專利名稱：：三羥基-2-?；揭宜狨ゼ捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有三羥基-2-酰基苯乙酸酯結(jié)構(gòu)的化合物，尤其是涉及一種具有抗腫瘤活性的三羥基_2-酰基苯乙酸酯及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：2000年，美國康奈爾大學(xué)Brady等人(1.Brady,S.F.etal,Org.Ze".2000，2(25)，40434046;2.Singh,M.P.etal，JWan'"eZ)n/gs，2007，5,71-84)從哥斯達(dá)黎加的一種植物內(nèi)生真菌殼囊胞菌(c^o印om取)中分離到一種苯環(huán)帶有連三羥基的苯乙酸內(nèi)酯化合物(cytosporoneD和cytosporoneE)，并發(fā)現(xiàn)它們對金黃色葡糖球菌、腸球菌、大腸桿菌及白色假絲酵母有較高的殺菌活性。cytosporoneD和cytosporoneE的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>后來，Mori研究小組(歷仍c/.歷ofcc/wo/.歷oc&附.2003,67(12)，2584-2590)和Wyatt研究小組(5!'owg.Meof.Oiem.2005，"，1409-1413)分別報道了外消旋cytosporoneE的合成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的三羥基-2-酰基苯乙酸酯(CsT)及其制備方法。本發(fā)明的另一目的在于將三羥基-2-?；揭宜狨プ鳛榭鼓[瘤藥物或其它活性藥物的先導(dǎo)物。本發(fā)明所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ慕Y(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R=CH3,H;R^ddo烷基或烯基；R^C!C20烷基或烯基。本發(fā)明所述的三羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法的路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>CsT(R^CH3,C2H5)CsT(R^C3-Cuj烷基或烯萄本發(fā)明所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒òㄒ韵虏襟E1)制備三烷氧基苯甲酸酯2將沒食子酸l溶于丙酮中，按摩爾比，制成濃度為0.20.4md/L的溶液，分別加入無水K2C03和鹵代烴RX(R=CH3，CH2C6H5，X=C1,Br，1)，無水K2C03的用量為沒食子酸1的1020倍摩爾數(shù)，鹵代烴RX的用量為沒食子酸1的510倍摩爾數(shù)，加熱，攪拌下回流，直至反應(yīng)完全，濾去固體物，濾液加入水，用乙醚或乙酸乙酯提取，合并提取液，用鹽酸洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到三烷氧基苯甲酸甲酯2;所述鹽酸按質(zhì)量百分比的濃度最好為5%~10%。2)制備三烷氧基苯甲酸3將三垸氧基苯甲酸酯2溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，按摩爾比，制成濃度為0.050.2mol/L的溶液，加入氫氧化鋰，得混合溶液，攪拌，直至反應(yīng)完全，減壓下濃縮，加入鹽酸溶液，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，經(jīng)氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到三烷氧基苯甲酸3;按體積比，四氫呋喃水最好為4:1，氫氧化鋰的用量最好為三烷氧基苯甲酸酯2的58倍摩爾數(shù)。3)制備三烷氧基苯乙酸酯4將三烷氧基苯甲酸3加入氯化亞砜，按摩爾比，制成0.10.4mol/L的溶液，加熱回流，減壓下濃縮得到酰氯，將酰氯溶于溶劑無水乙醚，加入到新鮮制備的重氮甲烷(參見文獻(xiàn)-DeBoerT.J.etal,Og.Co//.Fo/.4,1963,250)的乙醚溶液中，得混合物，將混合物攪拌直至反應(yīng)完全，減壓下蒸去溶劑無水乙醚，殘留物(即中間產(chǎn)物重氮酮)溶于無水醇(R力H，Rt-d"Cu)的垸基或烯基)，加入Ag20和三乙胺，將該混合物回流，直至反應(yīng)完全，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化，得到三烷氧基苯乙酸酯4;重氮甲烷的加入量為三垸氧基苯甲酸3的812倍摩爾數(shù)，Ag20的加入量為三烷氧基苯甲酸3的1.21.6倍摩爾數(shù)，三乙胺的加入量為三烷氧基苯甲酸3的0.61.2倍摩爾數(shù)。4)制備三烷氧基-2-?；揭宜狨?在三烷氧基苯乙酸酯4中分別加入羧酸(R2-COOH，R^CH^o的烷基或烯基)和多聚磷酸(PPA)，攪拌，直至反應(yīng)完全，加入水稀釋，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，用氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到三垸氧基-2-?