替格瑞洛中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種替格瑞洛中間體2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧雜_4-基]氧基]乙醇(中間體C)的制備方法。該方法以(1R，2R，3S.4S)-rel-1，2；3，4-二環(huán)氧環(huán)戊烷(I)為原料，通過開環(huán)、氨解、丙縮酮化和拆分等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物。該制備方法原料易得，工藝簡潔，可以有效控制其生產(chǎn)成本，并使產(chǎn)品的品質(zhì)得到提高，促進(jìn)替格瑞洛原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展。
【專利說明】替格瑞洛中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種替格瑞洛中間體2-[[ (3aR，4S, 6R, 6aS)_6_氨基四氫_2，2- 二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3- 二氧雜-4-基]氧基]-乙醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替格瑞洛(Ticagrelor,亦稱替卡格雷)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國上市，其進(jìn)口制劑替格瑞洛片已獲CFDA批準(zhǔn)在我國上市。
[0003]替格瑞洛的化學(xué)名為(15，25，31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基)_3!1-[1，2，3]三唑[4,5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷_1，
2-二醇。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種替格瑞洛中間體2- [ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) _6_氨基四氫-2，2- 二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3- 二氧雜-4-基]氧基]乙醇(中間體C)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述開環(huán)反應(yīng)用乙二醇作溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述開環(huán)反應(yīng)的催化劑為氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、三氯化硼、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化鈦、四氯化錫、五氟化銻、五氯化銻或五氯化鈮，其投料量相對于原料(I)的摩爾比為5-15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述開環(huán)反應(yīng)的催化劑相對于原料⑴的摩爾比優(yōu)選10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述氨解反應(yīng)的胺化劑為氨水，濃度為15-35%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述氨水的濃度優(yōu)選 25-30%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述氨解反應(yīng)的溫度為 50-90°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述氨解反應(yīng)的溫度優(yōu)選85°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于:所述2-[ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -rel-6-氨基四氫 _2，2- 二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3- 二氧雜-4-基]氧基]乙醇(IV)的拆分劑為L-酒石酸、D-酒石酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、二乙?；?L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、D-樟腦磺酸、L-樟腦磺酸、L-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
【文檔編號】C07D317/44GK103588751SQ201310549082
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)