專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求各自提交于2009年4月22日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/171658和61/171649的優(yōu)先權(quán)，將它們?nèi)囊砸梅绞讲⑷氡疚?。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開(kāi)發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
背景技術(shù)：
大麻(Cannabis sativa)已用于治療疼痛多年。A9-四氫大麻酹是源自大麻的主要活性成分且為大麻素受體的激動(dòng)劑(Pertwee，Brit J Pharm acol，2008，153，199-215)。已克隆了兩種大麻素G蛋白偶聯(lián)受體，即I型大麻素受體(CB1Matsuda等人,Nature, 1990,346，561-4)和 2 型大麻素受體(CB2Munro 等人，Nature, 1993，365，61-5)。CB1 在腦區(qū)如下丘腦和伏隔核中中樞表達(dá)，以及在肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌中外周表達(dá)(DiMarzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫細(xì)胞，如單核細(xì)胞中表達(dá)(Pacher 等人,Amer J Physiol, 2008, 294,Hl 133-H1134),并在某些情況下在腦(Benito等人，Brit J Pharmacol, 2008,153, 277-285)、骨豁肌(Cavuoto 等人，Biochem BiophysRes Commun, 2007, 364,105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579,246-252)中表達(dá)。使用合成的激動(dòng)劑獲得的大量藥理學(xué)、解剖學(xué)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)表明，CB1/CB2參與的增強(qiáng)的大麻素信號(hào)傳導(dǎo)在急性傷害感受測(cè)試中促進(jìn)了痛覺(jué)缺失并且在慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺(jué)過(guò)敏(Cravat等人，J Neurobiol，2004，61，149-60 ；Guindon 等人，Brit J Pharmacol, 2008，153，391-334)。有大量文獻(xiàn)證明了合成的大麻素受體激動(dòng)劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經(jīng)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調(diào)節(jié)劑?；ㄉ南┧嵋掖及?AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG) (Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol, 1995, 50,83-90 ;Sugiura 等人,BiochemBiophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是兩種主要的內(nèi)源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了內(nèi)源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺(jué)缺失(Lichtman等人，Pain, 2004,109, 319-27),從而表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時(shí)出現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會(huì)暫時(shí)提高AEA水平并產(chǎn)生體內(nèi)抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有關(guān)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的抗傷害感受論調(diào)經(jīng)此得到進(jìn)一步證實(shí)在外周產(chǎn)生傷害性刺激后在導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導(dǎo)CB1抑制后誘發(fā)了痛覺(jué)過(guò)敏(Dogrul等人，Pain，2002，100，203-9)。對(duì)于2-AG,在思尾測(cè)定法(Mechoulam 等人,Biochem Pharmacol, 1995, 50,83-90)和熱板測(cè)定法(Lichtman等人,J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中證實(shí)靜脈內(nèi)遞送2-AG產(chǎn)生了痛覺(jué)缺失。相反，在熱板測(cè)定法中證實(shí)單獨(dú)給予2-AG不會(huì)產(chǎn)生痛覺(jué)缺失，但與其他2-單酰甘油(即，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯(lián)合時(shí)，達(dá)到了顯著的痛覺(jué)缺失，該現(xiàn)象稱為“伙伴效應(yīng)(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol,1998，353，23-31)。這些“伙伴” 2-單酰甘油是內(nèi)源脂質(zhì)，它們與2-AG 一起釋放并增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素信號(hào)傳導(dǎo)，這部分地通過(guò)抑制2-AG降解，最可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)MGL上的活性位點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應(yīng)。的確，相對(duì)較弱的合成的MGL抑制劑URB602在急性炎癥鼠模型中表現(xiàn)出抗傷害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol,2007，152,787-794)。雖然使用合成大麻素激動(dòng)劑已確實(shí)證明增強(qiáng)的大麻素信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生痛覺(jué)缺失和抗炎效果，但將這些有益的效應(yīng)與這些化合物不期望的副作 用分開(kāi)仍舊是困難的。