；揭宜狨?;羧酸的加入量為三烷氧基苯乙酸酯4的1.01.2倍摩爾數(shù)，多聚磷酸(PPA)的加入量為三烷氧基苯乙酸酯4的812倍摩爾數(shù)，攪拌的溫度最好為708(TC。5)制備化合物CsT對于R=CH2C6H5的化合物5:將相應(yīng)的2-?；揭宜狨?溶于乙醇中，制成0.10.3mol/L的溶液，加入10n/。Pd/C，按質(zhì)量百分比，其用量為化合物5總質(zhì)量的5%20%，反應(yīng)體系用氫氣洗滌后，與氫氣作用，直至反應(yīng)完全，過濾，將濾液減壓濃縮，柱層析純化，得到化合物CsT;對于R=CH3的化合物5:將相應(yīng)的2-?；蓟宜狨ト苡诙燃淄橹?，制成0.1-0.3mol/L的溶液。加入無水AlCl3，其用量為化合物5的510倍摩爾數(shù)，攪拌，直至反應(yīng)完成，加入鹽酸，用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到化合物CsT。制備化合物CsT可采用酯交換法，該方法適合于制備R^C3"Qo烷基或烯基的CsT系列化合物，利用含有較小分子量的三羥基—2—?；揭宜峒柞セ蛞阴?R^CH3，C2Hs)化合物，在酸催化下用C3~C1()的醇WOH進(jìn)行酯交換反應(yīng)，合成相應(yīng)的含有R^C3^u)基團(tuán)的CsT系列化合物。具體步驟如下將三羥基-2-?；揭宜峒柞セ蛞阴?R、CH3，C2Hs)化合物溶于R^C3-C1G的醇WOH中，制成0.05、0.2mol/L的溶液，加入催化量的濃硫酸，反應(yīng)混合物在5560'C下攪拌412h，加入锨NaHC03中和，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到產(chǎn)物CsT(R^C3"Cu))。本發(fā)明所述的三羥基-2-?；揭宜狨タ勺鳛榭鼓[瘤藥物或其它活性藥物的先導(dǎo)物。利用細(xì)胞毒MTT法(四甲基偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色法)，對本發(fā)明所涉及的化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測試。例如，化合物CsTl,CsT3,CsT4分別以1.00、5.00、10.00pg/mL三個濃度試驗對人胃癌細(xì)胞株BGC-823的細(xì)胞毒性抑制，化合物CsT的抗腫瘤活性結(jié)果參見表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)驗結(jié)果表明，用本發(fā)明方法合成的化合物CsTl，CsT3，CsT4對人胃癌細(xì)胞株BGC-823有較強(qiáng)的抑制活性。其中化合物CsT3和CsT4在濃度10.00jig/mL下的抑制率分別達(dá)到67.98%和73.87%。這些結(jié)果說明本發(fā)明所涉及的化合物可應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物或其它生物活性藥物的先導(dǎo)物。此夕卜，還用細(xì)胞凋亡及熒光素檢測法對化合物CsTl，CsT3，CsT4進(jìn)行測試，化合物CsT的生物離解常數(shù)及活性的實(shí)驗結(jié)果見表2。測試結(jié)果表明，待測化合物的活性與MTT法基本相符，CsT4禾卩CsT3表現(xiàn)出較高活性，但離解常數(shù)較低，親和力較差。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以啤酒酵母和白色假絲酵母為指示菌，加入待測化合物至濃度為lOOpM，實(shí)驗發(fā)現(xiàn)化合物CsT4具有較好的抑制作用，抑菌率為90%，MIC為140nM。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例13,4,5-三甲氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsTl，IKH3,R^C2H5，R2=n-C7H15)1)3,4,5-三甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物2，R=CH3)沒食子酸(4.7mmol)溶于20mL丙酮中，加入粉末狀無水K2C03(94mmol)和碘甲烷(45mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流，攪拌過夜。過濾，濾液在減壓下蒸去溶劑，加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用無水MgS04干燥，減壓下濃縮，柱層析純化，得到3,4,5-三甲氧基-苯甲酸甲酯，產(chǎn)率90%。2)3,4，5-三甲氧基-苯甲酸(化合物3，R=CH3)3,4,5-三甲氧基-苯甲酸甲酯(1.4mmo1)溶于四氫呋喃/水=4/1(v/v)(20mL)的混合溶劑中，加入LiOH(9.2mmol)，室溫下攪拌48h。減壓下蒸去溶劑，加入稀鹽酸溶液后用乙酸乙酯提取。