一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，包括以下步驟：第一步、在反應(yīng)釜中0-10℃加入濃硫酸和發(fā)煙硝酸，攪拌下分批加入對(duì)羧基苯硼酸，隨后保溫2-3h；第二步、向反應(yīng)釜中加入醇和第一步制備的2-硝基-4-羧基苯硼酸，室溫滴加脫水劑，回流反應(yīng)3-5小時(shí)；第三步、向反應(yīng)釜中加入醇和第二步制備的2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸、催化劑、和濃鹽酸，通入1-3atm H2，在30-50℃保溫反應(yīng)8-10小時(shí)，旋蒸，加入丙酮或乙酸乙酯打漿，過濾、干燥得到產(chǎn)物。本發(fā)明采用連續(xù)合成工藝，操作簡(jiǎn)單，成本低，純度和收率高，提供一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，滿足市場(chǎng)需求。
【專利說明】-種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸 鹽酸鹽的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶CK2抑制劑的研究和開發(fā)一直是新藥研究的熱點(diǎn)，例如ATP競(jìng)爭(zhēng)性CK2 抑制劑口服新藥CX-4945 (參考J. Med. Chem. 2011，54, 635)已經(jīng)應(yīng)用于治療癌癥的臨床階 段。作為合成該藥物的關(guān)鍵中間體2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽一直沒有合成方法 公開。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，用對(duì)羧基苯硼酸 在發(fā)煙硝酸作用下硝化制備2-硝基-4-羧基苯硼酸，再經(jīng)過酯化反應(yīng)，最后在濃鹽酸和氫 氣作用得到產(chǎn)品2-氨基-4-甲氧羰基苯硼酸鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征 在于，包括以下步驟： 第一步、在反應(yīng)釜中〇-l〇°C加入濃硫酸和發(fā)煙硝酸，攪拌加入對(duì)羧基苯硼酸，隨后保溫 2_3h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌、過濾，干燥得到2-硝基-4-羧基苯硼酸； 第二步、向反應(yīng)釜中加入醇和第一步制備的2-硝基-4-羧基苯硼酸，室溫滴加脫水劑， 回流反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液滴加入冰水中，攪拌、過濾、干燥得到2-硝基-4-烷氧 羰基苯硼酸； 第三步、向反應(yīng)釜中加入醇和第二步制備的2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸、催化劑、和濃 鹽酸，通入l_3atm H2，在30-50°C保溫反應(yīng)8-10小時(shí)，反應(yīng)完畢，旋蒸,加入丙酮或乙酸乙酯 打漿，過濾、干燥得到產(chǎn)物2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽；所述醇與第二步中醇相同； 所述醇為甲醇或乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征 在于，第一步中，所述對(duì)羧基苯硼酸與濃硫酸或發(fā)煙硝酸的摩爾比為1:5-15,所述濃硫酸 與發(fā)煙硝酸的摩爾比為1:1-1. 2 ;第二步中，所述2-硝基-4-羧基苯硼酸與醇的質(zhì)量比為 1:10-30。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在 于，第二步中，所述脫水劑選自氯化亞砜、草酰氯、醋酸酐、乙酰氯中的一種，2-硝基-4-羧 基苯硼酸與氯化亞砜或草酰氯的摩爾比為1:1-2, 2-硝基-4-羧基苯硼酸與醋酸酐或乙酰 氯的摩爾比為1:0. 1-0. 3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在 于，第二步中，所述回流反應(yīng)是在醇進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在 于，第三步中，所述2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸與催化劑的質(zhì)量比為1:0. 05-0. 2,所述催 化劑為Pd/C或Raney-Ni，所述醇與第二步反應(yīng)投料醇相同。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在 于，第三步中，所述2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸與濃鹽酸的摩爾比為1:1-1. 1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在 于，包括以下步驟： 第一步、向250mL瓶中加入43. 3g濃硫酸，攪拌下加入10. 0g對(duì)羧基苯硼酸，在0-10°C 下滴加32. 2g發(fā)煙硝酸，保溫反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌0. 5 小時(shí)，過濾干燥得到11. 3g中間體2-硝基-4-羧基苯硼酸； 第二步、向250mL瓶中加入120g甲醇，12. 0g上步得到的中間體2-硝基-4-羧基苯硼 酸，室溫滴加1. 6當(dāng)量氯化亞砜，加畢后回流反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)液滴加入 冰水中，攪拌0. 5小時(shí)，過濾干燥得到10. 5g中間體2-硝基-4-甲氧羰基苯硼酸； 第三步、向100mL瓶中加入50g甲醇，7. 5g上步得到的中間體2-硝基-4-甲氧羰基苯 硼酸，4. 7g濃鹽酸和10% Pd/C lg，通入latm H2，在35-40°C保溫反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)反 應(yīng)完畢，旋蒸，加入45g乙酸乙酯打漿，過濾干燥得到2-氨基-4-甲氧羰基苯硼酸鹽酸鹽 5. Og〇
9. 一種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，用乙醇或甲醇和 對(duì)羧基苯硼酸酯化反應(yīng)，再經(jīng)發(fā)煙硝酸進(jìn)行硝化，最后在濃鹽酸和氫氣作用得到產(chǎn)品2-氨 基-4-甲氧羰基苯硼酸鹽酸鹽。
10. -種合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，用對(duì)羧基苯硼酸 在發(fā)煙硝酸作用下硝化制備2-硝基-4-羧基苯硼酸，再經(jīng)過酯化反應(yīng)，然后還原，還原后再 加入鹽酸；所述原時(shí)壓力需要提高12倍標(biāo)準(zhǔn)大氣壓。
【文檔編號(hào)】C07F5/02GK104277060SQ201410489409
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2014年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月23日
【發(fā)明者】薛峰, 李長(zhǎng)恭, 祝勇, 李永芳, 崔茂金, 張毅軍, 王九霞, 婁天軍 申請(qǐng)人:河南科技學(xué)院