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一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法

文檔序號:8424724閱讀:507來源:國知局
一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法,尤其涉及以5-碘-2-甲 基苯甲酸為原料,以卡格列凈半水合物的單晶作為晶種進(jìn)行結(jié)晶作用制備卡格列凈半水合 物,以及在甲醇和水的溶劑環(huán)境中,采用溶劑揮發(fā)法制備卡格列凈半水合物單晶的方法,屬 于卡格列凈半水合物技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈(canagliflozin),化學(xué)名為(IS)-I, 5-脫氫-l_C-[3-[[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇,其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,是以5-碘-2-甲基苯甲酸為原料, 經(jīng)傅克反應(yīng)、還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)及結(jié)晶作用制備卡格列凈半水合物;包括以下 步驟: 步驟一 :[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基)甲酮即化合物(II)的合 成 在室溫條件下,以二氯甲烷為溶劑,5-碘-2-甲基苯甲酸為起始原料,在N,N-二甲基甲 酰胺的催化下,使用草酰氯生成酰氯化合物,再在三氯化鋁的催化下與2-(4-氟苯基)噻吩 發(fā)生傅克反應(yīng),經(jīng)重結(jié)晶得到化合物(II);
步驟二:2-(2-甲基-5-碘芐基)-5-(4-氟苯)噻吩即化合物(III)的合成 在〇°C的條件下,以與水不相溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑,加入化合物(II)和路易斯酸, 然后滴加入還原劑進(jìn)行室溫反應(yīng),反應(yīng)完畢后淬滅反應(yīng),經(jīng)萃取、分液和重結(jié)晶得到淺黃色 固體化合物(III); 步驟三:(25,31?,45,51?,65)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯 基]-3, 4,5_三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氫-2H-吡喃-2-醇即化 合物(IV)的合成 在-40 °C條件下,以干燥的四氫呋喃為反應(yīng)溶劑,加入2- (2-甲基-5-碘芐 基)-5-(4-氟苯)噻吩即化合物(III)和2, 3, 4, 6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯, 其物質(zhì)的量比為1:1. 3,在三甲基硅烷甲基鋰的作用下,發(fā)生縮合反應(yīng),反應(yīng)完畢后,淬滅反 應(yīng),經(jīng)萃取、分液、無水硫酸鈉干燥、過濾,減壓蒸餾除溶劑得到黃色油狀化合物(IV);
步驟四:(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯 基]-D-葡萄糖醇半水合物,即卡格列凈半水合物(V)的制備 在_40°C的條件下,以二氯甲烷為溶劑,溶解稀釋上述黃色油狀化合物(IV),在氬氣環(huán) 境氛圍中,加入有機(jī)堿作為縛酸劑,再加入還原劑發(fā)生還原反應(yīng),反應(yīng)完畢后,用飽和碳酸 氫鈉溶液淬滅反應(yīng),并用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH = 3-4,再依次進(jìn)行不同有機(jī)相和水相多 次萃取、分液、無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸除溶劑,最后以甲醇和水為結(jié)晶溶劑,加入晶種進(jìn) 行結(jié)晶,得到卡格列凈半水合物(V);
2. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟一所述重 結(jié)晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行室溫結(jié)晶,其體積比為1:3。
3. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟二所述有 機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷或乙腈。
4. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟二所述路 易斯酸為三氯化鋁,其摩爾當(dāng)量為相當(dāng)于化合物(II)的2倍當(dāng)量; 步驟二所述還原劑為1,1,3, 3-四甲基二硅氧烷,其摩爾當(dāng)量為相當(dāng)于化合物(II)的 1.3倍當(dāng)量; 步驟二所述重結(jié)晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行室溫結(jié)晶,其體積 比為1:3。
5. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟四所述有 機(jī)堿為三乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉或二異 丙基乙胺;所述還原劑為二氯亞砜。
6. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟四所述依 次進(jìn)行不同有機(jī)相和水相多次萃取的有機(jī)相和水相依次為:乙酸乙酯和水,甲醇-水和甲 苯,甲醇-水和二氯甲烷,進(jìn)一步是:用乙酸乙酯萃取多次,合并有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥, 過濾,濾液減壓蒸干,得綠色泡沫狀半固體將上述泡沫狀固體用甲醇溶解,再加入水至 渾濁,停止加水,然后加入甲苯,出現(xiàn)分層狀態(tài),然后分液,棄掉甲苯層,保留下層甲醇-水 層液體,依次操作多次;然后將甲醇-水層加入水,然后再加入二氯甲烷,萃取多次,合并有 機(jī)相,然后減壓蒸餾得黃色泡沫狀固體。
7. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟四所述過 濾方法為先用活性炭對溶液體系進(jìn)行處理,再用硅藻土和硅膠粉依次進(jìn)行過濾。
8. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法,其特征在于,步驟四所述結(jié) 晶方法為以甲醇和水為結(jié)晶體系,其體積比為I: (1. 1-1. 5),優(yōu)選體積比1:1. 2 ;所述晶種 為卡格列凈半水合物的單晶。
9. 卡格列凈半水合物單晶的制備,其特征在于,包括以下步驟:以甲醇和水為生長單 晶的溶劑體系,使卡格列凈半水合物(V)在15°C至25°C的溫度條件下,以溶劑揮發(fā)法為生 長單晶的方法,制備卡格列凈半水合物的單晶。 所述生長單晶的溶劑體系為甲醇和水,其體積比為I: (1. 0-1. 5);所述生長單晶的溫 度為 15-25°C。
10. 按照權(quán)利要求9的卡格列凈半水合物單晶的制備,其特征在于,生長單晶的溶劑體 系為甲醇和水,其體積比為1:1. I ;生長單晶的溫度為18-20°c。
【專利摘要】一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法,屬于卡格列凈半水合物技術(shù)領(lǐng)域。以5-碘-2-甲基苯甲酸為原料,以卡格列凈半水合物的單晶作為晶種進(jìn)行結(jié)晶作用制備卡格列凈半水合物,以及在甲醇和水的溶劑環(huán)境中,采用溶劑揮發(fā)法制備卡格列凈半水合物單晶的方法。本發(fā)明之卡格列凈半水合物的制備方法簡單,產(chǎn)率高,成本低,適于工業(yè)生產(chǎn);卡格列凈半水合物的單晶的制備方法簡便,可獲得質(zhì)量好的單晶化合物。
【IPC分類】C07D409-10
【公開號】CN104744449
【申請?zhí)枴緾N201510140816
【發(fā)明人】閆紅, 王業(yè)明, 孫武積, 任繪君, 樊強(qiáng)文
【申請人】北京工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月21日
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