合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水MgS04干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酸，產(chǎn)率90%。3)3,4,5-三甲氧基-苯乙酸乙酯(化合物4，R=CH3，R^QHs)3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(1.6mrno1)中加入SOCl2(4mL)，加熱回流3.5h后，蒸去過量SOCl2，得到相應(yīng)的酰氯。將得到的酰氯溶于5mL無水乙醚中備用。取N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺(16mmol)溶于乙醚，滴加40%KOH溶液，加熱，蒸餾得到重氮甲垸(CH2N2)的乙醚溶液。將此重氮甲烷的乙醚溶液滴加到上述制備的酰氯的乙醚溶液中，室溫下攪拌2.5h。減壓下蒸去溶劑，得到重氮酮。將此重氮酮溶于30mL無水乙醇中，加入AgO(2.4mmo1)及少量三乙胺。將混合物加熱，回流2.5h。過濾，濾液在減壓下濃縮，殘留物用柱層析純化，得到3,4,5-三甲氧基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率50%。4)3,4,5—三甲氧基-2-辛?；揭宜嵋矣现?化合物5，即CsTl，R=CH3，R^CaHs,R2=n—C7H15)3,4,5-三甲氧基-苯乙酸乙酯(1mmol)中加入正辛酸(L2mmo1)和多聚磷酸(9mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至70-80°C，攪拌12h。加入水(20mL),用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水MgS04干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到3,4，5-三甲氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯CsTl，產(chǎn)率50%。實(shí)施例23，4，5-三芐氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsT2，R=CH2C6H5，1^=(:必5，112=11~€71115)1)3，4，5-三芐氧基-苯甲酸甲酯(化合物2，R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中制備方法1)所述的方法，將碘甲烷(45mmo1)改為氯化芐(35mmoD，其他操作相同，得到3,4,5-三芐氧基-苯甲酸甲酯，產(chǎn)率92%。2)3,4,5-三芐氧基-苯甲酸(化合物3，R=CH2C6H5)按照實(shí)施例1中制備方法2)所述的方法，3,4,5-三芐氧基-苯甲酸甲酯用LiOH水解，得到3,4,5-三芐氧基-苯甲酸，產(chǎn)率88%。3)3，4，5-三芐氧基-苯乙酸乙酯(化合物4，R=CH2C6H5，R^C^Hs)按照實(shí)施例1中制備方法3)所述的方法，3,4，5-三芐氧基-苯甲酸先后用SOCl2，重氮甲烷(CH2N2)的乙醚溶液以及AgO/三乙胺處理，得到3,4,5-三芐氧基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率56%。4)3,4,5-三芐氧基—2-辛?；揭宜嵋阴?化合物5，BPCsT2，R=CH2C6H5，R^QHs,R2=n-C7H15)按照實(shí)施例1中制備方法4)所述的方法，在多聚磷酸作用下，3,4,5-三芐氧基-苯乙酸乙酯與正辛酸反應(yīng)，得到3,4,5-三芐氧基-2-辛?；?苯乙酸乙酯CsT2，產(chǎn)率55%。實(shí)施例33,4,5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(化合物CsT3，R=OH,R^QHs,R2=n^C7H15)3，4，5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯CsT3由3，4，5-三芐氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯CsT2脫去保護(hù)基(芐基)而制得。3,4,5-三節(jié)氧基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯CsT2(1.5mmol)溶于25mL乙醇中，加入10%Pd/C(80mg)，反應(yīng)體系用氫氣洗滌三次，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌12h。過濾，濾液在減壓下濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化，得到3，4，5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯CsT3，產(chǎn)率92%。實(shí)施例43,4,5-三羥基-2-壬?；?苯乙酸乙酯(化合物CsT4，R=OH,1^=(:2115，R2=n~C8H17)3，4,5-三羥基-2-壬?；?