一種備選方法是通過(guò)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和胃腸道中2-AG (最高豐度的內(nèi)源性大麻素)的水平來(lái)增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)，這可通過(guò)抑制MGL來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，MGL抑制劑可潛在地用于治療疼痛、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des, 2000,6,1361-80 ;Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol, 2007,152,624-632 ；McCarberg Bill 等人,AmerJ Ther，2007，14，475-83)以及青光眼和由眼內(nèi)壓升高造成的疾病狀態(tài)(Njie，Ya Fatou ；He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res.,2008,87(2) :106-14)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體、溶劑化物和可藥用鹽
權(quán)利要求
1.ー種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 組b)為i)C6_1Q芳基； ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并Pl唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、噻吩基、9H-咔唑基、6，7，8，9-四氫-5H-咔唑基和苯并咪唑基； iii)經(jīng)由碳原子連接的苯并稠合的雜環(huán)基，并且當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子吋，所述氮原子任選被取代基取代，所述取代基選自C3_7環(huán)燒基擬基；苯基；苯基擬基；苯基橫酸基；苯基(Cy)烷基；((V4烷基)氨基羰基；(^_6烷基羰基；(V4烷基羰基-Ch烷基；(^_4烷基磺?；?；嘧啶基；和CV4烷氧基羰基；其中C3_7環(huán)烷基羰基、苯基、苯基羰基和苯基磺酰基任選被三氟甲基或一至兩個(gè)氟取代基取代； 并且其中苯并稠合的雜環(huán)基任選在碳原子上被氧代基取代，并且任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)另外的取代基取代，所述取代基選自苯基、漠代基和甲基； iv)9-甲基-9H-咔唑-3-基；或 V) 6，7，8，9-四氫-5H-咔唑-3-基； 其中組b)中的C6,芳基和雜芳基獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自 i)Ci_4烷基；ii)C2_4烯基； iii)C3_6環(huán)燒基； iv)C^4燒氧基； v)三氟甲基； vi)三氟甲硫基； vii)C3_8環(huán)燒基氣基橫酸基； viii)NRaRb，其中Ra為氫或CV6烷基，并且Rb為CV6烷基、CV6烷基羰基、Q_4烷氧基羰基、苯基、C3_8環(huán)燒基擬基、C3_8環(huán)燒基(Cu燒基)、苯基(Cu)燒基；或苯基(CV2)燒基擬基；其中苯基(Ci_2)烷基中的苯基任選被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、氯代基或氣代基； 或Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成5至8元雜環(huán)基環(huán)； ix)氟代基； X)氯代基； xi)溴代基； xii)鵬代基； xiii)任選被Q_4烷基、三氟甲基或一至兩個(gè)氯取代基取代的苯氧基； xiv)任選被三氟甲基取代的苯硫基；xv)通過(guò)碳原子鍵合的5至6元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子吋，所述氮原子任選被Cu燒氧基擬基取代； xvi)任選在氮原子處被Cy烷氧基羰基取代的5至8元雜環(huán)基氧基； xvii)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自Cu烷氧基、溴代基、三氟甲基、氯代基和氟代基； xviii)任選被三氟甲基取代的苯基磺酰基； xix)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2為吡咯烷-I-基磺酰基、ニ甲基氨基羰基、ニ甲基氨基磺?；?、I-吡咯烷-I-基羰基或Cy烷氧基羰基；和 XX) C3-S環(huán)燒基氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 組b)為i)C6_1Q芳基； ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并_唑基、苯并噻吩基、喹啉基、噻吩基、9H-咔唑基、6，7，8，9-四氫-5H-咔唑基和苯并咪唑基； iii)經(jīng)由碳原子連接的苯并稠合的雜環(huán)基，并且當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子吋，所述氮原子任選被取代基取代，所述取代基選自C3_7環(huán)燒基擬基；苯基；苯基擬基；苯基橫酸基；苯基((V4)烷基；(C1^4烷基)氨基羰基；cv6烷基羰基Cy烷基羰基-(V4烷基；cv4烷基磺酰基；嘧啶基；和(V4烷氧基羰基；其中c3_7環(huán)烷基羰基、苯基、苯基羰基和苯基磺酰基任選被三氟甲基或一至兩個(gè)氟取代基取代； 并且其中苯并稠合的雜環(huán)基任選在碳原子上被氧代基取代，并且任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)另外的取代基取代，所述取代基選自苯基、漠代基和甲基； iv)9-甲基-9H-咔唑-3-基；或 V) 6，7，8，9-四氫-5H-咔唑-3-基； 其中組b)中的C6,芳基和雜芳基各自任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自i)Ci_4烷基；ii)C2_4烯基； iii)C3_6環(huán)燒基； iv)C^4燒氧基； v)三氟甲基； vi)三氟甲硫基； vii)C3_8環(huán)燒基氣基橫酸基； viii)NRaRb，其中Ra為氫或CV6烷基，并且Rb為CV6烷基苯基、C3_8環(huán)烷基羰基、C3_8環(huán)烷基(C1^2烷基)、C6_10芳基(C1^2)烷基；或苯基(CV2)烷基羰基；其中C6_10芳基(C1^2)烷基中的C6_1(l芳基任選被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、氯代基或氟代基； 或Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成5至8元雜環(huán)基環(huán)； ix)氟代基； X)氯代基； xi)溴代基；xii)鵬代基； xiii)任選被Q_4烷基、三氟甲基或一至兩個(gè)氯取代基取代的苯氧基； xiv)通過(guò)碳原子鍵合的5至7元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子吋，所述氮原子任選被Cu燒氧基擬基取代； xv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、氯代基和氟代基； XVi)苯 硫基，所述苯硫基任選被三氟甲基或氯代基取代； XVii)苯基磺酰基，所述苯基磺?