專(zhuān)利名稱(chēng)：二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。該抑制劑有效用于治療諸如肥胖癥、II 型糖尿病、異常脂肪血癥和代謝綜合征的疾病。以下引用或依靠的所有文獻(xiàn)通過(guò)參考明確地結(jié)合于此。
背景技術(shù)：
甘油三酯或者三酰甘油是真核生物中能量貯存的主要形式。在哺乳動(dòng)物中，主要在三種組織中合成這些化合物小腸，肝和脂肪細(xì)胞。甘油三酯或者三酰甘油支持以下主要功能飲食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包裝和在脂肪組織中的貯存(參見(jiàn)，Subauste和 Burant, Current Drug Targets-Immune (目前藥物革巴標(biāo)一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (內(nèi)分泌和代謝疾病)(2003) 3，263-270)。二酰甘油0-酰基轉(zhuǎn)移酶，也稱(chēng)作甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶或者DGAT，是在甘油三酯合成中關(guān)鍵的酶。DGAT在從作為底物的1，2-二酰甘油(DAG)和長(zhǎng)鏈脂肪?；鵆oA合成三酰甘油中催化最后的和限速的步驟。因此，DGAT在細(xì)胞二酰甘油的代謝中起著關(guān)鍵的作用， 并且對(duì)于甘油三酯生產(chǎn)和能量貯存體內(nèi)平衡是特別重要的(參見(jiàn)，Mayorek等，European Journal of Biochemistry (歐洲生物化學(xué)雜志)(1989) 182，395-400)。DGAT對(duì)于sn-l，2 二酰甘油具有特異性，并且將接受各種各樣的脂肪?；滈L(zhǎng)度(參見(jiàn)，F(xiàn)arese 等，Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234) DGAT 在脂肪細(xì)胞中的活性水平當(dāng)它們?cè)隗w外分化時(shí)提高，并且近來(lái)的證據(jù)表明在脂肪組織中可以轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)DGAT (參見(jiàn)，Coleman等，Journal of Molecular Biology (分子生物學(xué)雜志)(1978)253,7256-7261 和 Yu 等，Journal of Molecular Biology (分子生物學(xué)雜志) (2002)277,50876-50884)。主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中表達(dá) DGAT 活性(參見(jiàn)，Colman，Methods in EnZym0l0gy(酶學(xué)中的方法)(1992)209,98-104)。在肝細(xì)胞中，已經(jīng)表明在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的胞質(zhì)和內(nèi)腔表面兩者上表達(dá)DGAT活性(參見(jiàn)，Owen等，Biochemical Journal (生物化學(xué)雜志)(1997) 323 (pt 1)，17-21 和 Waterman 等，Journal of Lipid Research (脂質(zhì)研究雜志)(2002)43,1555-156)。在肝中，甘油三酯合成和在保留為胞質(zhì)滴和分泌之間的分配的調(diào)節(jié)對(duì)于決定VLDL生產(chǎn)的速率具有首要的重要性(參見(jiàn)，Sielness和kllers，Current Opinions in LipidologyQOOl) 12，151-157 和 Owen 等，Biochemical Journal (生物化學(xué)雜志)(1997) 323 (pt 1), 17-21) 已經(jīng)克隆了兩種形式的DGAT并且命名為DGATl和DGAT2 (參見(jiàn)，Cases等， Proceedings of the National Academy of Science，USA(美國(guó)科學(xué)院院刊)(1998)95， 13018-13023，Lardizabal 等，Journal of Biological Chemistry (生物化學(xué)雜志) (2001) 276，38862-38869 和 Cases 等，Journal of Biological Chemistry (生物化學(xué)雜志) (2001)276,38870-38876)。盡管兩種酶都利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之間沒(méi)有同源性。盡管兩種酶都被廣泛地表達(dá)，但是在各種組織中，DGATl和DGAT2表達(dá)的相對(duì)豐度方面的確存在一些差別。已經(jīng)將編碼小鼠DGATl的基因用來(lái)產(chǎn)生DGAT敲除小鼠。這些小鼠，盡管不能表達(dá)功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且繼續(xù)合成甘油三酯(參見(jiàn)，Smith等， Nature Genetics (自然遺傳學(xué)M2000) 25，87-90)。這將表明，多種催化機(jī)制促進(jìn)甘油三酯合成，如DGAT2。已經(jīng)表明另一條備選的途徑，從兩種二酰甘油，通過(guò)二酰甘油轉(zhuǎn)酰基酶的作用，形成甘油三酯(參見(jiàn)，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research (脂質(zhì)研究中的進(jìn)展)(1996)35,169-210) Dgat-/-小鼠抗飲食誘導(dǎo)的肥胖癥，并且保持瘦的。當(dāng)進(jìn)食高脂肪飲食時(shí)， Dgat-/"小鼠保持可以與進(jìn)食具有正常脂肪含量的飲食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠還具有更低的組織甘油三酯水平。在具有稍微更高食物攝入的敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)抗體重增加性，這是由于能量消耗增大以及對(duì)胰島素和瘦素的敏感性增大(參見(jiàn)，Smith等，Nature Genetics (自然遺傳學(xué))(2000) 25，87-90，Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管藥物趨勢(shì))QOOO) 10，188-192，Chen 和 Farese，Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (在臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝護(hù)理中的當(dāng)前觀點(diǎn)) (2002)5,359-363 和 Chen 等，Journal of Clinical Investigation (臨床研究雜志) (2002) 109，1049-1055)。