一種溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其包括下述步驟：向含有α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的溶液中加入無機(jī)酸至PH≤7，向所得溶液中加入活性炭，并升溫至50~100℃，過濾；將所得溶液濃縮至α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的濃度＞3%；向所得溶液中加入成鹽劑，50-100℃保溫反應(yīng)10-60分鐘；將所得溶液降溫至≤40℃，析出α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽；將所得的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽與堿溶解于水中，調(diào)節(jié)pH4~7，并反復(fù)攪拌，生成α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸沉淀和成鹽劑溶液；α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸沉淀干燥后即為回收的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸。本發(fā)明的方法回收率和純度高，操作簡(jiǎn)單，并且成鹽劑溶液可反復(fù)使用，降低了回收成本。
【專利說明】一種溶液中Ct-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及溶液中α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法。
【背景技術(shù)】
[0002]α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸(HPG)主要用于阿莫西林、頭孢哌酮等藥物的生產(chǎn)。隨著阿莫西林生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新，生物酶法合成阿莫西林由于工藝穩(wěn)定，質(zhì)量好，成本低，綠色環(huán)保迅速得到發(fā)展。由于酶法合成阿莫西林是投入的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸甲酯過量，同時(shí)由于α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸甲酯在過程中水解成α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸，且含量較高。如果排入環(huán)保直接排出，不僅增加成本也增加環(huán)保運(yùn)行負(fù)擔(dān)。所以回收酶法合成阿莫西林母液中的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸具有現(xiàn)實(shí)意義。
[0003]阿莫西林的發(fā)展帶動(dòng)α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的生產(chǎn)，在利用酶裂解對(duì)羥基苯海因制備左旋α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸時(shí)，所得酶解液中除含有不足3% α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸外，還有許多水溶性蛋白質(zhì)殘留。經(jīng)濃縮，結(jié)晶得到產(chǎn)品。產(chǎn)品不僅比旋低且含有較多的蛋白殘留，影響下游藥品質(zhì)量。常用的回收方法如蒸發(fā)濃縮結(jié)晶法極為浪費(fèi)資源、離子交換法又因容易結(jié)柱而不易推廣應(yīng)用，因此開發(fā)一種新的提取回收技術(shù)也非常迫切。
[0004]中國(guó)專利CN102392060B公開了一種利用納濾膜濃縮、等電點(diǎn)結(jié)晶原理回收阿莫西林母液中α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的方法，該專利的回收方法顯示調(diào)節(jié)母液的PH至
9.(T9.5，以增加α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的溶解度，濃縮后利用等電點(diǎn)沉淀使α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸析出結(jié)晶。但是待分離母液中還含有大量的水溶性氨基酸，如6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)，其與α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的等電點(diǎn)較為相近，α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的等電點(diǎn)在ΡΗ5.0左右，6-ΑΡΑ的的等電點(diǎn)在ρΗ4.2 ;因此，根據(jù)CN102392060B所公開的方法回收α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸，采用ρΗ3.5~5.0進(jìn)行等電點(diǎn)沉淀，其必然造成α _氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收率較低并混有大量的6-ΑΡΑ，所得的產(chǎn)品純度低，質(zhì)量差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單、安全穩(wěn)定、節(jié)能環(huán)保、環(huán)境友好、回收率高且產(chǎn)品純度高易于產(chǎn)業(yè)化的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法。
[0006]為了達(dá)到上述技術(shù)目的，所采用的技術(shù)方案如下:
本發(fā)明的回收方法包括下述步驟:
步驟一:向含有α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的溶液中加入無機(jī)酸至PH ( 7，向所得溶液中加入活性炭，并升溫至5(Tl00°C，過濾；
步驟二:將步驟一所得溶液濃縮至α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的濃度> 3% (m/m)； 步驟三:向步驟二所得溶液中加入成鹽劑，50 - 100°C保溫反應(yīng)10-60分鐘；
步驟四:將步驟三所得溶液降溫至<40°C，析出α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽；
步驟五:將步驟四所得的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽與堿溶解于水中，調(diào)節(jié)ΡΗ4~7，并反復(fù)攪拌，生成α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸沉淀和成鹽劑溶液；步驟六:α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸沉淀干燥后即為回收的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸。
