一種頭孢噻肟鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，與無(wú)水醋酸鈉反應(yīng)生成頭孢噻肟酸，在此過(guò)程中，選擇純化水、丁醇和丙酮為結(jié)晶溶劑，控制結(jié)晶時(shí)的攪拌速度、結(jié)晶溫度，最終得到的頭孢噻肟鈉流動(dòng)性好，可以滿足生產(chǎn)中分裝的要求，并且所得頭孢噻肟鈉的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的要求，能夠滿足臨床用藥的需要。
【專利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)中原料藥制備的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種抗生素頭孢噻肟鈉 的制備方法。 一種頭孢噻肟鈉的制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢噻肟鈉是臨床常用的抗生素，粉針劑，肌注或靜注，用于敏感菌所致的多種感 染。
[0003] 注射用頭孢噻肟鈉是由頭孢噻肟鈉原料藥經(jīng)無(wú)菌分裝得到的，分裝的過(guò)程全部為 機(jī)械操作，裝量可根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。由于裝量是自動(dòng)控制的，因此機(jī)械分裝對(duì)頭孢噻 肟鈉原料藥的流動(dòng)性要求較高，流動(dòng)性差的情況下，頭孢噻肟鈉的裝量偏差較大，導(dǎo)致分裝 的不合格品數(shù)量過(guò)多，不僅生產(chǎn)廠家的成本增大，而且造成了極大的浪費(fèi)，同時(shí)也給患者的 用藥帶來(lái)了安全隱患。流動(dòng)性差還會(huì)導(dǎo)致分裝線堵塞，異常停機(jī)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大批量、連續(xù)化 無(wú)菌分裝，另外，機(jī)器的檢修需要在無(wú)菌條件下進(jìn)行，檢修成本很高。
[0004] 頭孢噻肟鈉原料藥流動(dòng)性差的問(wèn)題看似簡(jiǎn)單，但弊端很多，一直困擾著本領(lǐng)域技 術(shù)人員，無(wú)法得到有效的解決。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的是頭孢噻肟鈉原料藥流動(dòng)性差的問(wèn)題，從而克服由于流動(dòng)性差 所導(dǎo)致的一系列問(wèn)題。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述目的，發(fā)明人提供了以下技術(shù)方案。
[0007] -種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，包括以下操作步驟：
[0008] a.控溫26_30°C，依次加入純化水和無(wú)水醋酸鈉，攪拌，待固體全部溶解后，加入 頭孢噻肟酸，攪拌至溶液澄清；
[0009] b.向步驟a所得澄清溶液中加入活性炭，攪拌脫色，使用無(wú)菌膜進(jìn)行過(guò)濾，所得濾 液備用；
[0010] c.向步驟c所得濾液中加入丁醇，攪拌均勻，控溫12-18°c，控制攪拌轉(zhuǎn)速150-180 轉(zhuǎn)/分鐘，流加丙酮，當(dāng)溶液中有固體析出時(shí)，停加丙酮并停止攪拌，靜置養(yǎng)晶30-40分鐘；
[0011] d.開(kāi)啟攪拌，控制攪拌轉(zhuǎn)速150-180轉(zhuǎn)/分鐘，控溫12-18°c，繼續(xù)流加丙酮；
[0012] e.停加丙酮后，繼續(xù)攪拌，降溫至〇_5°C，養(yǎng)晶50-60分鐘；
[0013] f.將步驟e養(yǎng)晶結(jié)束后的料液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，隨后干燥至頭孢噻肟鈉水 分彡3%即可。
[0014] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟a中純化水與無(wú)水醋酸鈉的重量比為10:7。
[0015] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟a中無(wú)水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的重量比為 6. 5~7:20〇
[0016] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟c中，所述丁醇與步驟a中純化水的體積比為 1:1〇
