作為激酶抑制劑的取代雜環(huán)化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了作為激酶抑制劑的取代雜環(huán)化合物及其制備方法和用途，該化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，R1、R2、R3、R4如說明書所定義。該化合物能夠作為激酶抑制劑，用于制備成治療癌癥的藥物。
【專利說明】作為激酶抑制劑的取代雜環(huán)化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及作為激酶抑制劑的取代雜環(huán)化合物及 其制備方法和用途，更具體地，本發(fā)明涉及化合物、制備化合物的方法、藥物組合物以及化 合物在制備藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前靶向治療是惡性腫瘤治療中的熱點(diǎn)，而多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)也是未來靶向治療 的趨勢。表皮生長因子（EGF)是廣泛分布的生長因子，其能夠在癌癥中刺激癌細(xì)胞增殖、阻 斷凋亡、激活侵入和轉(zhuǎn)移以及刺激血管發(fā)生。EGF受體（EGFR)是屬于包括四種相關(guān)受體的 家族的跨膜酪氨酸激酶受體，大部分的人上皮癌以生長因子和該家族的受體的功能性活化 為特征，從而EGF和EGFR是癌癥治療的靶點(diǎn)。EGFR家族的成員之一是ErbB2 (還稱作neu 或HER2,表皮生長因子受體-2)。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤中被擴(kuò)增。在細(xì)胞模型和動物模型中進(jìn)行的轉(zhuǎn)染研究已證明ErbB2的過表達(dá)導(dǎo)致致腫瘤 性增加、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移可能性增加以及對激素治療劑和化療劑的敏感性改變。HER2是乳腺 癌領(lǐng)域研究比較透徹的靶標(biāo)，已經(jīng)證實(shí)酪氨酸激酶抑制劑（TKI)對HERUHER2和HER4的細(xì) 胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)都有抑制作用，J1ER2相關(guān)的HER受體可以直接作用HER2受體，從而互相 影響他們的活性及后續(xù)的腫瘤惡性生長趨勢。
[0003]因此，目前的癌癥治療藥物仍有待改進(jìn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商 業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種用作激酶抑制劑的取代雜環(huán)化合物。
[0005]本發(fā)明的另一個目的是提供制備式I所示化合物、或其可藥用鹽、水合物、溶劑化 物或前藥的方法。
[0006]本發(fā)明的再一個目的是提供一種包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物，所述藥物組 合物進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化 合物、或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
[0007]本發(fā)明的又一個目的是提供本發(fā)明的化合物、或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物或 前藥在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物作為酪氨酸激酶抑制劑，可用于 制備成抗癌藥物，用于HER2陽性的癌患者的治療。
[0008]本發(fā)明所示化合物的這些和其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)在隨后本專利公開的詳細(xì)說明 中披露。
[0009]下面詳細(xì)描述本發(fā)明：
[0010] 在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種化合物，所述化合物為可以用作激酶抑 制劑的取代雜環(huán)化合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合物為式I所示化合物或其的可藥 用鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
[0011]
[0012] 其中，

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其特征在于，所述化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的可藥用 鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中，