[0007]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法所述α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸為(+ )α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸時(shí)，成鹽劑為(_)成鹽劑；或所述α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸為(_)α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸時(shí)，成鹽劑為(+ )成鹽劑；或所述α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸與成鹽劑均為消旋體。
[0008]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法步驟一中加入無機(jī)酸至ρΗ3飛。
[0009]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法步驟一所述的無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸。
[0010]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法步驟三所述的成鹽劑與α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的摩爾比為0.8~1.2:1。
[0011]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法步驟三所述的成鹽劑與α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的摩爾比為0.95^1.05:1。
[0012]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法步驟三所述的成鹽劑選自1-苯基乙磺酸、1-苯基乙磺酸鹽、3-溴樟腦磺酸或3-溴樟腦磺酸鹽。[0013]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法所述的1-苯基乙磺酸鹽為1-苯基乙磺酸的銨鹽、鈉鹽或鉀鹽；所述3-溴樟腦磺酸鹽為3-溴樟腦磺酸的銨鹽、鈉鹽或鉀鹽。
[0014]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法步驟五所述堿選自氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0015]作為對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案，本發(fā)明的回收方法于步驟五調(diào)節(jié)ρΗ4.5^5.5。
[0016]本發(fā)明所述的母液是指:含有α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸或其衍生物的溶液。
[0017]本發(fā)明的成鹽劑是指:可以與α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸或其衍生物反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽的化合物，如1-苯基乙磺酸、3-溴代樟腦磺酸；其作用是與溶液中的α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸或其衍生物反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽，利用其鹽在溶液中的溶解度變小的特性，使其從溶液中析出，達(dá)到分離、純化的目的。因此任何可以使α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸成鹽的成鹽劑均可達(dá)到本發(fā)明的效果，而不特別限于本發(fā)明【具體實(shí)施方式】所指出的1-苯基乙磺酸、1-苯基乙磺酸鹽、3-溴樟腦磺酸或3-溴樟腦磺酸鹽。
[0018]采用上述技術(shù)方案，所達(dá)到的技術(shù)收益包括:
本發(fā)明先對(duì)母液進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)PH不高于7，進(jìn)一步優(yōu)選為3飛，可以使脫色更充分，有利于活性炭吸附母液中的雜質(zhì)。對(duì)比CN102392060B中先堿化的方法，可以進(jìn)一步提高終產(chǎn)物的純度。CN102392060B的方法中雖然堿化可以增加HPG的溶解，但是同樣增加了 6-APA的溶解度，反而會(huì)降低產(chǎn)品的純度。
[0019]本發(fā)明通過加入成鹽劑，先生成α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽沉淀，α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸是手性化合物，其與手性構(gòu)型相反的成鹽劑結(jié)合生成鹽后，溶解度急劇降低，通常為1%，在不對(duì)母液進(jìn)行濃縮或改變pH的情況下，即可大量析出；但是6-氨基青霉烷酸(6-APA)的溶解度不變，不會(huì)從母液中析出；因此本步驟可以起到純化的作用，有效提高終產(chǎn)品的純度；同時(shí)α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽的溶解度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的溶解度，因此本步驟還可以提高回收率。
[0020]本發(fā)明對(duì)α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽復(fù)溶后，通過等電點(diǎn)沉淀回收α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸，由于已經(jīng)剔除了大量雜質(zhì)，因此目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度得以提高。[0021 ] 本發(fā)明的成鹽劑溶液可以反復(fù)使用，有利于節(jié)約回收成本。
【專利附圖】

【附圖說明】 [0022]圖1為本發(fā)明回收方法的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例1
取酶法阿莫西林母液2000公斤((-)-α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸含量1.5%，另外還有6ΑΡΑ等)用硫酸調(diào)PH =5，加入活性炭2公斤，升溫到80-90°C，保溫30分鐘，過濾。濾液進(jìn)行濃縮，采出水分1000L。剩余母液中含(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸3%，計(jì)算母液中含(-)-α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸30公斤。向上述母液中加入(+ ) 1-苯基乙磺酸34公斤,在70_80°C反應(yīng)30分鐘，降溫到30°C，大量復(fù)鹽析出。過濾得到(_) _ α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽52.8公斤(含(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸25公斤)一次回收率83.3%?；厥?_)_α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽后的母液。
