二酰甘油o-?；D(zhuǎn)移酶1型酶的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物：其中Q、G1、G2和G3如本文中所定義。本發(fā)明還公開(kāi)了藥物組合物以及用于治療DGAT-1相關(guān)疾病或病癥的方法。
【專利說(shuō)明】二酰甘油0-酰基轉(zhuǎn)移酶1型酶的抑制劑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?00880022907.0”，發(fā)明名稱為“二酰甘油0-酰基轉(zhuǎn)移酶1型酶的抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明公開(kāi)了為二酰甘油0-?；D(zhuǎn)移酶1型(DGAT-1)酶的抑制劑的化合物。本發(fā)明還包括用所述化合物抑制二酰甘油0-?；D(zhuǎn)移酶1型的活性的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
[0003]發(fā)明背景
[0004]甘油三酯代表真核生物能量?jī)?chǔ)存的主要形式，甘油三酯代謝的疾病或失調(diào)牽涉肥胖癥、胰島素抵抗、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和風(fēng)險(xiǎn)的增加(Lewis等人，Endocrine Reviews23:201, 2002)。在瘦肌肉組織例如肝、肌肉和其他周圍組織儲(chǔ)存過(guò)量甘油三酯導(dǎo)致那些組織的脂質(zhì)誘導(dǎo)功能紊亂；因此，減少無(wú)脂肪部位脂肪積累似乎有益于脂毒性的治療(Unger, R.H.Endocrinology, 144:5159-5165, 2003) ?在白脂肪組織(WAT)積累過(guò)量甘油三酯導(dǎo)致肥胖癥、與減少壽命有關(guān)的病癥、II型糖尿病、冠狀動(dòng)脈病、高血壓、中風(fēng)和某些癌癥的發(fā)生(Grundy，S.M.Endocrinel3 (2): 155-165，2000)。肥胖癥在現(xiàn)代社會(huì)是一種非常普遍的慢性疾病，而當(dāng)前的藥理學(xué)治療選擇受到限制，造成需要開(kāi)發(fā)治療肥胖癥的安全有效的藥劑。
[0005]二酰甘油0-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)是催化甘油三酯生物合成末端步驟的膜結(jié)合酶。已經(jīng)表征了表現(xiàn)出DGAT活性的兩種酶:DGAT-1 ( 二酰甘油0-?；D(zhuǎn)移酶1型)(U.S.專利6，100,077 ;Cases，等人，Proc.Nat.Acad.Sc1.95:13018-13023,1998)和 DGAT_2( 二酰甘油 0-?；D(zhuǎn)移酶 2 型)(Cases,等人，J.Biol.Chem.276:38870-38876, 2001)。DGAT-1 和DGAT-2僅共享12%序列同一性。值得注意的是，DGAT-1剔除的小鼠抵抗飲食引起的肥胖癥，并對(duì)胰島素和勒帕茄堿的敏感性增加(Smith，等人，Nature Genetics25 =87-90,2000 ；Chen 和 Farese, Trends Cardiovasc Med.10: 188, 2000 ；Chen 等人，J.Clin.1nvest.109:10049,2002)。DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪變性，表明能量消費(fèi)增加，而組織的甘油三酯的水平降低。除了改善的甘油三酯代謝外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代謝，并且與野生型小鼠相比，在糖負(fù)荷后葡萄糖和胰島素水平較低。與野生型和純合同窩生仔畜相比，雜合DGAT-1+ / -動(dòng)物中的部分DGAT-1缺陷足以對(duì)體重、肥胖以及胰島素和葡萄糖代謝傳遞中間表型(Chen 和 Farese, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25:482-486,2005)，并且已報(bào) 告小分子DGAT-1抑制劑使飲食引起的肥胖(D10)小鼠減重(US2004 /0224997)。DGAT-1缺陷小鼠的表型和用DGAT-1抑制劑報(bào)告的藥理學(xué)活性表明，通過(guò)抑制DGAT-1酶有效阻斷二酰甘油轉(zhuǎn)化成甘油三酯的小分子的發(fā)現(xiàn)可用于治療肥胖癥和與甘油二酯失調(diào)相關(guān)的其他疾病。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明一方面涉及式(I)化合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物，
2.具有式(II)的權(quán)利要求1的化合物，
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中W2是Ν。
4.具有式(III)的權(quán)利要求1的化合物，
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是0，并且X是氫或烷基。
6.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是0，并且X^-(CRgRh)u-C(0)0(R10)。
7.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫或烷基，u是1，且R1(l是氫。
8.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中與它們所連接的碳原子一起是3-6元環(huán)烷基，其中與環(huán)烷基環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被選自下列的基團(tuán)替代:烷基、鹵素、-CN、鹵代烷基、-C(0)0(R8)、-C(0)N(R8)(R9)、- (CReRf) t-C (0) 0 (R8)和-(CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
9.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中IT和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環(huán)雜環(huán)，其中與單環(huán)雜環(huán)的環(huán)碳連接的1、2、3或4個(gè)氫原子任選被選自下列的基團(tuán)替代:烷基、鹵素、-隊(duì)鹵代烷基、-C(0)0(R8)、-C(0)N(R8)(R9)、- (CRcRf) t-C (0) 0 (R8)和-(CRcRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
10.權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中W6是0或N(RX)。
11.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是-(ClfROs-，且 X 是-C(0) 0H。
12.選自下列的權(quán)利要求1的化合物:N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(4-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基} -N' -[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；4- (5- {4- [ (5，7- 二甲基-1，3-苯并喝唑-2-基)氨基]-3-氟苯基} -1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{4-[(7-甲基-1，3-苯并喝唑-2-基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{2-氯-4-[ (7-氯-1，3-苯并喝挫-2-基)氨基]苯基}_1，3_噻唑_2_基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4- (5- {4- [ (7-氯-1, 3-苯并喝唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]_2_氟苯基} -Ν' - [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-(2，5- 二氟苯基)-N ' -{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)_1，3_ 噻唑-5-基]-2-氟苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {6-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5-基]吡唆_3_基}脲；4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3_噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；^{4-[2-(4-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲酰胺；3- (5- {4- [ ({[2-氟-5- (二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3_羥基吡咯烷-3-基)-1，3_噻唑-5-基]苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3_羥基-1-甲基吡咯烷_(kāi)3_基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-3-羥基吡咯烷-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基} -N' - [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {4-[2-(1-羥基環(huán)戊基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}服；N-{4-[2-(1-羥基環(huán)戊 