專利名稱：依帕司他緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病并發(fā)癥的緩釋制劑及其制備方法，具體的說是依帕司他緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著人們?nèi)粘Ｉ钏降奶岣吆蜕顗毫Φ脑龃?，糖尿病患病率急劇上升。糖尿病若未得到及時(shí)診斷和正規(guī)治療，可引起多種慢性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病病人中有1/2以上者并發(fā)血管及神經(jīng)病變，約有30%并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中1- 可能發(fā)展至失明。糖尿病并發(fā)癥的成因之一為多元醇代謝活性亢進(jìn)引起的滲透壓異常。多元醇通路(圖 1所示)由醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶(SDH)共同調(diào)控。AR以還原型輔酶II (NADPH) 為輔酶，將葡萄糖還原為山梨醇，而后山梨醇在氧化型輔酶I (NAD)的參與下，由SDH氧化為果糖。AR是該通路的關(guān)鍵限速酶，當(dāng)血糖濃度維持在正常生理水平時(shí)，AR并不被激活，葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇很少；而在糖尿病人的高血糖生理狀況下，由于催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖的己糖激酶飽和，AR被激活，促使體內(nèi)過量葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇。但此時(shí)能將山梨醇轉(zhuǎn)化為果糖的SDH活性并未出現(xiàn)相應(yīng)的增加。山梨醇為強(qiáng)極性物質(zhì)，不易通過細(xì)胞膜，其在細(xì)胞內(nèi)的大量蓄積，造成細(xì)胞滲透性水腫，改變細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致一些列糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。嚴(yán)格控制高血糖時(shí)多元醇通路的活性、抑制組織山梨醇的蓄積對(duì)控制糖尿病并發(fā)癥顯得非常重要。自20世紀(jì)70年代以來，醛糖還原酶(AR)抑制劑的研究成為糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是周圍神經(jīng)病變領(lǐng)域治療研究的新熱點(diǎn)。依帕司他(epalrestat)，化學(xué)名 5- [ (1Z，2E) -2-甲基-3-苯基-2-丙烯亞基]_4_氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，一種可逆性的醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)醛糖還原酶具有選擇性抑制作用。由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)并于20世紀(jì)90年代在日本和歐洲上市，2003年在中國(guó)上市，他是目前世界范圍內(nèi)上市的唯一個(gè)醛糖還原酶抑制劑。臨床實(shí)驗(yàn)證明口服依帕司他片50mgX3次/日X12 周能明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的主觀癥狀和體征，使正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均有顯著加快。依帕司他口服吸收良好，tmax (達(dá)峰時(shí)間)為2小時(shí)左右，但是半衰期很短，消除半衰期tl/2i3只有1小時(shí)?，F(xiàn)在市售的依帕司他普通片劑必須每日服用三次才能持久的抑制多元醇通路，病人順應(yīng)性較差。此外，糖尿病患者每天需服用多種藥物控制血糖，極易發(fā)生漏服的情況，因此通常糖尿病用藥傾向制備成緩釋制劑，如格列吡嗪緩釋片、二甲雙胍緩釋片等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種依帕司他緩釋片，以提高了患者用藥的便利性和順應(yīng)性。本發(fā)明的另一目的是提供依帕司他緩釋片的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，適于工
3業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明所述的緩釋片，包括活性成分依帕司他以及藥學(xué)上可接受的緩釋材料和輔料，輔料主要是指粘合劑和潤(rùn)滑劑，其特征在于各組分的重量份如下
依帕司他1-40份
緩釋材料5-60份
填充劑0-90份
潤(rùn)滑劑0. 1-2份
粘合劑適量。優(yōu)選的重量份為
依帕司他5-20份
緩釋材料10-30份
填充劑50-80份
潤(rùn)滑劑0. 1-1份
粘合劑適量。所述的緩釋材料是纖維素衍生物或乙烯基聚合物，包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基甲基纖維素與其它纖維素的混合物。這些緩釋材料遇水可凝膠化形成凝膠層，使藥物通過凝膠層逐漸釋放，因而具有較好的緩控釋作用；同時(shí)釋藥后凝膠骨架溶解于體液中，無殘余骨架成份，有較好的生物相容性；尤其是能維持較理想的釋藥速度。本發(fā)明的依帕司他緩釋片還可包括其它藥學(xué)上可接受的輔料填充劑、粘合劑、助流劑和潤(rùn)滑劑。填充劑有乳糖、淀粉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、微晶纖維素中的一種或兩種以上的填充劑；