[0024]55公斤水中加入52.8公斤(_) _ α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽，升溫到40_50°C在攪拌條件下加入氨水，調(diào)PH=4.5-5.5析出(_) - α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸。降溫到30°C以下，過濾，得到(_)-α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸22公斤，一次收率88%，含(+ ) 1-苯基乙磺酸氨中和母液中加入硫酸，調(diào)PH小于2，收集套用。
[0025]本實(shí)施例中，(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸總收率可達(dá)到85%以上，含量大于98.5，比旋度大于-156°。
[0026]實(shí)施例2
取酶法裂解對(duì)羥基苯海因制備(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的裂解液2000公斤((_) - α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸含量2.8%，另外還有水溶性蛋白質(zhì)等)用硫酸調(diào)PH =5，加入活性炭5公斤，升溫到80-90°C，保溫30分鐘，過濾。濾液進(jìn)行濃縮，采出水分1000L。剩余母液中含(-)-α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸5.6%,計(jì)算母液中含(_)-α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸56公斤。向上述母液中加入(+ ) 1-苯基乙磺酸63公斤，在70-80°C反應(yīng)40分鐘，降溫到30°C，大量復(fù)鹽析出。過濾得到(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽105公斤(含(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸49.7公斤)一次回收率88.3%。回收(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽后的母液。
[0027]105公斤水中加入105公斤(_) _ α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽，升溫到40_50°C在攪拌條件下加入氨水，調(diào)PH=5_6，析出(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸。降溫到30°C以下，過濾，得到(_) - α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸44.7公斤，一次收率90%，含(+ ) 1-苯基乙磺酸氨中和母液中加入硫酸，調(diào)PH小于2，收集套用。
[0028]本實(shí)施例中，(-)-α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸總收率可達(dá)到90%以上，含量大于98.5,旋光大于156°
實(shí)施例3~8
實(shí)施例3~8的操作步驟與實(shí)施例1基本相同，其區(qū)別僅在于改變了成鹽劑的種類以及成鹽劑與α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的摩爾比。
[0029]表1
【權(quán)利要求】
1.一種溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于其包括下述步驟: 步驟一:向含有α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的溶液中加入無機(jī)酸至PH ≤ 7，向所得溶液中加入活性炭，并升溫至5(Tl00°C，過濾； 步驟二:將步驟一所得溶液濃縮至α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的濃度> 3% (m/m)； 步驟三:向步驟二所得溶液中加入成鹽劑，50 - 100°C保溫反應(yīng)10-60分鐘； 步驟四:將步驟三所得溶液降溫至≤40°C，析出α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽； 步驟五:將步驟四所得的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸鹽與堿溶解于水中，調(diào)節(jié)ΡΗ4~7，并反復(fù)攪拌，生成α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸沉淀和成鹽劑溶液； 步驟六:α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸沉淀干燥后即為回收的α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于所述α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸為(+ ) α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸時(shí)，成鹽劑為(_)成鹽劑；或所述α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸為(_) α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸時(shí)，成鹽劑為(+ )成鹽劑；或所述α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸與成鹽劑均為消旋體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于步驟一中加入無機(jī)酸至ρΗ3~6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于步驟一所述的無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于步驟三所述的成鹽劑與α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的摩爾比為0.8^1.2:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于步驟三所述的成鹽劑與α -氨基-對(duì)羥基苯乙酸的摩爾比為0.95^1.05:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于步驟三所述的成鹽劑選自1-苯基乙磺酸、1-苯基乙磺酸鹽、3-溴樟腦磺酸或3-溴樟腦磺酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于所述的1-苯基乙磺酸鹽為1-苯基乙磺酸的銨鹽、鈉鹽或鉀鹽；所述3-溴樟腦磺酸鹽為3-溴樟腦磺酸的銨鹽、鈉鹽或鉀鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于步驟五所述堿選自氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2 所述的溶液中α-氨基-對(duì)羥基苯乙酸的回收方法，其特征在于于步驟五調(diào)節(jié)ΡΗ4.5~5.5。
【文檔編號(hào)】C07C227/40GK103553952SQ201310471378
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】孟蘭尊 申請(qǐng)人:孟蘭尊