苯乙酸乙酯CsT4的制備從3，4，5-三芐氧基-苯乙酸乙酯(化合物4，R=CH2C6H5，R^C2Hs)開始。1)3，4,5-三芐氧基-2-壬?；?苯乙酸乙酯(化合物5，R=CH2C6H5，R^CzHs,R2=n-C8H17)按照實(shí)施例1中制備方法4)所述的方法，在多聚磷酸作用下，3，4,5-三芐氧基-苯乙酸乙酯與正壬酸反應(yīng)，得到3,4，5-三芐氧基-2-壬酰基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率55%。2)3,4,5-三羥基-2-壬?；?苯乙酸乙酯CsT4(R=OH,1^=<:2115，R2=n-C8H17)按照實(shí)施例3中所述的制備方法，3,4,5-三芐氧基-2-壬?；?苯乙酸乙酯在10%Pd/C催化劑作用下發(fā)生氫解反應(yīng)，脫去三個芐基保護(hù)基，得到3，4，5-三羥基-2-壬?；?苯乙酸乙酯CsT4，產(chǎn)率87%。實(shí)施例53,4,5_三羥基—2-丙?；?苯乙酸乙酯(化合物CsT5，R=OH,R^C^Hs,R2=C2H5)3，4,5-三羥基-2-丙?；?苯乙酸乙酯CsT5的制備從3,4,5-三甲氧基-苯乙酸乙酯(化合物4，R=CH3，R^C2Hs)開始。1)3,4,5-三甲氧基-2-丙?；槐揭宜嵋阴?化合物5，R=CH3，R^C^Hs,R2=C2H5)按照實(shí)施例1中制備方法4)所述的方法，在多聚磷酸作用下，3,4，5-三甲氧基-苯乙酸乙酯與丙酸反應(yīng)，得到3，4,5-三甲氧基-2-丙?；?苯乙酸乙酯，產(chǎn)率65%。2)3,4,5—三羥基-2-丙?；?苯乙酸乙酯CsT5(R=OH,1^=(:2115，R2=C2H5)往冰水冷卻的氯化鋁(1.2mrno1)分散于干燥甲苯(lmL)的懸浮液中滴加3,4，5-三甲氧基-2-丙?；?苯乙酸乙酯(0.27mmo1)溶于2mL甲苯的溶液。攪拌下加熱回流0.5h。加入3NHCl(5mL)，用CH2Cl2提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水MgS04干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到3,4,5-三羥基-2-丙?；?苯乙酸乙酯，產(chǎn)率45%。實(shí)施例63,4,5-三輕基-2-十八垸酰基-苯乙酸乙酯(化合物CsT6，R=OH,R^C^Hs,R2=n_C18H37)3,4，5-三羥基-2-十八烷?；?苯乙酸乙酯CsT6的制備從3，4，5-三芐氧基-苯乙酸乙酯(化合物4，R=CH2C6H5，R1=C2H5)開始。1)3,4,5-三芐氧基-2-十八烷?；?苯乙酸乙酯(化合物5，R=CH2C6H5,R^QHs,R2=n~Ci8H37)按照實(shí)施例1中制備方法4)所述的方法，在多聚磷酸作用下，3，4，5-三芐氧基-苯乙酸乙酯與正十八烷羧酸反應(yīng)，得到3，4,5-三芐氧基-2-丙酰基-苯乙酸乙酯，產(chǎn)率56%。2)3,4,5—三羥基-2-十八垸酰基-苯乙酸乙酯CsT6(R=OH,RLQtHs,R2=n~C18H37)按照實(shí)施例3中所述的制備方法，3，4，5-三芐氧基-2-十八烷?；?苯乙酸乙酯在10%Pd/C催化劑作用下發(fā)生氫解反應(yīng)，脫去三個芐基保護(hù)基，得到3，4，5-三羥基-2-十八垸酰基-苯乙酸乙酯CsT6，產(chǎn)率88%。實(shí)施例73,4，5-三羥基-2-辛酰基-苯乙酸正戊酯(化合物CsT7，R=OH，R^n-QHn,R2=n~€7H15)3,4，5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸正戊酯CsT7采用酯交換法(圖2，方法2)，由3,4，5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯CsT3開始制備。1)3,4，5-三羥基-2-辛酰基-苯乙酸乙酯CsT3CsT3的制備見實(shí)施例3。2)3,4，5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸正戊酯CsT7(R-OH,R^n-C5Hu，R2=n」C7H15)3，4,5-三羥基-2-辛?；?苯乙酸乙酯(R^C2H5，R2=n~C7H15)(0.32mmol)溶于戊醇-1(3mL)，加入2滴濃硫酸，將反應(yīng)混合物加熱到5560°C，攪拌過夜。加入NaHC03中和，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到化合物CsT7，產(chǎn)率66%。權(quán)利要求1.三羥基-2-?；揭宜狨?，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下其中，R＝CH3，H；R1＝C1～C10烷基或烯基；R2＝C1～C20烷基或烯基。2.如權(quán)利要求1所述的三羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于其路線為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R^C,do烷基或烯基；R^dC20烷基或烯基；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.