與野生型小鼠相比，Dgat-/"小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代謝提高，并且葡萄糖代謝提高，以及在葡萄糖負(fù)載后具有更低的葡萄糖和胰島素水平(參見(jiàn)，Buhman 等，Journal of Biological Chemistry (生物化學(xué)雜志)0002)277， 25474-25479 和 Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管藥物趨勢(shì)) (2000)10，188-192)。甘油三酯代謝，即吸收以及從頭合成兩者的紊亂或者失調(diào)，與各種疾病風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)病機(jī)理相關(guān)。這些疾病包括例如，肥胖癥，胰島素抗性綜合征，II型糖尿病，血脂異常，代謝綜合征(綜合征X)和冠心病(參見(jiàn)Kahn，Nature Genetics (自然遺傳學(xué))(2000)25， 6-7， Yanovski 禾口 Yanovski， New England Journal of Medicine (新英格蘭藥物雜志) (2002)346，591-602，Lewis 等，Endocrine Reviews(內(nèi)分泌學(xué)綜述)(2002)23，201， Brazil, Nature ReviewsDrug Discovery (自然綜述藥物發(fā)現(xiàn) M2002) 1，408，Malloy 和 Kane, Advances in Internal Medicine (國(guó)際藥物進(jìn)展 M2001) 47，111，Subauste 和 Burant, Current Drug Targets—Immune (目前的藥物革巴標(biāo)一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (內(nèi)分泌和代謝疾病)(2003) 3，263-270 以及 Yu 和 Ginsberg，Annals of Medicine (藥物年評(píng))(2004) 36，252461)。通過(guò)抑制或降低DGAT酶活性而可以減少?gòu)亩８视秃铣筛视腿サ幕衔铮鳛橛糜谥委熍c甘油三酯異常代謝有關(guān)的疾病的治療劑是有價(jià)值的。已知的DGAT抑制劑包括二苯并氧氮t萆酮類(lèi)(參見(jiàn)，Ramharack，等，EP1219716 和 Burrows 等，26th National Medicinal Chemistry Symposium(第 26 屆國(guó)家藥物化學(xué)專(zhuān)題討論會(huì))(1998)墻報(bào)C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪類(lèi)(參見(jiàn)， Fox等，W02004047755)，查耳酮類(lèi)如黃腐酚(參見(jiàn)，Tabata等，Phytochemistry (植物化學(xué))(1997)46,683-687 和 Casaschi 等，Journal of Nutrition(營(yíng)養(yǎng)雜志)(2004) 134, 1340-1346)，取代的芐基-膦酸酯(參見(jiàn)，Kurogi 等，Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學(xué)雜志)(1996)39，1433-1437，Goto，等，Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (化學(xué)和藥物學(xué)公報(bào))(1996)44,547-551, Ikeda，等，Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (第十三屆關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的國(guó)際專(zhuān)題討論會(huì))(2003)，摘要2P-0401和Miyata，等，JP 2004067635)，芳基烷基酸衍生物(參見(jiàn)Smith等， W02004100881 和 US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(參見(jiàn) W02004022551)，吡咯并[1， 2b]噠嗪衍生物(參見(jiàn)Fox等，W02005103907)，取代的磺酰胺類(lèi)(參見(jiàn)Budd Haeberlein和 Buckett，W020050442500)，硫代苯氧基乙酰胺(見(jiàn) Bolin 和 Michoud，W02006082010)，芳基丙?；ｋ?見(jiàn) Michoud，W02006120125)和噁唑二羧酰胺(見(jiàn) Bolin 等，W02007060140)。 最近，DGAT抑制劑在肥胖癥動(dòng)物模型中顯示體重增加抑制的功效(Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學(xué)雜志)(2008)，51，380)。作為DGAT抑制劑，還已知的有2-溴-棕櫚酸(參見(jiàn)，Colman等，Biochimica et Biophysica Acta (生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(bào))(1992) 1125，203-9)，2-溴-辛酸(參見(jiàn)， Mayorek 禾口 Bar-Tana，Journal of Biological Chemistry (生物化學(xué)雜志)(1985) 260， 65沘-6532)，roselipins(參見(jiàn)，Noriko 等，(Journal of Antibiotics (抗生素雜志) (1999)52,815-826), amid印sin (參見(jiàn)，Tomoda 等，Journal of Antibiotics (抗生素雜志)(1995)48,942-7)，isochromophilone，異戊烯基黃酮類(lèi)(參見(jiàn)，Chung 等，Planta Medica 0004)70，258-260)，聚乙炔類(lèi)(參見(jiàn)，Lee 等，Planta Medica (2004) 70,197-200), 金黃霉素類(lèi)(cochlioquinones)(參見(jiàn)，Lee 等，Journal of Antibiotics (抗生素雜志) (2003) 56,967-969),( Ko φ, Archives of Pharmaceutical Research ( 物研究進(jìn)展M2002) 25，446-448)，吉非貝齊(參見(jiàn)，Zhu等，Atherosclerosis (動(dòng)脈粥樣硬化)(2002) 164,221-228)和取代的喹諾酮類(lèi)(參見(jiàn)，Ko，等，Planta Medica (2002) 68， 1131-1133)。