19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制備方法
【專利摘要】一種本發(fā)明的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的制備方法，該制備方法是以化合物Ⅰ為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化及閉環(huán)反應(yīng)、還原及閉環(huán)反應(yīng)制備得到，反應(yīng)路線如下所示。該制備方法的起始原料相對便宜、產(chǎn)品收率高、可節(jié)約生產(chǎn)成本。
【專利說明】19-去甲-4-雄留烯-3, 17-二酮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種留體激素藥物的化學(xué)合成方法，具體涉及一種19-去甲-4-雄甾 烯-3, 17-二酮（即4物）的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 19-去甲-4-雄甾烯-3, 17-二酮是合成炔諾酮等藥物的重要中間體，相比其它中 間體而言，采用19-去甲-4-雄留烯-3, 17-二酮合成上述避孕藥的路線簡單，收率高，成本 低，市場需求量較大。但是，現(xiàn)有的19-去甲-4-雄留烯-3, 17-二酮的制備方法是以本身含 有四個(gè)留體母環(huán)的皂素為基礎(chǔ)原料，經(jīng)很多步反應(yīng)最終制成酸性脫羧物，這種方法路線長， 成本高，而且對環(huán)境污染也大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種起始原料相對便宜、 產(chǎn)品收率高、可節(jié)約生產(chǎn)成本的19-去甲-4-雄留烯-3, 17-二酮的制備方法。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0005] -種19-去甲-4-雄留烯-3, 17-二酮的制備方法，所述制備方法是以化合物I為 原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化及閉環(huán)反應(yīng)、還原及閉環(huán)反應(yīng)制備得到，反應(yīng)路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種19-去甲-4-雄留烯-3, 17-二酮的制備方法，其特征在于，所述制備方法是 以化合物I為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化及閉環(huán)反應(yīng)、還原及閉環(huán)反應(yīng)制備得到，反應(yīng)路線如 下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氧化及閉環(huán)反應(yīng)包括以下步驟： (a)將化合物II加入第三有機(jī)溶劑中，加入催化劑吡啶和氧化劑，經(jīng)反應(yīng)后，得到氧化物中 間體溶液；(b)將氧化物中間體溶液中加入堿、水和第四有機(jī)溶劑，經(jīng)反應(yīng)后，得到化合物 III。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氧化及閉環(huán)反應(yīng)的步驟（a)中， 所述氧化劑為氯氣、次氯酸鈉、鉻酸、鉻酸鹽和氧化鉻中的一種或多種；所述第三有機(jī)溶劑 為甲苯和/或丙酮；所述反應(yīng)溫度為-50°C?KTC;所述化合物II、吡啶、氧化劑、第三有機(jī) 溶劑的質(zhì)量比為I : 1?5 : 0.3?5 : 4?20。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氧化及閉環(huán)反應(yīng)的步驟（b)中， 所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀和叔戊醇鉀中的一種或多種；所述第四有機(jī)溶劑為 甲苯、四氫呋喃、甲醇和異丙醇中的一種或多種；所述反應(yīng)溫度為50°C?70°C;所述氧化物 中間體溶液所用化合物II、水、堿、第四有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為I : 1?5 : 0.5?5 : 2? 20〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述還原及閉環(huán)反應(yīng)包括以下步驟： (a) 將化合物III加入第五有機(jī)溶劑中，投入鈀炭，通入氫氣，經(jīng)反應(yīng)后，得到中間體溶液； (b) 將第六有機(jī)溶劑與催化劑混合，然后加入中間體溶液，經(jīng)反應(yīng)后，得到化合物IV。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述還原及閉環(huán)反應(yīng)的步驟（a)中， 所述第五有機(jī)溶劑為甲苯、乙醇、正丙醇、異丙醇和丙酮中的一種或多種；所述反應(yīng)溫度為 (TC?50°C;所述化合物III、鈀炭、第五有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1 : 0. 01?I : 1?10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述還原及閉環(huán)反應(yīng)的步驟（b)中， 所述催化劑為硫酸、磷酸和高氯酸中的一種或多種；所述第六有機(jī)溶劑為甲苯、乙醇、叔丁 醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種；所述反應(yīng)溫度為-KTC?KTC;所述中間體溶液所 用化合物III、催化劑、第六有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1 : 0. 1?3 : 1?10。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述格氏反應(yīng)包括以下步驟：在氮?dú)?保護(hù)下，將化合物I溶解在第二有機(jī)溶劑中，降溫至_80°C?-25°C，然后在保溫下滴加格 氏試劑，滴畢后，經(jīng)保溫反應(yīng)，得到化合物II。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述格氏反應(yīng)中，所述第二有 機(jī)溶劑為四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃；將化合物I溶解在第二有機(jī)溶劑中時(shí)，降溫 至-70°C?_60°C;制備所述格氏試劑所用的鎂、化合物I、第二有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為 1 : 5 ?10 : 10 ?20。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述格氏試劑是由以下方法制 備得到：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鎂投入第一有機(jī)溶劑中，滴加縮酮物溶液，于20°C?60°C下進(jìn)行 反應(yīng)，得到格氏試劑； 所述格氏試劑的制備過程中：所述第一有機(jī)溶劑為無水乙醚和/或四氫呋喃；所述 縮酮物溶液中，縮酮物為2-(3-氯丙基）-2, 5, 5-三甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷、2-(3-溴丙 基）-2, 5, 5_二甲基_1，3_二氧雜環(huán)己燒或2_ (3_鵬丙基）_2, 5, 5_二甲基_1，3_二氧雜環(huán) 己烷，溶劑為醚類溶劑；反應(yīng)溫度為20°C?40°C ;所述鎂、第一有機(jī)溶劑、縮酮物的質(zhì)量比 為 1 : 5 ?20 : 7 ?10。
【文檔編號】C07J1/00GK104497088SQ201410839930
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月30日
【發(fā)明者】劉喜榮, 曾春玲 申請人:湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司