一種依帕司他的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明公開(kāi)了一種依帕司他的制備方法，該方法以甘氨酸為起始原料，與二硫化碳和氨水發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到N-(二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽，與氯乙酸鈉先發(fā)生取代反應(yīng)，然后在酸性條件下環(huán)合制得3-羧甲基繞丹寧，在三乙胺作用下和α-甲基肉桂醛發(fā)生縮合反應(yīng)，先制得依帕司他三乙胺鹽，再用鹽酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用復(fù)合溶劑重結(jié)晶，得依帕司他成品。本發(fā)明制備方法得到的依帕司他，經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)，表明其2Z-異構(gòu)體、單個(gè)最大雜質(zhì)、總雜質(zhì)以及依帕司他含量變化小，具有非常好的穩(wěn)定性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種依帕司他的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及依帕司他的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]依帕司他由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，1992年I月21日首次在日本上市，依帕司他是一種可逆性的醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇通路。多元醇旁路的激活被普遍認(rèn)為是糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病的最主要原因之一，過(guò)多的葡萄糖被醛糖還原酶催化生產(chǎn)山梨醇和果糖，由于神經(jīng)組織中缺乏果糖激酶，不能代謝山梨醇和果糖，使二者大量沉積于周?chē)窠?jīng)，周?chē)窠?jīng)發(fā)生水腫、脫髓鞘和壞死，導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。醛糖還原酶抑制劑通過(guò)抑制醛糖還原酶的活性，減少山梨醇和果糖在周?chē)窠?jīng)組織的沉積，可以有效地改善糖尿病神經(jīng)病變。依帕司他是目前唯一上市的醛糖還原酶特異性抑制劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其可顯著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經(jīng)、紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜中山梨醇的蓄積，提高其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和自主神經(jīng)機(jī)能；在神經(jīng)形態(tài)學(xué)上，其可改善軸突流異常，增加其坐骨神經(jīng)中有髓神經(jīng)纖維密度、腓腸神經(jīng)髓鞘厚度、軸突面積、軸突圓柱率；另外，依帕司他也可改善模型動(dòng)物坐骨神經(jīng)的血流并使其肌醇含量回升。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明，依帕司他除有效改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的自覺(jué)癥狀和神經(jīng)功能障礙外,還對(duì)自主神經(jīng)病變有效,對(duì)糖尿病大血管病變、糖尿病腎病等也有一定的治療作用。依帕司他的不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥特別是對(duì)糖尿病神經(jīng)病變有效且安全的藥物。
[0003]依帕司他是屬于長(zhǎng)期口服的藥物，其雜質(zhì)的大小對(duì)于患者的安全有至關(guān)重要的影響，因此，研究確定穩(wěn)定性好的依帕司他原料是開(kāi)發(fā)該品種的重中之重。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]基于上述原因， 申請(qǐng)人:研究發(fā)現(xiàn)，合成得到的依帕司他粗品經(jīng)過(guò)不同方法.的精制得到的原料，其穩(wěn)定性是不同，因此， 申請(qǐng)人:以2Z-異構(gòu)體含量、最大單雜以及總雜質(zhì)含量為研究目標(biāo)，經(jīng)過(guò)多次創(chuàng)造性試驗(yàn)，獲得本發(fā)明的方法；穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本發(fā)明制備方法得到的依帕司他中2Z-異構(gòu)體含量、最大單雜以及總雜質(zhì)含量、依帕司他含量變化率小。
[0005]本發(fā)明通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn)的。
