一種1-(3-氨基丙基)取代環(huán)狀胺類化合物、其制備方法、藥物組合物及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及1-(3-氨基丙基）取代環(huán)狀胺 類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired Immune Deficiency Syndrome， AIDS)，是人類因為感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV)后導(dǎo)致 免疫缺陷，并引發(fā)一系列機會性感染及腫瘤，嚴重者可導(dǎo)致死亡的綜合癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)報告，2011年全世界存活HIV攜帶者及艾滋病患者共3400萬，新感染270萬，全年死 亡180萬人。據(jù)中國疾病控制與預(yù)防中心估計，截止至2011年底，我國存活HIV攜帶者及 艾滋病患者約78萬人，全年新發(fā)感染者4. 8萬人，死亡2. 8萬人。目前我國面臨艾滋病發(fā) 病和死亡的高峰期。
[0003] 目前臨床上治療艾滋病的藥物主要分為如下類：逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括核苷類逆 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；整合酶抑制劑和進入抑制劑。 其中進入抑制劑根據(jù)作用于HIV進入宿主細胞過程中的不同靶標又可分為CCR5拮抗劑， CXCR4拮抗劑，粘附抑制劑和融合抑制劑。目前治療艾滋病主要療法為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治 療方法（Highly Active Antiretrovial Therapy, HAART)，主張將幾種作用于HIV復(fù)制過程 中不同階段的藥物聯(lián)合用藥，以達到高效抗HIV的作用。在過去的十幾年里高效抗逆轉(zhuǎn)錄 病毒療法已經(jīng)很大程度上降低了 HIV感染病人的致死率。然而，此療法給藥方案復(fù)雜，組成 藥物引起長期嚴重的副作用。因此，開發(fā)具有新的作用機制的抗HIV藥物具有很重要的意 義。
[0004] 趨化因子是一類引導(dǎo)淋巴細胞定向遷移的細胞因子，在炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、免疫 監(jiān)視、白細胞外滲、腫瘤發(fā)生、胚胎發(fā)育中有重要的作用。趨化因子屬于是一小分子細胞因 子家族蛋白，目前這一家族大約有45個成員。它們的共同特征是：分子量?。s8-10千 道爾頓），含有四個位置保守的半胱氨酸（C yS)殘基以保證其三級結(jié)構(gòu)。根據(jù)其靠近N端的 兩個CyS間是否含有其它氨基酸，這一家族被分為四類：CC、CXC、CX3C和C趨化因子。其中， CC趨化因子和CXC趨化因子是最重要的兩類。
[0005] 體內(nèi)趨化因子的功能是通過趨化因子受體介導(dǎo)的。目前趨化因子受體的標準命名 是根據(jù)其特異結(jié)合的趨化因子的特征來決定的（例如，若其配基是CC趨化因子亞家族，則 它就被命名為CCR)。趨化因子的受體屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCR)，選擇性 地表達在靶細胞表面，其N端在細胞外，C端在細胞內(nèi)，含有七個非常保守的由α螺旋構(gòu)成 的跨膜區(qū)域。目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子受體有19個，它們是CCRl-11，CXCR1-6, XCRl，CX3CR1。 趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑能夠用于多種疾病，如炎癥或過敏性疾病等等。
[0006] 研究表明，Th細胞上的⑶4分子對于HIV的侵入必不可少，但僅⑶4不足以介導(dǎo) HIV與細胞的融合。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，分子趨化因子受體參與了 H IV的入侵過程，被稱 為HIV的輔助受體。輔助受體可分為兩類：一類是分布在巨噬細胞表面參與嗜巨噬細胞向 性（M-向性）HIV進入宿主細胞的輔助受體CCR5 ;另一類是分布在T細胞表面參與嗜T細 胞向性（T-向性）HIV進入宿主細胞的輔助受體CXCR4。在感染初期，幾乎所有的HIV-I亞 型都以CCR5作為輔助受體。因此，CCR5在HIV的感染中起著非常重要的作用。
[0007] 在體外實驗中發(fā)現(xiàn)能與CCR5結(jié)合的趨化因子RANTES、MIP-I α及MIP-I β都能 通過抑制M向性的HIV-I進入細胞從而抑制HIV感染。在實驗中敲除小鼠表達CCR5的基 因得到了良性的結(jié)果，但是有研究指出在一些模型中小鼠會有免疫功能的改變。1996年有 報道指出存在這樣天然的CCR5基因缺損的純合子個體，并且這樣的個體能夠很好地保護 自身不受HIV的感染同時沒有任何其他健康問題。隨后發(fā)現(xiàn)只有一個CCR5等位基因的雜 合子個體相對于沒有CCR5等位基因缺失的HIV感染病人可以很明顯的延緩AIDS的病情發(fā) 展。因此，CCR5可以作為抗HIV的一個很好的靶點。
[0008] 大分子CCR5拮抗劑能夠特異性地與CCR5的特定胞外部分結(jié)合而產(chǎn)生抑制作用， 不會產(chǎn)生大的毒性作用，但它也具有不穩(wěn)定、易被消化降解、價格昂貴、不能口服甚至引起 機體產(chǎn)生抗體誘發(fā)免疫反應(yīng)等缺點。因此，各大公司及研究機構(gòu)對非肽類小分子CCR5拮 抗劑的進行了大量且有效的研究，開發(fā)了許多高活性的小分子CCR5拮抗劑，如TAK-220， TBR652, Vicriviroc以及于2007年由FDA批準上市的藥物Maraviroc(商品名SelzentryX
[0009] 綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)作為具有潛在藥物用途的CCR5拮抗劑的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有CCR5拮抗活性的如通式（I)所示1-(3-氨基 丙基）取代環(huán)狀胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體 或它們的混合物。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的是提供以芳雜環(huán)甲醛為原料合成所述1- (3-氨基丙基）取代 環(huán)狀胺類化合物的方法。