R1和R2各自獨(dú)立地為氫、鹵素 X1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C 1-C6羥基烷基、C1-C6酰基、 C3-C7環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C 1-C8烷氧基烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C 8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、 NHR5、NR5R6、N(0) R5R6、（CR5R6)^NR7!? 8、COR5、COOR5、CONR5R6、C (0) NR5SO2R6、NR5SO2R 6、C (0) NR5OR6、 S02NR5R6、（CR5R6) ni-芳基、（CR5R6)ni-雜芳基、或-CR 5 = CR6C(O)R7 ; 或者， R1和R2形成一個碳環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)基團(tuán)含有3-7個成環(huán)原子，優(yōu)選含有5-6個成環(huán) 原子， 任選地，所述碳環(huán)基團(tuán)中的至多4個成環(huán)碳原子可以被獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子 取代，條件是在所述碳環(huán)基團(tuán)中，至少一個成環(huán)原子為碳原子，當(dāng)所述碳環(huán)基團(tuán)中含有不少 于兩個環(huán)氧原子時，所述環(huán)氧原子彼此不相鄰， 任選地，所述碳環(huán)基團(tuán)未取代或者被一個、兩個或三個各自獨(dú)立地為齒素、羥基、羥基 烷基、腈、低級C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、羧 基烷基、三氟甲基、氨基、（CH 2)mC(0)R5R6、或O(CH2) mC (O)OR5的基團(tuán)取代， m為0?6的整數(shù)； R5和R6各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C 2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基，其中，所述芳基、雜芳基、或雜芳基烷基未取代或者被一 個、兩個或三個各自獨(dú)立地為齒素、羥基、羥基烷基、硝基或?；幕鶊F(tuán)取代， 或者， 當(dāng)R5和R6連接于同一氮原子時，R5和R6與其所連接的氮原子共同形成一個3-8元雜 環(huán)A，條件是所述3-8元雜環(huán)A中至少一個成環(huán)原子為碳原子， 任選地，所述3-8元雜環(huán)A中至多四個成環(huán)原子獨(dú)立地為氧、硫、S (0)、S (0) 2或氮，當(dāng) 所述3-8元雜環(huán)A中含有不少于兩個環(huán)氧原子時，所述環(huán)氧原子彼此不相鄰， 任選地，所述3-8元雜環(huán)A未取代或者被一個、兩個或三個各自獨(dú)立地為齒素、羥基、羥 基烷基、腈、硝基、芳基、雜芳基、NR7SO2R8、C (0) NR7R8、NR7C (0) R8、C (0) OR7、C (0) NR7S02R8、（CH2) mS(0) R7、（CH2)m-雜芳基、O(CH2) m-雜芳基、（CH2) mC(0)NR7R8、O(CH2)mC(O) OR7、或（CH2)SO2NR7R8 的基團(tuán)取代； R7和R8各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C 2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基； 或者， 當(dāng)R7和R8連接于同一氮原子時，R7和R8與其所連接的氮原子共同形成一個3-8元雜 環(huán)B，條件是所述3-8元雜環(huán)B中至少一個成環(huán)原子為碳原子， 任選地，所述3-8元雜環(huán)B中至多四個成環(huán)原子獨(dú)立地為氧、硫、S (O)、S (O)2或氮，其 中，當(dāng)所述3-8元雜環(huán)B中含有不少于兩個環(huán)氧原子時，所述環(huán)氧原子彼此不相鄰； 任選地，所述3-8元雜環(huán)B未取代或者被一個、兩個或三個各自獨(dú)立地為齒素、羥基、羥 基燒基、臆、低級C1-C8燒基、C1-C8燒氧基、燒氧基撰基、燒基撰基、燒基撰基氣基、氣基燒基、 羧基烷基、三氟甲基或氨基的基團(tuán)取代； R3為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C 1-C6羥基烷基、或C3-C7環(huán)烷基； R4為下列之一：
其中，R9為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C 6鹵代烷基、羧基、C1-C6羰基烷氧基、C2-C 7羰 基烷基、苯基、R11-(C(Riq) Js-J1i-(C(R1c1)2)p-M-(C(R 1c1)2)r-J12R13-CH-M-(C(R 1c1)2)r' Het- (C (R10) 2) 、或 Het-W- (C (R10) 2)廠； Rici為氫、C1-C6烷基、C1-C 6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C8鏈烯基、C 2-C8炔基、C3-C7環(huán) 烷基、C2-C8羰基烷基、C2-C8羧基烷基、苯基、任選由一個或多個鹵素取代的苯基、C 1-C8烷氧 基、三氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、C 2-C6二烷基氨基、硝基、腈基、鹵代甲基、C2-C7烷氧基 甲基、C 2-C7羰基烷氧基、羥基、羧基、苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、C2-C 7鏈 烷酰基氧基甲基、或C1-C6鏈烷?；被?； R11 為-NRiciR1?、-OR1?、-NHR1?、-C (R1。) 3、-CHRiciR1?、或-CH2R 10 ; R12 和 R13 各自獨(dú)立為-(C (Riq) 2) JR10R' 或-(C (Riq)丄ORltl ; M 為 > NR1?、-0-、> N- (C (R1。) 2) P-NRiciR1?