[0006]一種依帕司他制備方法，以甘氨酸為起始原料，與二硫化碳和氨水發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到N- ( 二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽，與氯乙酸鈉先發(fā)生取代反應(yīng)，然后在酸性條件下環(huán)合制得3-羧甲基繞丹寧，在三乙胺作用下和α-甲基肉桂醛發(fā)生縮合反應(yīng)，先制得依帕司他三乙胺鹽，再用鹽酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用復(fù)合溶劑重結(jié)晶，得依帕司他成品。
[0007]上述所述的N- ( 二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽的制備方法為:
[0008]將純化水、甘氨酸和氨水加入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，冷卻控溫0_15°C，滴加二硫化碳和無(wú)水乙醇的溶液，加畢，于5-25°C攪拌反應(yīng)2±0.5h，TLC方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開(kāi)劑:正丙醇:甲醇:氨水=7: 2: 3，反應(yīng)結(jié)束后，停止反應(yīng)，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇淋洗，得白色結(jié)晶性粉末，于45 ±5°C真空干燥5-6h,即得。
[0009]上述所述的3-羧甲基繞丹寧的制備方法為:
[0010]將純化水和氯乙酸鈉加入反應(yīng)釜中，攪拌溶解，過(guò)濾，將濾液投入反應(yīng)釜中，冷卻控溫0_15°C，加入N- (二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽，于5-25°C攪拌反應(yīng)3 ±0.5h，TLC方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開(kāi)劑:正丙醇:甲醇:濃氨水=7:2: 3，停止反應(yīng)，加入濃鹽酸3.2kg，于5-25 °C攪拌反應(yīng)3±0.5h，過(guò)濾，將濾餅于50±5°〇真空干燥6-811，得3-羧甲基繞丹寧。
[0011]上述所述的依帕司他粗品的制備方法為:
[0012]將甲醇和3-羧甲基繞丹寧加入到反應(yīng)釜中，攪拌，冷卻控溫5_25°C，滴加三乙胺，加畢，加入α-甲基肉桂醛，避光加熱升溫至66±5°C，保溫反應(yīng)4±0.5h，TLC方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開(kāi)劑:正己烷:乙酸乙酯:乙酸=10: 4: 1，停止反應(yīng)，冷卻降至5-25°C，向反應(yīng)液中加入純化水，攪拌30min,過(guò)濾,用純化水淋洗至濾液無(wú)紅色,將濾餅和無(wú)水乙醇加入到反應(yīng)釜中，攪拌混合均勻，冷卻控溫5-25°C，加入鹽酸，保溫?cái)嚢?-5h，過(guò)濾，用約純化水淋洗濾餅至濾液PH值在6-7，于50 ±5 °C真空干燥6-8h，得依帕司他粗品。
[0013]上述所述的依帕司他成品的制備方法為:
[0014]取依帕司他粗品，加入重量與體積比為1: 2的羥基丙酮，加熱至70_90°C，加入羥基丙酮體積2-4倍的注射用水，保持溫度70-90°C，降溫至45-50°C，加入枸櫞酸，使溶液的PH值為4-5，降溫至5-10°C，靜置4-6小時(shí)，過(guò)濾，濾餅干燥，得到依帕司他成品。
[0015]上述所述的一種依帕司他制備方法，其中依帕司他為原料制備的藥物制劑。
[0016]上述所述的一種依帕司他制備方法，其中藥物制劑包括片劑、膠囊劑。
[0017]一、檢測(cè)分析方法
[0018]采用高效液相色譜法測(cè)定樣品的有關(guān)物質(zhì)，色譜條件如下:
[0019]避光操作，且供試品溶液應(yīng)臨用配制。取本品適量，精密稱(chēng)定，加N，N_ 二甲基甲酰胺溶解并定量稀釋制成每1ml中含依帕司他2.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置10ml量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，作為自身對(duì)照溶液；照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。用十八烷基鍵合硅膠為填充劑(250X4.6mm, 5 μ m)，以磷酸鹽緩沖液【0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-0.05mol/L磷酸氫二鈉溶液(I: 1、用磷酸調(diào)PH值為6.5)】為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm ;流速為每分鐘1.2ml。精密量取自身對(duì)照溶液5 μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%，其主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)不低于6000，拖尾因子應(yīng)不大于1.5。再精密量取自身對(duì)照溶液和供試品溶液各5μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，主峰相對(duì)保留時(shí)間0.9倍處的2Ζ-異構(gòu)體雜質(zhì)的量不得大于0.4%，其他單個(gè)最大雜質(zhì)的量不得過(guò)0.2 %，各雜質(zhì)總量不得過(guò)1.0%。