粘合劑有聚維酮、淀粉漿、糖漿、糊精中的一種或兩種以上的混合粘合劑； 助流劑有微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上的助流劑；
潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上的混合潤(rùn)滑劑。其中粘合劑和潤(rùn)滑劑是本發(fā)明中不可缺少的。本發(fā)明的依帕司他緩釋片中依帕司他的含量為每片25_300mg，在本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施方式中，所述緩釋片中依帕司他的含量為每片50、75、100或150mg
本發(fā)明所提供的依帕司他緩釋片能以設(shè)計(jì)的速度平穩(wěn)緩慢釋藥，其釋放特征為在1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的累積釋放度應(yīng)分別為標(biāo)示量的20-30%、50%-60%、80%以上。本發(fā)明采用濕法制粒壓片法制造將1-40重量份依帕司他、5-60重量份緩釋材料、與適量填充劑混勻后，加入1-10重量份的粘合劑制成軟材，對(duì)軟材進(jìn)行制粒、烘干、整粒后加入0. 1-2重量份潤(rùn)滑劑壓片，制得依帕司他緩釋片。本發(fā)明也可采用本領(lǐng)域已知的其它緩釋片制備方法來制備依帕司他緩釋片。例如，可采用干法制粒壓片工藝技術(shù)或粉末直接壓片工藝技術(shù)。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)是
1、本發(fā)明提供了一種可平穩(wěn)釋放的依帕司他緩釋制劑。2、采用親水凝膠型骨架材料(羥丙基甲基纖維素、或羥丙基甲基纖維素與其它纖維素的混合物)為緩釋手段，工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，工藝重現(xiàn)性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。3、本發(fā)明所提供的緩釋片只需12小時(shí)或M小時(shí)服用一片，提高了患者用藥的便利性和順應(yīng)性。4、本發(fā)明研制的依帕司他口服緩釋制劑，可以克服現(xiàn)有依帕司他普通片半衰期短，需要多次服藥的缺點(diǎn)，還能極大方便糖尿病患者的服用，具有很好的臨床意義和商業(yè)意義。本發(fā)明所提及的依帕司他緩釋片其處方、釋藥特性與目前上市的依帕司他普通片有很大區(qū)別，優(yōu)點(diǎn)顯著，在國(guó)內(nèi)外均無相關(guān)文獻(xiàn)及專利報(bào)道。


圖1為多元醇通路示意圖。圖2為本發(fā)明制備的緩釋片的釋放度示意圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
依帕司他緩釋片1的制備(25mg/片，共制1000片)
依帕司他25g
羥丙基甲基纖維素(K4M)50g
羥丙基甲基纖維素(K100)20g
乳糖652g
硬脂酸鎂3g
制備方法將依帕司他、羥丙基甲基纖維素(K4M)、羥丙基甲基纖維素(K100)、乳糖粉碎、過100目篩，機(jī)械混勻，攪拌中加入3%聚維酮(K30)的95%乙醇溶液適量，制粒，烘干， 整粒。再向上述整粒后的干燥顆粒中加入硬脂酸鎂，置于混粒機(jī)中混合均勻，控制片劑的硬度在7-8Kg，壓片即得。共制1000片。
實(shí)施例2
依帕司他緩釋片1的制備(50mg/片，共制1000片)
依帕司他50g
羥丙基甲基纖維素(K4M)50g
羥丙基甲基纖維素(K100)50g
乳糖
硬脂酸鎂3g
制備方法將依帕司他、羥丙基甲基纖維素(K4M)、羥丙基甲基纖維素(K100)、乳糖粉碎、過100目篩，機(jī)械混勻，攪拌中加入3%聚維酮(K30)的95%乙醇溶液適量，制粒，烘干， 整粒。再向上述整粒后的干燥顆粒中加入硬脂酸鎂，置于混粒機(jī)中混合均勻，控制片劑的硬度在7-8Kg，壓片即得。共制1000片。
實(shí) 施例3
依帕司他緩釋片2的制備(75mg/片，共制1000片) 依帕司他75g
羥丙基甲基纖維素(K4M)50g
乙基纖維素(N20)50g
乳糖522g
硬脂酸鎂3g
制備方法將依帕司他、羥丙基甲基纖維素(K4M)、乙基纖維素(N20)、乳糖粉碎、過100 目蹄，機(jī)械混勻，攪拌中加入3%聚維酮(K30)的95%乙醇溶液適量，制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥顆粒中加入硬脂酸鎂，置于混粒機(jī)中混合均勻，控制片劑的硬度在7-8Kg， 壓片即得。共制1000片。 實(shí)施例4
依帕司他緩釋片3的制備(IOOmg/片，共制1000片) 依帕司他IOOg
羥丙基甲基纖維素(K4M)50g
羥丙基甲基纖維素(K100)50g
乙基纖維素(N20)50g
乳糖497g
硬脂酸鎂3g
制備方法將依帕司他、羥丙基甲基纖維素(K4M)、羥丙基甲基纖維素(K100)、乙基纖維素(N20)、乳糖粉碎、過100目蹄，機(jī)械混勻，攪拌中加入3%聚維酮(K30)的95%乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥顆粒中加入硬脂酸鎂，置于混粒機(jī)中混合均勻，控制片劑的硬度在7-8Kg，壓片即得。共制1000片。 實(shí)施例5