基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}-N' - [3-(三氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}服；N-{4-[2-(1-羥基環(huán)丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}_N' -[3-(三氟甲基)苯基]脲；(±)-順式-3-羥基-3-{4 ' -[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，-聯(lián)苯-4-基}環(huán)戊烷甲酸；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-甲氧基環(huán)戊基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；{[1-(5_{4-[({[2_氟_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1- (5- {4-[ (二環(huán)[4.2.0]羊 _1，3, 5_ 二稀-7-基羰基)氨基]苯基} -1，3-噻唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；({1-[5-(4-{[(2_氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸；{[1-(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；{[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{6-[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳_3_基)-1, 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(4_{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；(±)_順式-3-(4, -{[(2-氟苯基)乙?；鵠氨基}-1，1'-聯(lián)苯-4-基)-3-羥基環(huán)戊烷甲酸；[(1-{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧代環(huán)丁-1-烯-l-基}氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；{[1-(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}_4_甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(4-甲基-5-{4-[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(4-甲基_5-{6-[ ({[3-( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{6_[ ({[2-氟_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；2-{[1-(5-{6-[ ({[3-( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1, 3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}丙酸；2_ {[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}丙酸；{[1-(5-{4-[(7-甲基-1，3-苯并喝唑-2-基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；N- {4- [2- (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基} -2- [3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-(2,4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺；2-(2, 5- 二氟苯基)-N-{4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}乙酰胺；[(1-{5_[4-(苯甲?；被?苯基]-1，3-噻唑-2-基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；({1-[5-(4-{[(3_氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸；({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸；[(1-{5-[4-({[2_氟-5-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噯唑-2-基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；({1-[5-(4-{[(2，5_ 二氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸；({1-[5-(4-{[(3，5_ 二氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸；({1-[5-(4-{[(3，4_ 二氟苯基)乙?；鵠氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環(huán)丁基}氧基)乙酸；{[1-(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)環(huán)戊基]氧基}乙酸；2-(1- (2-氟-4- (6- (3- (3- ( 二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)環(huán)丁氧基)乙酸；1-(5- (4- (4-氧雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-5-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基脲；2-(1-(3-氟-4-(6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)環(huán)戍基氧基)乙酸；2-(1- (3-氟-4- (6- (3- (3- ( 二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)環(huán)丁氧基)乙酸；[(1-{5-[4-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2_基}環(huán)戊基)氧基]乙酸；[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)環(huán)戊基]乙酸；(1-{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基 ]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}環(huán)戊基)乙酸；{[1-(2-氟-4-{6-[({[3_(二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3_基}苯基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；[(1-{2_氟_4-[6-( {[3_( 二氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)吡唳-3-基]苯基}環(huán)丁基)氧基]乙酸；和{[1-(3-氟-4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3_苯并噻唑-2-基]氨基}-1，1 '-聯(lián)苯-4-基)環(huán)丁基]氧基}乙酸；或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
13.治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合的步驟。
14.權(quán)利要求13的方法，所述方法還包括與一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素模擬劑、二甲雙胍、非諾貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、煙酸和他汀類藥物的藥劑共同給藥的步驟。
15.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合與可藥用載體。
16.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素模擬劑、二甲雙胍、非諾貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、他汀類藥物和煙酸的藥劑，以及可藥用載體。
17.治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求15的藥物組合物的步驟。
18.治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖癥、血漿甘油三酯升高、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個(gè)體施用權(quán)利要求16的藥物組合物的步驟。
【文檔編號(hào)】C07D213/40GK103641823SQ201310546161
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2007年4月30日
【發(fā)明者】A.S.朱德, M.M.穆?tīng)柡斩? R.R.尹加, P.R.凱姆, A.J.索爾斯 申請(qǐng)人:Abbvie 公司