專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺相關(guān)申請的交叉引用本專利申請要求各自于2009年4月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/171658 和61/171649的優(yōu)先權(quán)，由此將所述文獻(xiàn)全文以引用方式并入。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
背景技術(shù)：
大麻(Cannabis sativa)已用于治療疼痛多年。Δ9-四氫大麻酚是源自大麻的主要活性成分且為大麻素受體的激動劑(Pertwee，Brit J Pharmacol，2008，153，199-215)。 已克隆了兩種大麻素G蛋白偶聯(lián)受體，S卩1型大麻素受體(CB1 Matsuda等人，Nature，1990， 346，561-4)和 2 型大麻素受體(CB2 Munro 等人，Nature，1993，365，61-5)。CB1 在腦區(qū)如下丘腦和伏隔核中中樞表達(dá)，以及在肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌中外周表達(dá)(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞中表達(dá)(Pacher 等人，Amer J Physiol，2008，294，Hl 133-H1134)，并在某些情況下在腦(Benito 等人，Brit J Pharmacol，2008，153,277-285)、骨骼肌(Cavuoto 等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252)中表達(dá)。使用合成的激動劑獲得的大量藥理學(xué)、解剖學(xué)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)表明，CB1/ CB2參與的增強(qiáng)的大麻素信號傳導(dǎo)在急性傷害感受測試中促進(jìn)了痛覺缺失并且在慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺過敏(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60 ； Guindon 等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文獻(xiàn)證明了合成的大麻素受體激動劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經(jīng)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調(diào)節(jié)劑。 花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘 _ (2-AG) (Mechoulam ^A, Biochem Pharmacol, 1995,50,83-90 ；Sugiura ^A, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是兩種主要的內(nèi)源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003， 4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了內(nèi)源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺缺失(Lichtman等人，Pain, 2004，109，319-27)，從而表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時出現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會暫時提高AEA水平并產(chǎn)生體內(nèi)抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有關(guān)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的抗傷害感受論調(diào)經(jīng)此得到進(jìn)一步證實在外周產(chǎn)生傷害性刺激后在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導(dǎo)CB1抑制后誘發(fā)了痛覺過敏(Dogrul等人，Pain，2002，100， 203-9)。對于2-AG，在甩尾測定法(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)和熱板測定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中證實靜脈內(nèi)遞送2-AG產(chǎn)生了痛覺缺失。相反，在熱板測定法中證實單獨給予2-AG不會產(chǎn)生痛覺缺失，但與其他2-單酰甘油(即，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯(lián)合時，達(dá)到了顯著的痛覺缺失，該現(xiàn)象稱為“伙伴效應(yīng)(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998，353，23-31)。這些“伙伴” 2-單酰甘油是內(nèi)源脂質(zhì)，它們與2-AG 一起釋放并增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)，這部分地通過抑制2-AG降解，最可能通過競爭MGL上的活性位點來實現(xiàn)。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應(yīng)。的確，相對較弱的合成的MGL抑制劑 URB602在急性炎癥鼠模型中表現(xiàn)出抗傷害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol, 2007，152,787-794)。雖然使用合成大麻素激動劑已確實證明增強(qiáng)的大麻素信號傳導(dǎo)產(chǎn)生痛覺缺失和抗炎效果，但將這些有益的效應(yīng)與這些化合物不期望的副作用分開仍舊是困難的。