還已知為DGAT活性調(diào)節(jié)劑的有反義寡核苷酸(參見(jiàn)Monia和Graham， US20040185559)。然而，在本領(lǐng)域存在對(duì)于另外的DGAT抑制劑的需要，該另外的DGAT抑制劑具有治療諸如例如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征的代謝病癥的功效。發(fā)明概述本發(fā)明涉及DGAT抑制劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是硫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是氮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是氮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是碳。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是氫或低級(jí)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2或R2’，彼此獨(dú)立地是烷氧基，低級(jí)烷基或
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是低級(jí)烷基或氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸叔丁酯，哌嗪-1-羧酸乙酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸，哌啶-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸， 哌嗪-1-羰基-反式-4-環(huán)己烷羧酸，哌啶-1-羰基-反式-4-環(huán)己烷羧酸，(1R，2R)-哌嗪-1-羰基-2-環(huán)戊烷羧酸，N-2-甲氧基乙基-N-甲基-氨基，N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基或(S)-吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是哌啶-1-基-4-氧代-2-苯基-丁酸，哌啶-1-基-2-氧代-乙基-環(huán)戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-丁酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-丁酸，(S)-吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，(S)-吡咯烷-3-基氧基-1-基-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸，(S)-吡咯烷-3-基氧基-1-基-4-苯甲酸，(S)-吡咯烷-3-基氧基-1-羧酸乙酯，2,4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙?；?哌嗪。
12.化合物，其選自由下列組成的組4- (4- {5- [(4-m-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，4-{5-[(5-溴-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，4-(4-{5-[(4, 5- 二氯-1-乙基-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-吡啶_2_基}-哌嗪-I-基)_2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸，反式-4- (4- {5- [ (1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]_吡啶_2_基}-哌嗪-1-羰基)_環(huán)己烷羧酸，(lR,2R)-2-(4-{4-[(4-乙氧基乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)_環(huán)戊烷羧酸，⑶-3- {5- [ (4-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯，1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-2-羧酸W-(⑶-1-叔丁基氨基甲?；?吡咯烷-3-基氨基)-吡啶-3-基]-酰胺，4- (4- {4- [(4,5- 二氯-1-乙基-IH-吲哚_2_羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-I-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，4-((S)-3-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代丁酸，4-((S)-3-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸，4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羧酸(4-{4-[2-O，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-乙?；鵠-哌嗪-ι-基}-苯基)-酰胺，3-{4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯，4-(4- {4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2， 2-二甲基-4-氧代-丁酸，反式-4- (4- {4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)_環(huán)己烷羧酸，和反式-4- (4- {4- [ (7-甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)_環(huán)己烷羧酸，或藥用鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸低級(jí)烷基酯，哌嗪-1-羧酸低級(jí)烷基酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-羰基-4-環(huán)己烷羧酸芐酯， 哌嗪-1-羰基-4-環(huán)己烷羧酸，哌嗪-1-羰基-2-環(huán)戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌啶-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-基-4-氧代-2-環(huán)己基-低級(jí)鏈烷酸，2，4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙?；?哌嗪-1-基或哌嗪-1-基-4-低級(jí)鏈烷酸。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是或4-{5-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其藥用Τττ . ο
