脂氧合酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了雙吲哚類化合物可用于抑制脂氧合酶或Aβ的形成，并治療相關(guān)的疾病，如阿爾茨海默氏病。該雙吲哚類化合物是吲哚并[2,3-b]咔唑的衍生物，并可以作為藥學(xué)制劑的一部分對患者給藥。
【專利說明】脂氧合酶抑制劑
相關(guān)專利申請的交叉引用[0001] 本申請基于5U.S.C.§ 119(e) (I)要求美國專利申請N0.61/470，609，提交日2011年4月I日的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0001]脂氧合酶(LOXs)和它們的催化產(chǎn)物，如白三烯(LTs)和羥基二十碳四烯酸(HETEs)，和各種人類疾病的發(fā)病機理相聯(lián)系，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病。脂氧合酶抑制劑被公知對這些疾病有治療作用，包括神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏病。例如，參見:Haeggstrom, Chem.Rev.2011，111，5866 589 ；Listi, F., et al., J AlzheimersDis,2010.19(2):p.551-7 ；Manev, H., et al., Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry, 2010 ；Chu,J.and D.Pratico, Ann Neurol, 2010。
[0002]我們通過合成優(yōu)化膳食吲哚，開發(fā)出一類新型的脂氧合酶抑制劑，并且顯示這些抑制劑對5_，12-和/或15-L0X有抑制活性。
[0003]相關(guān)雙吲哚類化合物和它們在治療癌癥和感染性疾病方面的用途，在US6, 800，655 和 US2010/0069355AI (Ser N0.12/561，656)中均有描述，例如這里的化合物I是US6，800，655中的化合物74。

【發(fā)明內(nèi)容】

魅
[0004]本發(fā)明提供了基于雙吲哚的組合物在體外和原位抑制細胞脂氧合酶的方法。
[0005]本發(fā)明的一方面提供了對確定需要治療的細胞脂氧合酶的進行抑制方法，包括使細胞接觸如式(I)所示的雙吲哚，該細胞可以是在體外分離的，或作為軀體的一部分，即在原位。在特別的實施方案中該細胞是患者的一部分，該患者確定需要脂氧合酶抑制或患有伴有病理脂氧合酶活性，特別的疾病除了細菌或病毒感染，腫瘤或雌激素依賴疾病外，還有特別是急性或慢性炎癥性疾病例如哮喘，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，牛皮癬，遺傳性魚鱗病，皮炎，腎炎，動脈粥樣硬化，心血管疾病，神經(jīng)退行性疾病，例如與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，β淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，阿爾茨海默氏病，缺血相關(guān)的疾病，克雅氏病/朊肽毒性，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，老年癡呆癥或帕金森病。
[0006]本發(fā)明的另一方面提供了對確定需要治療的神經(jīng)細胞抑制淀粉樣蛋白形成的方法，包括使細胞接觸如式(I)所示的雙吲哚，，該細胞可以是在體外分離的，或作為軀體的一部分，即在原位。
[0007]在另外一方面，提供了對伴有病理脂氧合酶活性的患者進行治療的方法，除了細菌或病毒感染，腫瘤或雌激素依賴疾病外，還有特別是急性或慢性炎癥性疾病或神經(jīng)退行性疾病，包括給予患者含有如式(I)所示的雙吲哚的組合物。
[0008]式(I)是通式結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種抑制細胞內(nèi)脂氧合酶的方法，所述的細胞被確定需要抑制，包括將細胞和式(I)所示的雙吲哚化合物或其鹽接觸；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于:所述的細胞是體外分離的人體細胞。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于:所述的細胞是在原位作為人的一部分，其中，所述的人為確定需要脂氧合酶抑制的人，或者患有和致病脂氧合酶活性相關(guān)的疾病，而不是細菌或病毒感染、癌癥或雌激素依賴癥的人。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于:所述的細胞是在原位作為人的一部分，其中，所述的人為確定需要脂氧合酶抑制的人，或者患有和致病脂氧合酶活性相關(guān)的疾病，而不是細菌或病毒感染、癌癥或雌激素依賴癥的人，其中，所述的疾病選自急性或慢性炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病。
5.一種治療人退行性疾病的方法，包括施用于人的藥物組合物，其中，藥物組合物包括前述的式(I)雙吲哚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中，R1,R3, R4, R5, R7和R8為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中R1，R3,R4, R5, R7, R8, R11,和R12為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中:
R1, R3, R4, R5, R7 和 R8 選自氫； R2和R6獨立的選自H、吸電子基團； R11和R12為氫或甲基； R9選自H，任意取代的、任意雜、任意環(huán)狀C1-C24的烷基，N，其可以任意的取代、任意環(huán)狀，任意取代的C1-C24烷氧基，任意取代的C1-C24炔基，任意取代的腈；其中每一個基團均可任意的包含一個雜原子，吸電子基團；和/或 R10選自任意取代的C1-C24的烷基，任意取代的C1-C24烷氧基，任意取代的C1-C24炔基，和任意取代的腈；其中每一個基團均可任意的包含一個雜原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中雙吲哚化合物選自化合物I和表1、2、3、4或5中的化合物，或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中雙吲哚化合物選自化合物1、表3或4中的化合物，或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中雙吲哚化合物選自化合物1:
12.根據(jù)權(quán)利要求3-5任意所述的方法，進一步的包括: (i)檢測來自人的樣品中的脂氧合酶活性； (ii)確定來自人樣品中脂氧合酶代謝物的水平；和/或 (iii)確定人患有該類疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求4-5任一項所述的方法，其特征在于:所述的疾病選自(i)急性或慢性炎癥性疾病選自:哮喘，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，牛皮癬，遺傳性魚鱗病，皮炎，腎炎，動脈粥樣硬化或心血管疾病神經(jīng)退行性疾病選自與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，β淀粉樣蛋白相關(guān)疾病，阿爾茨海默氏病，缺血相關(guān)的疾病，克雅氏病/朊肽毒性，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS )，老年癡呆癥或帕金森病。
14.一種組合物，包括前述的式(I)所示的化合物，以及其他抗神經(jīng)退行性疾病的藥物。
15.一種確定脂氧合酶抑制劑的方法，包括篩前述的式(I)化合物的脂氧合酶抑制活性的步驟。
【文檔編號】C07D209/82GK103764143SQ201280026878
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】鐘靈 申請人:斯坦福國際咨詢研究所