一種備選方法是通過提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和胃腸道中2-AG (最高豐度的內(nèi)源性大麻素)的水平來增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)，這可通過抑制MGL來實現(xiàn)。因此，MGL抑制劑可潛在地用于治療疼痛、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des,2000,6, 1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill 等人，Amer J Ther, 2007,14,475-83)以及青光眼和由眼內(nèi)壓升高造成的疾病狀態(tài)(Njie, Ya Fatou ； He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res. ,2008,87(2) 106-14)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基， )三氟甲基；或iii)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基和[1，2，3]噻二唑基；其中C6,芳基被一至兩個取代基取代；并且所述雜芳基任選被一至兩個取代基取代； 所述取代基獨立地選自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基， )三氟甲基；或iii)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、嗯唑基和吡咯基；其中C6,芳基被一至兩個取代基取代；并且所述雜芳基任選被一至兩個取代基取代； 所述取代基獨立地選自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中組a)為i)取代的C6_1(l芳基，或ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基和吡咯基； 其中C6,芳基被一至兩個取代基取代；并且所述雜芳基任選被一至兩個取代基取代；所述取代基獨立地選自氟代基、氯代基、溴代基和三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、吡咯基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；iii)經(jīng)由碳原子連接的苯并稠合的雜環(huán)基，并且當(dāng)所述雜環(huán)基部分含有氮原子時，所述氮原子任選被一個取代基取代，所述取代基選自C3_7環(huán)烷基羰基；C3_7環(huán)烷基磺酰基；苯基；苯基羰基；噻吩基羰基；吡咯基羰基；苯基磺?；槐交?CV4)烷基；(C1^4烷基)氨基羰基；Cp6烷基羰基；Cp6烷基羰基-CV4烷基；Cp6烷基磺?；秽奏せ瓦拎せ?；其中C3_7環(huán)烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(Cy)烷基和苯基磺?；芜x被三氟甲基或一至兩個氟取代基取代；并且其中苯并稠合的雜環(huán)基任選在碳原子處被氧代基取代，并且任選獨立地被一至兩個額外的取代基取代，所述取代基選自苯基、溴代基和Cy烷基；其中苯基和噻吩基各自任選被三氟甲基取代基取代；iv)苯并氧硫雜環(huán)己二烯基； ν)芴-9-酮-2-基；vi)1-氯-萘并[2，Ι-b]噻吩-2-基；vii)咕噸-9-酮-3-基；viii)9-甲基-9H-咔唑_3_基;ix)6，7，8，9-四氫-5H-咔唑-3-基；或χ) 4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氫_3H_環(huán)戊二烯并[c]喹啉-8-基；其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自ι)。燒基；ii)C2_4烯基；iii)任選被一至兩個氟取代基取代的C3_6環(huán)烷基；iv)Ci_4烷氧基；ν) 2-甲氧基-乙氧基；vi)Cp4烷硫基；vii)三氟甲基；viii)2，2，2-三氟乙基；ix)2，2-二氟乙基；x)3，3，3-三氟丙基；xi)三氟甲氧基；xii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；xiii)2，2，2-三氟乙氧基；xiv)三氟甲硫基；xv)二 (Ch烷基)氨基磺酰基；xvi)氯代基；xvii)#1 ；xviii)氟代基；xix)溴代基；χχ)碘代基；xxi)NRaRb，其中Ra為氫或CV6烷基；并且Rb為Cp6烷基、苯基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基羰基、C3_8環(huán)烷基(C"烷基)、任選被一至三個氟取代基取代的CV6烷基羰基、Cy烷氧基羰基、C6_10芳基(C^2)燒基、苯基幾基或苯基(C^2)燒基幾基；其中Rb中的C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基羰基、C6_1(l芳基(Ci_2)烷基的C6_1(l芳基、苯基羰基和苯基任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成5至8元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自一至兩個氟取代基和C"烷基；并且任選含有一個額外的雜原子以形成哌嗪基；并且其中所述雜環(huán)基環(huán)任選是苯并稠合的；并且所述雜環(huán)基環(huán)在所述環(huán)含有的氮原子處任選被Cp6烷氧基羰基取代；xxii)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2為吡咯烷-1-基磺?；?、二甲基氨基羰基、二甲基氨基磺?；?、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3_7環(huán)烷基羰基、Ci_4烷基羰基、嗎啉-4-基羰基或Cy烷氧基羰基；xxiii)通過碳原子鍵合的5至8元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子時，所述氮原子任選被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代；xxiv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自C"烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和氟代基；xv)苯基磺?