[0017] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟C中，流加丙酮的時(shí)間為1-1. 5小時(shí)。
[0018] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟d中，繼續(xù)流加丙酮的體積為步驟a中純化水體 積的6-7倍。此步驟中丙酮的加入量是根據(jù)頭孢噻肟鈉在混合溶媒中的溶解度以及需要控 制的雜質(zhì)析出的量要求而確定的。
[0019] 上述頭孢噻肟鈉的制備方法，步驟d中，繼續(xù)流加丙酮所用時(shí)間為2-3小時(shí)。
[0020] 發(fā)明人在研究過(guò)程中，經(jīng)過(guò)不斷地摸索和多次失敗，在總結(jié)了所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果后認(rèn) 為，以頭孢噻肟酸為起始原料制備頭孢噻肟鈉，結(jié)晶的溶劑、結(jié)晶時(shí)的攪拌速度是影響頭孢 噻肟鈉流動(dòng)性的關(guān)鍵因素，因此本發(fā)明所提供的技術(shù)方案在選擇了合適的結(jié)晶溶劑和攪拌 轉(zhuǎn)速的條件下，能夠得到流動(dòng)性較好的頭孢噻肟鈉原料藥，滿足分裝的要求。
[0021] 本發(fā)明所述頭孢噻肟鈉的制備方法中，以純化水、丁醇、丙酮的混合溶液作為結(jié)晶 溶劑，同時(shí)在加入丙酮的過(guò)程中控制攪拌速率為150-180轉(zhuǎn)/分鐘，制備得到的頭孢噻肟鈉 測(cè)定的休止角是28-32°，流動(dòng)性較好。
[0022] 本發(fā)明所述方法，限定了無(wú)水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的重量比，可以確保頭孢噻肟 酸反應(yīng)完全，而無(wú)水醋酸鈉也不會(huì)過(guò)量太多，在提高頭孢噻肟鈉收率的同時(shí)不會(huì)使其中雜 質(zhì)的量明顯增加。
[0023] 本發(fā)明所述方法，限定了步驟c、步驟d中加入丙酮的時(shí)間都進(jìn)行了限定，加的過(guò) 快或過(guò)慢都會(huì)導(dǎo)致細(xì)小晶體增加，最終導(dǎo)致頭孢噻肟鈉流動(dòng)性變差。控制丙酮的加入用時(shí)， 并勻速加入，析出的頭孢噻肟鈉顆粒大小較均一，流動(dòng)性更好。
[0024] 在頭孢噻肟鈉的制備過(guò)程中，無(wú)水醋酸鈉與頭孢噻肟酸的反應(yīng)液可以加活性 炭進(jìn)行脫色，以便得到色級(jí)較低的頭孢噻肟鈉?；钚蕴康挠昧?jī)?yōu)選頭孢噻肟酸重量的 0. 18% -0. 2%，既可以保證脫色效果，又不會(huì)損失反應(yīng)物料，確保收率。
[0025] 本發(fā)明所述頭孢噻肟鈉的制備方法，通過(guò)限定結(jié)晶溶劑的種類、結(jié)晶溶劑的比例 以及結(jié)晶時(shí)攪拌的轉(zhuǎn)速，最終得到流動(dòng)性好適于分裝的頭孢噻肟鈉，并且得到的頭孢噻肟 鈉的質(zhì)量符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的要求。
[0026] 本發(fā)明使用丁醇和丙酮進(jìn)行結(jié)晶，丁醇能有效溶解色素，降低頭孢噻肟鈉的色級(jí)； 使用丙酮后，與傳統(tǒng)使用的丁酯相比，干燥時(shí)，頭孢噻肟鈉的水分能在較短的時(shí)間達(dá)到合 格；同時(shí)該方法的平均重量收率也提高了 1.5%。通過(guò)調(diào)整制備過(guò)程中諸多相關(guān)因素，體現(xiàn) 頭孢噻肟鈉流動(dòng)性的休止角從45°降低到了 30°左右，流動(dòng)性大幅度提升，完全能夠滿足 客戶連續(xù)化分裝的要求。

【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 控溫26°C，向500mL純化水中加入無(wú)水醋酸鈉350g，攪拌溶清后，加入頭孢噻肟酸 l〇〇〇g，攪拌至溶液澄清，加入2g活性炭脫色lOmin，然后使用無(wú)菌膜進(jìn)行過(guò)濾，向?yàn)V液中加 入丁醇500mL，攪拌5min，控制攪拌150轉(zhuǎn)/分鐘，控溫12°C，流加丙酮，觀察溶液的變化，當(dāng) 發(fā)現(xiàn)溶液中有固體析出時(shí)，停止加入丙酮，停止攪拌，流加丙酮共用時(shí)lh，靜置養(yǎng)晶30min， 隨后，開(kāi)啟攪拌，控制攪拌轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分鐘，控溫12°C，在2小時(shí)內(nèi)繼續(xù)流加丙酮3L，丙 酮加完后，將料液降溫至〇°C，養(yǎng)晶50分鐘，將料液進(jìn)行抽濾，濾餅用丙酮洗滌三次，放入烤 箱，控溫63-65°C，干燥至水分彡3%，得頭孢噻肟鈉1010g，重量收率為101%。