依帕司他緩釋片4的制備(150mg/片，共制1000片) 依帕司他150g
羥丙基甲基纖維素(K4M)50g
羥丙基甲基纖維素(K15M)50g
羥丙基甲基纖維素(K100)50g
乳糖447g
硬脂酸鎂3g
制備方法將依帕司他、羥丙基甲基纖維素(K4M)、羥丙基甲基纖維素(K15M)羥丙基甲基纖維素(K100)、乳糖粉碎、過100目篩，機(jī)械混勻，攪拌中加入3%聚維酮(K30)的95%乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥顆粒中加入硬脂酸鎂，置于混粒機(jī)中混合均勻，控制片劑的硬度在7-8Kg，壓片即得。共制1000片。
實(shí)施例6
依帕司他緩釋片4的制備(300mg/片，共制1000片)
依帕司他300g
羥丙基甲基纖維素(K4M)IOOg
羥丙基甲基纖維素(K15M)200g
羥丙基甲基纖維素(K100)147g
硬脂酸鎂3g
制備方法將依帕司他、羥丙基甲基纖維素(K4M)、羥丙基甲基纖維素(K15M)羥丙基甲基纖維素(K100)、乳糖粉碎、過100目篩，機(jī)械混勻，攪拌中加入3%聚維酮(K30)的95%乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥顆粒中加入硬脂酸鎂，置于混粒機(jī)中混合均勻，控制片劑的硬度在7-8Kg，壓片即得。共制1000片。
表1實(shí)施例1-6緩釋片的成分與含量
權(quán)利要求
1.一種依帕司他緩釋片，其特征在于，所述緩釋片包含以下重量份的組分 依帕司他1-40份緩釋材料5-60份填充劑0-90份潤(rùn)滑劑0. 1-2份粘合劑適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述緩釋片包含以下組份優(yōu)選的重量份為依帕司他5-20份緩釋材料10-30份填充劑50-80份潤(rùn)滑劑0. 1-1份粘合劑適量。
3.如權(quán)利要求1所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述的緩釋材料是纖維素衍生物或乙烯基聚合物，包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述的緩釋材料優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與其它纖維素的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述的其它纖維素選自乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求2所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述的緩釋材料最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與乙基纖維素的混合物。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述填充劑選用乳糖、淀粉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、微晶纖維素中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求7中所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述填充劑優(yōu)選為乳糖。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的依帕司他緩釋片，其特征在于，所述緩釋片還可含有選自下組中的一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑助流劑、甜味劑或芳香劑。
10.一種依帕司他緩釋片的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟將1-40重量份依帕司他、5-60重量份緩釋材料、與適量填充劑混勻后，加入適量粘合劑制成軟材，對(duì)軟材進(jìn)行制粒、烘干、整粒后加入0. 1-2重量份潤(rùn)滑劑壓片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種依帕司他緩釋片及其制備方法。這種緩釋片各成份的重量份為，依帕司他1-40份，緩釋材料5-60份，填充劑0-90份，潤(rùn)滑劑0.1-2份，粘合劑適量。其中所述緩釋材料包括羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與乙基纖維素的混合物。其制備方法是將處方量的依帕司他、緩釋材料和填充劑混勻，加入粘合劑制成軟材，對(duì)軟材進(jìn)行制粒、烘干、整粒后加入潤(rùn)滑劑壓片即得。與常規(guī)口服依帕司他普通制劑相比本發(fā)明的依帕司他緩釋片口服給藥后能平穩(wěn)緩慢釋藥，維持更長(zhǎng)時(shí)間的治療作用。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102440976SQ201110431939
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者卓敏, 張明明, 李琴, 潘睿睿, 王宇 申請(qǐng)人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司