、或 > N- (C (R1。) 2) p-〇R10 ; 1為> NR1(l、-〇-、或?yàn)殒I； P為1?4的整數(shù)； r為1?4的整數(shù)； s為1?6的整數(shù)； Het為雜環(huán)，Het雜環(huán)為哌啶、二氫吡啶、吡咯、四氫吡咯、咪唑、噁唑、哌嗪、呋喃、四氫 呋喃、四氫吡喃、吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、噻唑、或噻吩， 任選地，所述Het雜環(huán)在碳原子或氮原子上由Rltl單取代或二取代，或者在碳原子上 由-CH2ORiq-取代， 任選地，所述Het雜環(huán)在碳原子上由羥基、苯基、N(Rltl)2、或ORltl單取代或二取代，在碳 原子上由單價基團(tuán)-(C (Riq) 2) S0R1Q、或-(C (Riq) 2) SNR1QR1Q單取代或二取代，或者在飽和碳原 子上由二價基團(tuán)-〇_、或-〇 (C (Rltl) 2) s0_單取代或二取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， R1為氫、齒素、C1-C6烷基、C1-C 6齒代烷基、C1-C6?；⒒螂?； R2 為氫、鹵素、C1-C6 烷基、OR5、NHR5、NR5R6、COR 5、C00R5、或 CONR5R6 ; R5和R6各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或芳基，其中芳基未取代或者被一個、兩個或三個 各自獨(dú)立地為鹵素、C1-C6酰基的基團(tuán)取代； R3為C1-C6烷基，優(yōu)選R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或叔丁基； R4為下列之一：
其中， R9 為氫、鹵素、C1-C6 烷基、R11- (C (R1。) 2) s-、或 Het- (C (R1。) 2) ; Rltl為氫、或C1-C6烷基； R11 為-NRiciR1?、-OR1?、-NHR1?、-C (R1。) 3、-CHRiciR1?、或-CH2R 10 ; s為1?4的整數(shù)； r為1?4的整數(shù)； 所述Het雜環(huán)為哌啶、二氫吡啶、吡咯、四氫吡咯、咪唑、哌嗪、四氫吡喃、四氫吡喃、嗎 啉、硫代嗎啉、或噻吩。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，為下列之一：


4. 一種制備權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其特征在于，包括： 使式a所示化合物與式b所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式I所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述使式a所示化合物與式b所示化合物 進(jìn)行接觸進(jìn)一步包括： 于-KTC?KTC條件下，將式b所示化合物和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液與式a所示 化合物混合，并于室溫條件下，將所得到的混合物反應(yīng)8?16小時。
6. -種藥物組合物，其特征在于，包括： 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物；以及 藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，基于所述藥物組合物的總質(zhì)量，權(quán) 利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物的質(zhì)量百分比為1 %?95%，優(yōu)選20%?40%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物呈選自片劑、膠 囊、注射劑、注射用粉針、粉劑、糖漿、溶液狀、懸浮液和氣霧劑中的至少一種形式。
9. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，其特征在于，所述藥物 用作激酶抑制劑， 優(yōu)選地，所述藥物用作EGFR和ErbB2中的至少之一的抑制劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療或預(yù)防由選自EGFR和 ErbB2的至少之一介導(dǎo)的癌癥或腫瘤； 任選地，所述癌癥或腫瘤為選自白血病、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)癌、實(shí)體瘤癌、多 發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、腦癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞 癌、甲狀腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌中的至少一種， 優(yōu)選地，所述癌癥或腫瘤為選自非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、或白血病中的至少 一種。
【文檔編號】C07D405/12GK104370825SQ201410512764
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】王學(xué)海, 許勇, 李莉娥, 黃璐, 樂洋, 田華, 盛錫軍, 張緒文, 肖強(qiáng), 馮權(quán)武, 夏慶豐 申請人:人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司