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 控溫30°C，向4. 64L純化水中加入無(wú)水醋酸鈉3. 25kg，攪拌溶清后，加入頭孢噻肟 酸l〇kg，攪拌至溶液澄清，加入18g活性炭脫色lOmin，然后使用無(wú)菌膜進(jìn)行過(guò)濾，向?yàn)V液 中加入丁醇4. 64L，攪拌5min，控制攪拌180轉(zhuǎn)/分鐘，控溫18°C，流加丙酮，觀察溶液的變 化，當(dāng)發(fā)現(xiàn)溶液中有固體析出時(shí)，停止加入丙酮，停止攪拌，流加丙酮共用時(shí)1. 5h，靜置養(yǎng)晶 40min，隨后，開(kāi)啟攪拌，控制攪拌轉(zhuǎn)速180轉(zhuǎn)/分鐘，控溫18°C，在3小時(shí)內(nèi)繼續(xù)流加丙酮 32. 48L，丙酮加完后，將料液降溫至5°C，養(yǎng)晶60分鐘，將料液進(jìn)行抽濾，濾餅用丙酮洗滌三 次，放入烤箱，控溫63-65°C，干燥至水分< 3%，得頭孢噻肟鈉10. 2kg，重量收率為102%。
[0032] 發(fā)明人對(duì)依照實(shí)施例1和實(shí)施例2所述方法制備得到的產(chǎn)品進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果如 表1所示。
[0033] 表 1 [00341

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢噻肟鈉的制備方法，以頭孢噻肟酸為起始原料，其特征在于，包括以下操作 步驟： a. 控溫26-30°C，依次加入純化水和無(wú)水醋酸鈉，攪拌，待固體全部溶解后，加入頭孢 噻肟酸，攪拌至溶液澄清； b. 向步驟a所得澄清溶液中加入活性炭，攪拌脫色，使用無(wú)菌膜進(jìn)行過(guò)濾，所得濾液備 用； c. 向步驟c所得濾液中加入丁醇，攪拌均勻，控溫12-18°C，控制攪拌轉(zhuǎn)速150-180轉(zhuǎn) /分鐘，流加丙酮，當(dāng)溶液中有固體析出時(shí)，停加丙酮并停止攪拌，靜置養(yǎng)晶30-40分鐘； d. 開(kāi)啟攪拌，控制攪拌轉(zhuǎn)速150-180轉(zhuǎn)/分鐘，控溫12-18°C，繼續(xù)流加丙酮； e. 停加丙酮后，繼續(xù)攪拌，降溫至0_5°C，養(yǎng)晶50-60分鐘； f. 將步驟e養(yǎng)晶結(jié)束后的料液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，隨后干燥至頭孢噻肟鈉水分
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟a中純化水與 無(wú)水醋酸鈉的重量比為10:7。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟a中無(wú)水醋酸 鈉與頭孢噻肟酸的重量比為6. 5-7:20。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟c中，所述丁 醇與步驟a中純化水的體積比為1: 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟c中，流加丙 酮的時(shí)間為1-1. 5小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟d中，繼續(xù)流 加丙酮的體積為步驟a中純化水體積的6-7倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻肟鈉的制備方法，其特征在于，步驟d中，繼續(xù)流 加丙酮所用時(shí)間為2-3小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D501/02GK104086569SQ201410365593
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】徐永龍, 劉健, 陳英新, 郝金恒, 袁國(guó)強(qiáng), 靳獻(xiàn)蕊, 梅玉龍, 李銀 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司