一種利伐沙班關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利伐沙班關(guān)鍵中間體的制備方法，特別涉及一種4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽(化合物4)的制備方法，所述方法包括二芐氨與R-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到N,N-二芐基環(huán)氧丙烷(化合物1)，化合物1與4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮反應(yīng)得到化合物2，化合物2與N,N羰基二咪唑反應(yīng)得到化合物3，化合物3經(jīng)鈀碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽。
【專利說明】一種利伐沙班關(guān)鍵中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種4-[4-[(5S)-5-(氨基甲 基）-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽（化合物4)的制備方法，

【背景技術(shù)】：
[0002] 利伐沙班（rivaroxaban)是一種高效的FXa抑制劑，由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同 研發(fā)，并于2008年在加拿大首先上市，用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE)的預(yù)防，有極好的體內(nèi)活性和生物利用度。同時，利伐沙班正在進(jìn)行 其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，以確定其用于房顫（atria I fibrillation, AF)和急性冠脈綜合征 (acutecoronary syndrome, ASC)的潛在益處。
[0003] 中國專利CN1900074B最先報(bào)道了利伐沙班的合成方法，其合成方法如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種利伐沙班關(guān)鍵中間體4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-3-惡唑烷基]苯 基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 步驟1，一.芐著與R-環(huán)Mtr孤镋應(yīng)府徨剎N.N- 一.芐某環(huán)氬而镋?仆合物1) "
步驟2 :化合物1與4-(4-氨基苯基）嗎啡啉-3-酮反應(yīng)得到化合物2。
步驟3 :，化合物2與N，N羰基二咪唑反應(yīng)得到化合物3。
步驟4 :化合物3經(jīng)鈀碳催化得到4- [4- [ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-3-惡唑烷基] 苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1所述的二芐氨與R-環(huán)氧 氯丙烷的投料摩爾比例為1 :1?I:1. 1，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為60°C-80°C，反 應(yīng)時間為12-24小時。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2所述的化合物1與 4-(4-氨基苯基）嗎啡啉-3-酮的投料摩爾比例為1 :1?I:1. 2,反應(yīng)溶劑為乙醇或異丙 醇，反應(yīng)溫度為70°C-90°C，反應(yīng)時間為24-36小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟3所述化合物2和N，N-羰 基二咪唑的投料摩爾比為I:1. 2?I:1. 5,反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)時間為24-36小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟4所述化合物3和鈀碳的 投料摩爾比為1 :〇. 1?1 :〇. 2,使用的還原劑為氫氣或甲酸銨,反應(yīng)溶劑為甲醇,反應(yīng)時間 為24-36小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入過量的濃鹽酸得到化合物4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，將二芐胺、R-環(huán)氧氯丙烷溶解在四氫 呋喃中，加熱回流12小時，降至室溫，反應(yīng)液水洗后用無水硫酸鎂干燥后，濃縮得到淡黃色 油狀物，即為化合物1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，將化合物1、4-(4_氨基苯基）嗎啡 啉-3-酮溶解在乙醇中，加熱回流24小時，減壓蒸干溶劑，得到白色固體，即為化合物2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，將化合物2、N，N-羰基二咪唑、三乙 胺溶解于二氯甲烷中，升溫回流24小時，降至室溫，反應(yīng)液經(jīng)水洗、無水硫酸鎂干燥后，過 濾濃縮得到白色固體，即為化合物3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，將化合物3、0%的鈀碳、甲酸銨溶解 在甲醇中，升溫至40°C，反應(yīng)6小時，降至室溫后，過濾掉鈀碳，加入濃鹽酸后，攪拌4小時過 濾，得到白色固體，即為化合物4。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下： 將20g二芐胺、10.IgR-環(huán)氧氯丙烷溶解在IOOml四氫呋喃中，加熱回流12-24小時， 降至室溫，反應(yīng)液水洗后用無水硫酸鎂干燥后，濃縮得到23g淡黃色油狀物，即為化合物1， 收率為91% ; 將20g化合物l、18g4-(4-氨基苯基）嗎啡啉-3-酮溶解在80ml乙醇中，加熱回流24 小時，減壓蒸干溶劑，得到31g白色固體，即為化合物2,收率為87% ; 將30g化合物2、15. 3gN，N-羰基二咪唑、30. 8g三乙胺溶解于120ml二氯甲烷中，升溫 回流24小時，降至室溫，反應(yīng)液經(jīng)水洗、無水硫酸鎂干燥后，過濾濃縮得到28. 3g白色固體， 即為化合物3,收率為89% ; 將25g化合物3、2. 5gl0%的鈀碳、6. 3g甲酸銨溶解在IOOml甲醇中，升溫至40°C，反應(yīng) 6小時，降至室溫后，過濾掉鈀碳，加入IOml濃鹽酸后，攪拌4小時過濾，得到14.Sg白色固 體，即為化合物4,收率為85. 5%。
【文檔編號】C07D413/10GK104311545SQ201410512975
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】王喜軍, 葛志敏, 王碩冰, 孟祥宇 申請人:哈藥集團(tuán)制藥總廠