一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法，包括：對(duì)溴苯甲酸與二異丙胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得反應(yīng)中間體4-溴-N,N-二異丙基苯酰胺；反應(yīng)中間體4-溴-N,N-二異丙基苯酰胺取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-75～-80℃，反應(yīng)用干燥的四氫呋喃作為溶劑，得到(4-(二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸；(4-(二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸在一水合氫氧化鋰下水解反應(yīng)得到對(duì)羧基苯硼酸。本發(fā)明產(chǎn)品收率高，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]對(duì)羧基苯硼酸是藥物合成中重要的中間體，可應(yīng)用于制備雜環(huán)聯(lián)苯
化合物作為丙型肝炎病毒抑制劑(參見專利20130115194)，制備雙環(huán)雜環(huán)化合物作為
11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑(參見專利PCT Int.Appl.,2013058258),以及新型噻吩類化合物的制備(參見專利PCT Int.Appl.，2013036196)，對(duì)羧基苯硼酸的合成路線的文獻(xiàn)報(bào)道如下:
李文杰，等.《有機(jī)化學(xué)期刊》，2002，67(15):5394-5397公開的 一種制備對(duì)羧基苯硼酸的工藝路線如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法，包括如下步驟: (1)4-溴-N，N- 二異丙基苯酰胺的合成 將對(duì)溴苯甲酸90質(zhì)量份加入反應(yīng)器中，加入二氯亞砜450~800質(zhì)量份，加熱回流反應(yīng)2~2.5小時(shí)，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，用干燥過的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干二氯亞砜，加入二氯甲烷320~500質(zhì)量份形成A液；向另一個(gè)反應(yīng)器中加入對(duì)溴苯甲酸質(zhì)量0.54~1.01倍量的二異丙胺和350~680質(zhì)量份二氯甲烷，冰浴下，滴入A液體，滴畢，室溫反應(yīng)I~2小時(shí)，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，加入500~700質(zhì)量份水分液，水相用200~350質(zhì)量份二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，用410~600質(zhì)量份飽和的碳酸氫鈉洗一次，用400~580質(zhì)量份飽和食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過濾，濃縮得黃色液體4-溴-N，N- 二異丙基苯酰胺； (2)(4-( 二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸的合成 將所得的4-溴-N, N- 二異丙基苯酰胺100質(zhì)量份溶于干燥的四氫呋喃400~700質(zhì)量份中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-75~-80°C，緩慢加入正丁基鋰2.5mol/L的正己烷溶液168~240體積份，加畢，保溫60~75分鐘之后加入132~159質(zhì)量份硼酸三異丙酯，加畢，保溫15分鐘，緩慢升至室溫反應(yīng)120~180分鐘，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，用調(diào)節(jié)pH=4~5，淬滅，攪拌60~90分鐘，調(diào)節(jié)為pH=7~8，靜置分層，收集有機(jī)層，水層用180~300質(zhì)量份乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥2.5小時(shí)，過濾，濃縮得白色固體(4-( 二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸； (3)對(duì)羧基苯硼酸的合成 將所得的(4_( 二異丙基氨基甲酰)苯基)硼酸80質(zhì)量份溶于體積比為1:1的四氫呋喃和水的混合液400~800體積份中，加入一水合氫氧化鋰16`~21質(zhì)量份,室溫反應(yīng)90~120分鐘，經(jīng)薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，旋干四氫呋喃，用200-350質(zhì)量份乙醚反萃取一次，水相調(diào)節(jié)pH=4~5，有大量白色固體析出，過濾，將濾餅烘干，水相用600~900質(zhì)量份乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過濾，濃縮得白色固體，合并固體得對(duì)羧基苯硼酸。
2.如權(quán)利要求1所述的一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法，其中:第(2)步中調(diào)節(jié)pH=4~5采用稀鹽酸調(diào)節(jié)。
3.如權(quán)利要求1所述的一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法，其中:第(2)步中調(diào)節(jié)為pH=7~8采用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的一種對(duì)羧基苯硼酸的制備方法，其中:第(3)步中調(diào)節(jié)pH=4~5采用稀鹽酸調(diào)節(jié)。
【文檔編號(hào)】C07F5/02GK103724366SQ201410026617
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】趙春深, 蔣飚, 吳郁林, 于海濤, 周小松, 周銀, 宋吾燕, 余明 申請(qǐng)人:貴州威頓晶磷電子材料有限公司