物與式R-NCO異腈酸酯反應(yīng)(其中R按如上規(guī)定，除氫)然后所得式(VIII)4-乙?；?4-氨甲酰氧基哌啶衍生物進(jìn)行環(huán)合，
其中R，R3，R4和n如上規(guī)定，或c)式(VIII)的4-乙酰基-4-氨甲酰氧基哌啶衍生物環(huán)合，其中R3，R4和n如上規(guī)定，R如R-NCO式中所規(guī)定；或d)式(VI)(其中R3，R4和n如上面規(guī)定)
的化合物與式R-NH2的胺反應(yīng)，其中R如式(I)規(guī)定；或e)式(IV)(其中R，R3，R4和n如上面規(guī)定的)
的4-亞甲基-2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物在酸性介質(zhì)中水合如果需要，所得式(I)(其中R，R1，R2，R3，R4和n如式I規(guī)定)的化合物的功能基可用已知的方法轉(zhuǎn)變成另外的功能基和/或所得式(I)(其中R，R1，R2，R3，R4和n如上規(guī)定)的化合物與酸反應(yīng)得酸加成鹽和/或用堿處理式(I)(其R，R1，R2，R3，R4和n如上規(guī)定)的化合物所得的鹽，釋放出其游離堿形式和/或?qū)⑺檬?I)(其中R，R1，R2，R3R4，和m如上規(guī)定)的化合物轉(zhuǎn)化成其季銨鹽。
5.如權(quán)利要求4中方法a)所要求的方法，其包括將式II(其中R如式(I)所規(guī)定的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物與式(III)(其中Y為鹵素，最好為氯或溴，R3和R4及n如式I規(guī)定)的二苯基烯衍生物反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求4中方法a)所要求的方法，其包括將式(II)(其中R，R1和R2如式(I)規(guī)定)的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物與式(III)(其中Y為甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基及R3，R4和n如式I規(guī)定)的二苯烯衍生物反應(yīng)。
7.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5中方法a)所要求的方法，其包括在碘化鉀存在下，在酮類溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)，用碳酸鉀為酸結(jié)合劑。
8.如權(quán)利要求4中方法b)所要求方法，其包括將式(VII)(其中R3，R4和n如式I所規(guī)定)的4-乙?；?4-羥基哌啶衍生物與異腈酸酯R-NCO進(jìn)行反應(yīng)以及將所得式(VIII)(其中R，R3，R4和n如式I規(guī)定)的4-乙?；?4-氨甲酰氧基哌啶衍生物在三異丙胺介質(zhì)中，在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)條件下進(jìn)行環(huán)合。
9.藥物組合物的制備方法，其包括將式作為活性成分的式(I)的一或多個(gè)2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物(其中R，R1，R2，R3，R4和n如權(quán)利要求1所定義)與載體，稀釋劑，穩(wěn)定劑，pH-調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑(等滲透)和/或普通用于制藥工業(yè)的調(diào)配添加劑相混合并將其轉(zhuǎn)變成藥物組合物。
10.治療哺乳動(dòng)物識(shí)別功能紊亂的方法，其特征為，單獨(dú)的或以藥物組合物形式給哺乳動(dòng)物(包括人)以治療有效劑量的式(I)(其中R，R1，R2，R3，R4和n如權(quán)利要求1所規(guī)定)的2-氧代-3，8-二氮雜螺〔4，5〕癸烷衍生物或其藥用酸加成物或其季銨鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的治療有效的式(I)的2-氧代-3，8-二氮雜螺(4，5)癸烷衍生物，其異構(gòu)體，溶劑化物，酸加成物和季銨鹽，本發(fā)明進(jìn)一步涉及含這些化合物的藥物配方及其制備方法。式I的各化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抗缺氧作用，因此可用于預(yù)防和治療識(shí)別功能紊亂以及躁狂，焦慮不安，精神運(yùn)動(dòng)性的焦慮，老年性和多發(fā)梗塞性癡呆以及阿爾茨海默(Alzheimer′s)病。
文檔編號(hào)C07D491/113GK1049349SQ9010697
公開(kāi)日1991年2月20日 申請(qǐng)日期1990年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月10日
發(fā)明者埃迪特·托斯, 約·托利, 桑·格爾格, 拉·茲普尼, 貝·凱斯, ?！づ亮_西, 多·格羅, 伊·拉茨洛夫斯基, ?！だ_斯, 費(fèi)·奧斯, 拉·吉爾 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司