16.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-[ (1-乙基-4，6- 二甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-羧酸叔丁酯或其藥用鹽。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-[(4，5-二氯-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其藥用Τττ . ο
18.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是-4-(4-{5-[(1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-環(huán)己烷羧酸或其藥用鹽。
19.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是444-{5-[(1_乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羰基)-環(huán)己烷羧酸芐酯或其藥用鹽。
20.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-[(4_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-羧酸叔丁酯或其藥用鹽。
21.權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是4-{5-K4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-羧酸叔丁酯或其藥用鹽。
22.權(quán)利要求13的化合物，其中Q是N-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基-氨基， N-環(huán)低級(jí)烷基-N-低級(jí)烷基-氨基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物是1-乙基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸{6-[ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物是2-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-環(huán)戊烷羧酸或其藥用鹽。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物是1-乙基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-羧酸 {6-[ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物是5-氯-1-乙基-IH-吲哚-2-羧酸(環(huán)丙基-甲基-氨基)_吡啶-3-基]-酰胺或其藥用鹽。
27.權(quán)利要求13的化合物，其中Q是，N-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)烷基酯，0-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)鏈烷酸酯，0-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸低級(jí)烷基酯， 吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，吡咯烷-3-氧基-1-基-4-苯甲酸，或其藥用鹽。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物是3-{5-[ (5-溴-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯或其藥用鹽。
29.權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物是3-{5-[(1_乙基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯或其藥用鹽。
30.權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物是1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-2-羧酸 [6-1-叔丁基氨基甲?；?吡咯烷-3-基氨基)_吡啶-3-基]-酰胺或其藥用鹽。
31.權(quán)利要求27的化合物，其中所述化合物是(3-{5-[(1_乙基-4，6-二甲氧基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}吡咯烷-1-羧酸乙酯或其藥用鹽。
32.權(quán)利要求27的化合物，其為(幻-3-{5-[(1-乙基-4-甲基-1!1-吲哚-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯或其藥用鹽。
33.權(quán)利要求23的化合物，其中所述化合物是3-{5-K4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯或其藥用鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
35.權(quán)利要求35的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸低級(jí)烷基酯，哌嗪-1-羧酸低級(jí)烷基酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-羰基-4-環(huán)己烷羧酸芐酯， 哌嗪-1-羰基-4-環(huán)己烷羧酸，哌嗪-1-羰基-2-環(huán)戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌啶-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-基-4-氧代-2-環(huán)己基-低級(jí)鏈烷酸，2，4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙?；?哌嗪-1-基或哌嗪-1-基-4-低級(jí)鏈烷酸。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物是(2-(4-{4-[(4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)_環(huán)戊烷羧酸或其藥用鹽。