[0012] 本發(fā)明的再一個目的是提供包含選自所述1-(3-氨基丙基）取代環(huán)狀胺類化合 物、其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物中的一種 的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明的又一個目的是提供所述1-(3-氨基丙基）取代環(huán)狀胺類化合物、其藥學(xué) 上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或它們的混合物在制備治療HIV感染 的藥物中的用途。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了通式（I)所示1-(3-氨基丙基）取代環(huán)狀胺類化 合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或它們的混合物：
[0015]
【主權(quán)項】
其中，
1.下面通式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消 旋體或它們的混合物：
W不存在或者為 X為N或者CR6 ; R1選自未被取代或者被1-3個取代基取代的5~7元雜芳基，所述雜芳基含有1~3 個選自氧、硫和氮中的雜原子，所述取代基各自獨立地選自鹵素、Cl~C4直鏈或支鏈烷基、 Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷基、Cl~C4直鏈或支鏈烷氧基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷氧 基、-NR1(lR n、-C(=0)R12、Cl~C4直鏈或支鏈烷基羰氧基、氰基、硝基和羥基，或者兩個相鄰 的取代基連同與其連接的碳原子構(gòu)成5-7元環(huán)； Rltl和R11各自獨立地選自H、Cl~C4直鏈或支鏈烷基和-C (=0) R13 ; R12選自Cl~C4直鏈或支鏈烷基、Cl~C4直鏈或支鏈烷氧基、羥基、氨基（NH2)和Cl~ C4直鏈或支鏈烷基氨基； R13選自H和Cl~C4直鏈或支鏈烷基； R2選自未被取代或者被1-3個取代基取代的以下基團：Cl~C6直鏈或支鏈烷基、C3~ C7環(huán)烷基、4~7元雜環(huán)基、C6~C12芳基和5~7元雜芳基；其中，所述取代基選自鹵素、 羥基、Cl~C4直鏈或支鏈烷基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷基、Cl~C4直鏈或支鏈烷氧基、 Cl~C4直鏈或支鏈烷基羰基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯 基和苯氧基； R3、R4和R5各自獨立地選自氫、Cl~C6直鏈或支鏈烷基和C3~C7環(huán)烷基； R6選自氫和Cl~C6直鏈或支鏈烷基； 或者，R5和R6可以連接起來與I
&選自氫、C(=0)R8、C(=0)0R8、C(=0)NR8R 9、SO2R8和被1-3個取代基取代的以下基團： Cl~C6直鏈或支鏈烷基、C3~C7環(huán)烷基、4~7元雜環(huán)基、芐基、C6~C12芳基和5~7 元雜芳基；其中，所述取代基選自鹵素、羥基、Cl~C4直鏈或支鏈烷氧基、Cl~C4直鏈或支 鏈烷基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、 羧基； R8和R9各自獨立地選自氫、未被取代的或被1-3個取代基取代的以下基團：Cl~C6直 鏈或支鏈烷基、C3~C7環(huán)烷基、4~7元雜環(huán)基、芐基、C6~C12芳基和5~7元雜芳基； 其中，所述取代基選自鹵素、羥基、Cl~C4直鏈或支鏈烷氧基、Cl~C4直鏈或支鏈烷基、 Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外 消旋體或它們的混合物，其中 R1選自未被取代或者被1-3個取代基取代的以下基團：
所述取代 9 基選自鹵素、Cl~C4直鏈或支鏈烷基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷基、Cl~C4直鏈或支鏈 烷氧基、-NRltlR11、-C (=0)R12、Cl~C4直鏈或支鏈烷基羰氧基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷 氧基、氰基、硝基和羥基，或者兩個相鄰的取代基連同與其連接的碳原子構(gòu)成5_7元環(huán)；優(yōu)選 的，所述取代基選自鹵素、Cl~C2烷基、Cl~C2鹵代烷基、Cl~C2烷氧基、NR 1(lRn、-C(=0) R12、Cl~C2烷基羰氧基、Cl~C2鹵代烷氧基、氰基、硝基和羥基，或者兩個相鄰的取代基 連同與其連接的碳原子構(gòu)成5-7元碳環(huán)、5-7元雜芳環(huán)或5-7元雜環(huán)；最優(yōu)選的，所述取代 基選自鹵素、甲基、甲氧基、乙基、氨基、羥基、甲酰氨基、氨甲?；?、甲酰氧基、甲氧羰基、三 氟甲基、氰基、硝基、乙?；腿籽趸?，或者兩個相鄰的取代基連同與其連接的碳原子 構(gòu)成苯環(huán)、環(huán)戊烯環(huán)或二氧雜環(huán)戊烯環(huán)； Rltl和R11各自獨立地選自H、Cl~C2烷基和-C (=0) R13 ; R12選自Cl~C2烷基、Cl~C2烷氧基、羥基、氨基（NH2)和Cl~C2烷基氨基； R13選自H和Cl~C2直鏈或支鏈烷基； R2選自未被取代或者被1-3個取代基取代的以下基團：Cl~C4直鏈或支鏈烷基、C3~ C7環(huán)烷基、4~7元雜環(huán)基和苯基，其中，所述取代基選自鹵素、羥基、Cl~C4直鏈或支鏈烷 基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷基、Cl~C4直鏈或支鏈烷氧基、Cl~C4直鏈或支鏈烷基羰 基、Cl~C4直鏈或支鏈鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基、鹵代苯基、苯氧基和鹵代 苯氧基；更優(yōu)選的，R 2選自Cl~C4直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫 吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙?；哙?4-基、4-氟芐基、苯基、二氟取代環(huán)己基、 乙基環(huán)己基和苯氧基甲基； R3、