；芜x被三氟甲基或氯代基取代； xviii)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2為吡咯烷-I-基磺酰基、ニ甲基氨基羰基、ニ甲基氨基磺?；?、I-吡咯烷-I-基羰基或Q_4烷氧基羰基；和 xix)C3_6環(huán)燒基氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 組b)為i)C6_1Q芳基； ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吲哚基、苯并螺唑基、苯并噻吩基和噻吩基； iii)經(jīng)由碳原子連接的苯并稠合的雜環(huán)基，并且當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子吋，所述氮原子任選被取代基取代，所述取代基選自C3_7環(huán)烷基羰基；嘧啶-2-基；苯基；苯基羰基；苯基橫酸基；苯基(C1-J燒基；tV4燒基橫酸基；和(V4燒氧基擬基；其中c3_7環(huán)燒基擬基、苯基、苯基羰基和苯基磺?；芜x被三氟甲基或一至兩個(gè)氟取代基取代； 并且其中苯并稠合的雜環(huán)基任選在碳原子上被氧代基取代，并且任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)另外的取代基取代，所述取代基選自苯基和甲基； 其中組b)中的C6,芳基和雜芳基各自任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自 i)Ci_4烷基； ii)C3_6環(huán)燒基； iii)三氟甲基； iv)三氟甲硫基； V) C3-S環(huán)燒基氣基橫酸基； vi)NRaRb，其中Ra為氫或C^6烷基，并且Rb為苯基、苯基甲基或C3_8環(huán)烷基(Cu烷基)；其中苯基甲基中的苯基任選被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、氯代基或氟代基； 或Ra和Rb與它們連接的氮原子合在一起形成5至7元雜環(huán)基環(huán)； vii)氟代基； viii)氯代基； ix)溴代基； X)鵬代基； xi)苯氧基 ，所述苯氧基任選被三氟甲基或一至兩個(gè)氯取代基取代； Xii)苯硫基，所述苯硫基任選被三氟甲基或氯代基取代； Xiii)通過(guò)碳原子鍵合的5至6元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基含有氮原子吋，所述氮原子任選被Ci_4烷氧基羰基取代； xiv)苯并稠合的雜環(huán)基； xv)吡啶基氧基，所述吡啶基氧基任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自三氟甲基、氯代基和氟代基； xvi)苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任選被三氟甲基或氯代基取代； xvii)(1-R2)-吡咯烷-3-基氧基；其中R2為I-吡咯烷-I-基羰基或Cy烷氧基羰基；和 xviii)C3_6環(huán)燒基氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中s為O或I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為苯基或Cu烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1為苯基或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1為苯基或甲基。
9.ー種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
10.ー種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
11.ー種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
12.—種式(I)化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體和可藥用鹽
13.—種式(I)化合物及其可藥用鹽
14.ー種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求I或13所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少ー者。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體ロ服劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
17.ー種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求I或13所述的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、產(chǎn)痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲(chóng)叮、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過(guò)敏性腸綜合征、膽嚢炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛、因物理創(chuàng)傷而致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于治療包括疼痛在內(nèi)的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。這種化合物可由式(I)表示，其中Y、Z、R1和s在本文中進(jìn)行了定義。
文檔編號(hào)C07D205/04GK102803210SQ201080028746
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者H·卞, K·M·謝瓦利耶, P·J·康諾利, C·M·弗羅爾斯, S·林, L·劉, J·馬布斯, M·J·馬切拉格, M·E·麥唐奈, P·M·皮蒂斯, Y·張, S·張, J·克萊門(mén)特, B·朱 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司