[0020]

【權(quán)利要求】
1.一種依帕司他制備方法，其特征在于:以甘氨酸為起始原料，與二硫化碳和氨水發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到N-(二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽，與氯乙酸鈉先發(fā)生取代反應(yīng)，然后在酸性條件下環(huán)合制得3-羧甲基繞丹寧，在三乙胺作用下和α-甲基肉桂醛發(fā)生縮合反應(yīng)，先制得依帕司他三乙胺鹽，再用鹽酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用復(fù)合溶劑重結(jié)晶，得依帕司他成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依帕司他制備方法，其中N-(二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽的制備方法為: 將純化水、甘氨酸和氨水加入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，冷卻控溫0-15°C，滴加二硫化碳和無(wú)水乙醇的溶液，加畢，于5-20°C攪拌反應(yīng)2±0.5h，TLC方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開(kāi)劑:正丙醇:甲醇:氨水=7: 2: 3，反應(yīng)結(jié)束后，停止反應(yīng)，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇淋洗，得白色結(jié)晶性粉末，于45 ±5°C真空干燥5_6h,即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依帕司他制備方法，其中3-羧甲基繞丹寧的制備方法為: 將純化水和氯乙酸鈉加入反應(yīng)釜中，攪拌溶解,過(guò)濾，將濾液投入反應(yīng)釜中，冷卻控溫0-15°C，加入N-(二硫代羧酸)甘氨酸二銨鹽，于5-25°C攪拌反應(yīng)3±0.5h，TLC方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開(kāi)劑:正丙醇:甲醇:濃氨水=7:2: 3，停止反應(yīng)，加入濃鹽酸3.2kg，于5-25 °C攪拌反應(yīng)3±0.5h，過(guò)濾，將濾餅于50 ±5 °C真空干燥6_8h，得3-羧甲基繞丹寧。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依帕司他制備方法，其中依帕司他粗品的制備方法為: 將甲醇和3-羧甲基繞丹寧加入到反應(yīng)釜中，攪拌，冷卻控溫5-25 V，滴加三乙胺，加畢，加入α-甲基肉桂醒，避光加熱升溫至66±5°C，保溫反應(yīng)4±0.5h，TLC方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開(kāi)劑:正己燒:乙酸乙酯:乙酸=10: 4: I,停止反應(yīng),冷卻降至5-25°C,向反應(yīng)液中加入純化水，攪拌15-30min,過(guò)濾,用純化水淋洗至濾液無(wú)紅色,將濾餅和無(wú)水乙醇加入到反應(yīng)釜中，攪拌混合均勻，冷卻控溫5-25°C，加入鹽酸，保溫?cái)嚢?-5h，過(guò)濾，用約純化水淋洗濾餅至濾液pH值在6-7，于50 ±5 °C真空干燥6-8h，得依帕司他粗品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依帕司他制備方法，其中依帕司他成品的制備方法為: 取依帕司他粗品，加入重量與體積比為1: 2的羥基丙酮，加熱至70-90°C，加入羥基丙酮體積2-4倍的注射用水，保持溫度70-90°C，降溫至45-50°C，加入枸櫞酸，使溶液的pH值為4-5，降溫至5-10°C，靜置4-6小時(shí)，過(guò)濾，濾餅干燥，得到依帕司他成品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的一種依帕司他制備方法，其中依帕司他為原料制備的藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種依帕司他制備方法，其中藥物制劑包括片劑、膠囊劑。
【文檔編號(hào)】C07D277/36GK104072441SQ201410314846
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2014年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月4日
【發(fā)明者】陳杰 申請(qǐng)人:山東譽(yù)衡藥業(yè)有限公司