；?，所述苯基磺酰基任選被Cy烷基、三氟甲基或一至兩個氯取代基取代；xxv)苯氧基，所述苯氧基任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自C"烷基、三氟甲基和氯代基；xxvi)苯硫基，所述苯硫基任選被Cy烷基、三氟甲基或一至兩個氯取代基取代；以及xxvii)2，2，6，6-四甲基_3，6-二氫-2H-吡喃-4-基；前提條件是C6_1(l芳基或雜芳基上不超過一個取代基為C3_6環(huán)烷基；雜環(huán)基氧基；吡啶基氧基；NRaRb ； (1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯基羰基；苯基磺?；?；苯氧基；苯硫基；或C3_8 環(huán)烷基氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、批咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；iii)經(jīng)由碳原子連接的苯并稠合的雜環(huán)基，并且當(dāng)所述雜環(huán)基部分含有氮原子時，所述氮原子任選被一個取代基取代，所述取代基選自C3_7環(huán)烷基羰基；C3_7環(huán)烷基磺?；槐交?；苯基羰基；噻吩基羰基；吡咯基羰基；苯基磺?；?；苯基(CV4)烷基；(C1^4烷基)氨基羰基；Cp6烷基羰基；Cp6烷基羰基-CV4烷基；Cp6烷基磺?；?；嘧啶基和吡啶基；其中C3_7環(huán)烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(Cy)烷基和苯基磺酰基任選被三氟甲基或一至兩個氟取代基取代；并且其中苯并稠合的雜環(huán)基任選在碳原子處被氧代基取代，并且任選獨立地被一至兩個額外的取代基取代，所述取代基選自苯基、溴代基和CV4烷基；iv)苯并氧硫雜環(huán)己二烯基； ν)芴-9-酮-2-基；vi)1-氯-萘并[2，Ι-b]噻吩-2-基；vii)咕噸-9-酮-3-基；viii)9-甲基-9H-咔唑_3_基;ix)6，7，8，9-四氫-5H-咔唑-3-基；或χ) 4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氫_3H_環(huán)戊二烯并[c]喹啉-8-基；其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自ι)。燒基；ii)C2_4烯基；iii)任選被一至兩個氟取代基取代的C3_6環(huán)烷基；iv)Ci_4烷氧基； ν) Cp4烷硫基；vi)三氟甲基；vii)2，2，2-三氟乙基；viii)2，2-二氟乙基；ix)3，3，3-三氟丙基； X)三氟甲氧基；xi)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；xii)2，2，2-三氟乙氧基；xiii)三氟甲硫基；xiv)二(Cy烷基)氨基磺?；?； XV)氯代基；xvi)氰基；xvii)M^S ； xvi ii)溴代基； xix)碘代基；XX)NRaRb，其中Ra為氫或CV6烷基；并且Rb為Cp6烷基、苯基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基羰基、c3_8環(huán)烷基(Ci_2烷基)、任選被一至三個氟取代基取代的CV6烷基羰基、CV4烷氧基羰基、 c6_1(l芳基(C")烷基、苯基羰基或苯基(C")烷基羰基；其中Rb中的C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基羰基、C6_1(l芳基(Ci_2)烷基的C6_1(l芳基、苯基羰基和苯基任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4烷基、三氟甲基、氯代基或氟代基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成5至8元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自一至兩個氟取代基和C"烷基；并且任選含有一個額外的雜原子以形成哌嗪基；并且其中所述雜環(huán)基環(huán)任選是苯并稠合的；并且所述雜環(huán)基環(huán)在所述環(huán)含有的氮原子處任選被Cp6烷氧基羰基取代；xxi)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2為吡咯烷-1-基磺?；⒍谆被驶?、二甲基氨基磺酰基、吡咯烷-1-基羰基、苯基羰基、C3_7環(huán)烷基羰基、Ci_4烷基羰基、嗎啉-4-基羰基或Cy烷氧基羰基；xxii)通過碳原子鍵合的5至8元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子時，所述氮原子任選被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代；xxiii)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自C"烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和氟代基；xv)苯基磺酰基，所述苯基磺?；芜x被Cy烷基、三氟甲基或一至兩個氯取代基取代；xxiv)苯氧基，所述苯氧基任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自CV4烷基、三氟甲基和氯代基；χχν)苯硫基，所述苯硫基任選被Cy烷基、三氟甲基或一至兩個氯取代基取代；以及 xxvi) 2，2，6，6-四甲基-3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基；前提條件是C6_1(l芳基或雜芳基上不超過一個取代基為C3_6環(huán)烷基；雜環(huán)基氧基；吡啶基氧基；NRaRb ； (1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯基羰基；苯基磺酰基；苯氧基；苯硫基；或C3_8 環(huán)烷基氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自吡啶基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、吡咯并[2， 3-b]吡啶基和噻吩并[2，3-b]吡啶基；iii)經(jīng)由碳原子連接的苯并稠合的雜環(huán)基，并且當(dāng)所述雜環(huán)基部分含有氮原子時，所述氮原子任選被一個取代基取代，所述取代基選自C3_7環(huán)烷基羰基；C3_7環(huán)烷基磺?