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(4，5-二氯-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或藥用鹽。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物是4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羧酸 (4- {4-[2- (2,4- 二氧代-噻唑烷-5-基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-苯基)-酰胺或其藥用鹽。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物是444-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其藥用鹽。
40.權(quán)利要求35的化合物，其中所述化合物是444-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-環(huán)己烷羧酸或其藥用鹽。
41.權(quán)利要求34的化合物，其中所述Q是哌啶-1-基-2，2-二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌啶-1-羰基-反式-4-環(huán)己烷羧酸，哌啶-1-基-4-氧代-2-苯基-低級(jí)鏈烷酸，哌啶-1-羰基-2-環(huán)戊烷羧酸，哌啶-1-基-2-氧代-乙基-環(huán)戊烷羧酸，哌啶-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸。
42.權(quán)利要求的化合物，其中所述化合物是444-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-環(huán)己烷羧酸或其藥用鹽。
43.權(quán)利要求41的化合物，其中Q是N-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)烷基酯，0-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)鏈烷酸酯，0-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸低級(jí)烷基酯， 吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，吡咯烷-3-氧基-1-基-4-苯甲酸。
44.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物是4-3-{4-K4-乙氧基-1-乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸或其藥用鹽。
45.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物是4-((幻-3-{4-[(4_乙氧基乙基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸或其藥用鹽。
46.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物是3-{4-[(7_甲氧基-3-甲基-IH-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸乙酯或其藥用鹽。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
48.權(quán)利要求47的化合物，其中Q是哌嗪-1-羧酸低級(jí)烷基酯，哌嗪-1-羧酸低級(jí)烷基酯，哌嗪-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-羰基-4-環(huán)己烷羧酸芐酯， 哌嗪-1-羰基-4-環(huán)己烷羧酸，哌嗪-1-羰基-2-環(huán)戊烷羧酸，哌嗪-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌啶-1-基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-基-2-氧代-乙基-3-甲基-低級(jí)鏈烷酸，哌嗪-1-基-4-氧代-2-環(huán)己基-低級(jí)鏈烷酸，2，4- 二氧代-噻唑烷-5-基-乙?；?哌嗪-1-基或哌嗪-1-基-4-低級(jí)鏈烷酸。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中所述化合物是4-G-{5-[(4-氯-苯并[b]噻吩_2_羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸。
50.權(quán)利要求48的化合物，其中化合物是4-G-{5-[(5-溴-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)-2，2- 二甲基-4-氧代-丁酸。
51.權(quán)利要求47的化合物，其中Q是N-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)烷基酯，0-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)鏈烷酸酯，0-吡咯烷-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸低級(jí)烷基酯， 吡咯烷-3-基氨基-1-羧酸叔丁酰胺，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-羧酸低級(jí)烷基酯，吡咯烷-3-氧基-1-基-2，2- 二甲基-4-氧代-低級(jí)鏈烷酸，吡咯烷-3-氧基-1-基-4-苯甲酸，或其藥用鹽。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中所述化合物是3-{5-[(4_氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)_氨基]-吡啶-2-基氨基}_吡咯烷-1-羧酸乙酯鹽酸鹽或其藥用鹽。
全文摘要
本文提供下式(I)的化合物及其藥用鹽，其中取代基是在說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的那些。這些化合物以及包含它們的藥物組合物用于治療如例如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征的疾病。
文檔編號(hào)C07D409/00GK102239165SQ200980148213
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月3日
發(fā)明者員維亞, 戴維·羅伯特·博林, 斯圖爾特·海登, 錢(qián)義民 申請(qǐng)人:維爾制藥公司