一種孟魯司特鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種孟魯司特鈉的制備及純化方法，內(nèi)容包括：A.2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸的雙鈉鹽制備；B.孟魯司特游離酸制備；C.孟魯司特二正丙胺鹽制備；D.孟魯司特二環(huán)己胺鹽制備；E.孟魯司特二環(huán)己胺鹽轉化為孟魯司特鈉鹽。工藝條件簡單、除雜效果好、危險系數(shù)小、污染小的合成方法，可以制得亞砜雜質(zhì)小于0.1%，其余雜質(zhì)小于0.05%，甚至個別雜質(zhì)檢測不出，孟魯司特鈉純度大于99.8%?？梢杂行У目刂泼萧斔咎剽c的所有雜質(zhì)達到小于0.05%。
【專利說明】-種孟魯司特納的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種孟魯司特鈉的制備方法，以對其更進一步純化。

【背景技術】
[0002] 孟魯司特鈉 （Montelukast sodium)是美國默克公司歷時多年研發(fā)的新一代選擇 性白三烯受體拮抗劑，是目前世界上治療哮喘以及過敏性鼻炎的最佳藥物，自上市至今保 持每年10%以上的銷售增幅。
[0003] 孟魯司特鈉 （Montelukast sodium)化學名是（+ )_1_[[[( lR)-l-[3_[( 1Ε)-2_(7-氣-2-喧琳基）-乙稀基]苯基][2- (I-輕基甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]環(huán) 丙烷乙酸鈉，其結構式如下：

【權利要求】
1. 一種下式I的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括： I
A、 2-[l-(巰基甲基）環(huán)丙基]乙酸的雙鈉鹽制備：將式II的化合物中的羧基和巰基變 成活性的雙鈉鹽，得到式III的化合物；
B、 孟魯司特游尚酸制備：式IV的化合物2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基）-乙烯 基-苯基）-3-羥基丙基）苯基）-2-丙醇的甲磺酸酯與式III的化合物反應得到低純度的孟 魯司特鈉鹽，與弱酸反應得到孟魯司特游離酸；
C、 孟魯司特二正丙胺鹽制備：將孟魯司特游離酸與二正丙胺反應，經(jīng)濃縮、結晶、離心、 干燥得到孟魯司特二正丙胺鹽； D、 孟魯司特二環(huán)己胺鹽制備：將孟魯司特二正丙胺鹽酸化，洗滌后與二環(huán)己胺反應，經(jīng) 結晶、離心、干燥得到孟魯司特二環(huán)己胺鹽； E、 孟魯司特鈉鹽制備：將孟魯司特二環(huán)己胺鹽酸化，洗滌，與堿成鈉鹽，經(jīng)濃縮、結晶、 干燥得到孟魯司特鈉鹽。
2. 如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟A是將式II的化 合物溶解于四氫呋喃或甲苯或C3-C5溶劑中，降溫至-40?0°C，加入堿性鈉，-40?0°C反 應0. 5?10小時，得到式II的化合物的雙鈉鹽。
3. 如權利要求2所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述堿性鈉為氫氧化鈉 乙醇溶液或者甲醇鈉溶液。
4. 如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟B是將式IV的化 合物加到式III的化合物的溶液中，-40?0°C反應1?20小時，再用酒石酸處理后得到孟魯 司特游離酸，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后氮氣保護備用。
5. 如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟C是將孟魯司特 游離酸的乙酸乙酯或二氯甲烷溶液中加入二正丙胺，〇?40°C反應10分鐘至6小時，加入 孟魯司特二正丙胺鹽晶種，析晶、離心、干燥得到高純度的孟魯司特二正丙胺鹽。
6. 如權利要求5所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述孟魯司特游離酸與 二正丙胺的摩爾比為1:2. 0?2. 5。
7. 如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟D是將孟魯司特 二正丙胺鹽用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解后，酸化、分液得到孟魯司特游離酸，加入二 環(huán)己胺，0?40°C反應10分鐘至6小時，加入孟魯司特二環(huán)己胺鹽晶種，析晶、離心、干燥得 到高純度的孟魯司特二環(huán)己胺鹽。
8. 如權利要求1所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟E是將孟魯司特 二環(huán)己胺鹽用甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，酸化、水洗、分液后加入堿性鈉成鈉鹽，濃縮 后加入到石油醚、正己烷或正庚烷中結晶、離心、干燥得到高純度的孟魯司特鈉鹽。
【文檔編號】C07D215/18GK104119270SQ201410394089
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年8月12日 優(yōu)先權日:2014年8月12日
【發(fā)明者】張永文, 彭士軍 申請人:牡丹江恒遠藥業(yè)有限公司