；槐交?；苯基羰基；噻吩基羰基；吡咯基羰基；苯基磺?；槐交?CV4)烷基；CV6烷基磺?；秽奏せ瓦拎せ?；其中C3_7環(huán)烷基羰基、苯基、苯基羰基、苯基(CV4)烷基和苯基磺?；芜x被三氟甲基或一至兩個氟取代基取代；并且其中苯并稠合的雜環(huán)基任選在碳原子處被氧代基取代，并且任選獨立地被一至兩個額外的取代基取代，所述取代基選自苯基；iv)苯并氧硫雜環(huán)己二烯基； ν)芴-9-酮-2-基；vi) 1-氯-萘并[2，Ι-b]噻吩-2-基；或vii) 4-(3-氯-苯基)-3a，4，5，9b-四氫_3H_環(huán)戊二烯并[c]喹啉-8-基； 其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自 ι)。燒基；ii)C2_4烯基；iii)C3_6環(huán)烷基；iv)Ci_4烷氧基； ν)三氟甲基；vi)三氟甲氧基；vii)2，2，2-三氟乙氧基-甲基；viii)二(Cy烷基)氨基磺?；?；ix)氯代基； χ)氟代基； xi)溴代基； χ )碘代基；xiii)NRaRb,其中Ra為C^6烷基；并且Rb為C1^烷基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基((^2烷基)、 任選被一至三個氟取代基取代的Cp6烷基羰基、CV4烷氧基羰基、苯基羰基或苯基(C")烷基羰基；其中Rb中的C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基羰基、C6_10芳基(CV2)烷基的C6,芳基、苯基羰基和苯基任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、氯代基或氟代基；或Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成5至8元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自一至兩個氟取代基和C"烷基；并且任選含有一個額外的雜原子以形成哌嗪基；并且其中所述雜環(huán)基環(huán)任選是苯并稠合的；并且所述雜環(huán)基環(huán)在所述環(huán)含有的氮原子處任選被Cp6烷氧基羰基取代；xiv)通過碳原子鍵合的5至8元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子時，所述氮原子任選被Cy烷氧基羰基或Cy烷基羰基取代；xv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自 CV2烷氧基、溴代基、三氟甲基和氯代基；xv)苯基磺?；?，所述苯基磺?；芜x被Cy烷基或三氟甲基取代；xvi)苯氧基，所述苯氧基任選被一至兩個取代基取代，所述取代基選自C"烷基、三氟甲基和氯代基；并且xvii)苯硫基，所述苯硫基任選被Cy烷基、三氟甲基或一至兩個氯取代基取代； 前提條件是C6_1(l芳基或雜芳基上不超過一個取代基為C3_6環(huán)烷基；雜環(huán)基氧基；吡啶基氧基；NRaRb ； (1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；苯基羰基；苯基磺?；槐窖趸?；苯硫基；或C3_8 環(huán)烷基氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中s為0或1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C6_1(l芳基、C"烷基或三氟甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為苯基、CV3烷基或三氟甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為苯基。
12.—種式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽，
13. —種式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽
14. 一種式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽
15. 一種式(I)化合物或其可藥用鹽形式
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一者。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
19.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1或14所述的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述炎性疼痛是由炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經(jīng)源性膀胱、 間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、 過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛、因物理創(chuàng)傷而致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎引起。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療包括疼痛在內(nèi)的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。這種化合物可由式(I)表示，其中Y、Z、R1和s在本文中進(jìn)行了定義。
文檔編號C07D401/10GK102459166SQ201080028726
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者B·朱, C·M·弗羅爾斯, H·卞, J·克萊門特, J·馬布斯, K·M·謝瓦利耶, L·劉, M·E·麥唐奈, M·J·馬切拉格, P·J·康諾利, P·M·皮蒂斯, S-C.林, S-P·張, Y-M.張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司