如權(quán)利要求2所述的三羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟:1)制備三烷氧基苯甲酸酯2將沒食子酸l溶于丙酮中，按摩爾比，制成濃度為0.2~0.4mol/L的溶液，分別加入無水K2C03和鹵代烴RX(R=CH3，CH2C6H5，X=C1，Br，1)，無水K2C03的用量為沒食子酸1的1020倍摩爾數(shù)，卣代烴RX的用量為沒食子酸1的510倍摩爾數(shù)，加熱，攪拌下回流，直至反應(yīng)完全，濾去固體物，濾液加入水，用乙醚或乙酸乙酯提取，合并提取液，用鹽酸洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到三烷氧基苯甲酸甲酯2;2)制備三垸氧基苯甲酸3將三烷氧基苯甲酸酯2溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，按摩爾比，制成濃度為0.050.2mol/L的溶液，加入氫氧化鋰，得混合溶液，攪拌，直至反應(yīng)完全，減壓下濃縮，加入鹽酸溶液，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，經(jīng)氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到三烷氧基苯甲酸3;3)制備三垸氧基苯乙酸酯4將三垸氧基苯甲酸3加入氯化亞砜，按摩爾比，制成0.10.4mol/L的溶液，加熱回流，減壓下濃縮得到酰氯，將酰氯溶于溶劑無水乙醚，加入到新鮮制備的重氮甲烷的乙醚溶液中，得混合物，將混合物攪拌直至反應(yīng)完全，減壓下蒸去溶劑無水乙醚，殘留物即中間產(chǎn)物重氮酮溶于無水醇(R力H，R^d-Cu)的垸基或烯基)，加入Ag20和三乙胺，將該混合物回流，直至反應(yīng)完全，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化，得到三烷氧基苯乙酸酯4;4)制備三烷氧基-2-?；揭宜狨?在三烷氧基苯乙酸酯4中分別加入羧酸(R2~COOH，R^d-C2o的烷基或烯基)和多聚磷酸，攪拌，直至反應(yīng)完全，加入水稀釋，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)提取液，用氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到三烷氧基-2-?；揭宜狨?;5)制備化合物CsT對于R=CH2C6H5的化合物5:將相應(yīng)的2-?；揭宜狨?溶于乙醇中，制成0.10.3mol/L的溶液，加入10。/。Pd/C，按質(zhì)量百分比，其用量為化合物5總質(zhì)量的5%20%，反應(yīng)體系用氫氣洗滌后，與氫氣作用，直至反應(yīng)完全，過濾，將濾液減壓濃縮，柱層析純化，得到化合物CsT;對于R=CH3的化合物5:將相應(yīng)的2-?；蓟宜狨ト苡诙燃淄橹?，制成0.1~0.3mol/L的溶液，加入無水AlCl3，其用量為化合物5的510倍摩爾數(shù)，攪拌，直至反應(yīng)完成，加入鹽酸，用乙酸乙酯提取，合并提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓下濃縮，柱層析分離，得到化合物CsT。4.如權(quán)利要求3所述的三羥基-2-酰基苯乙酸酯的制備方法，其特征在于在步驟l)中，所述鹽酸按質(zhì)量百分比的濃度為5%10%。5.如權(quán)利要求3所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于在步驟2)中，按體積比，四氫呋喃水為4:1。6.如權(quán)利要求3所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于在步驟2)中，氫氧化鋰的用量為三烷氧基苯甲酸酯2的58倍摩爾數(shù)。7.如權(quán)利要求3所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于在步驟3)中，重氮甲烷的加入量為三烷氧基苯甲酸3的812倍摩爾數(shù)；Ag20的加入量為三烷氧基苯甲酸3的1.21.6倍摩爾數(shù)，三乙胺的加入量為三垸氧基苯甲酸3的0.61.2倍摩爾數(shù)。8.如權(quán)利要求3所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于在步驟4)中，羧酸的加入量為三垸氧基苯乙酸酯4的1.01.2倍摩爾數(shù)，多聚磷酸的加入量為三垸氧基苯乙酸酯4的812倍摩爾數(shù)，攪拌的溫度為708(TC。9.如權(quán)利要求3所述的三羥基-2-?；揭宜狨サ闹苽浞椒?，其特征在于在步驟5)中，制備化合物CsT的具體步驟如下將三羥基-2-?；揭宜峒柞セ蛞阴?R^CH3，C2Hs)化合物溶于R^C3^Ck)的醇R'OH中，制成0.050.2mol/L的溶液，加入催化量的濃硫酸，反應(yīng)混合物在556(TC下攪拌412h，加入堿NaHC03中和，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析純化，得到產(chǎn)物CsT(R'《3"d。)。10.如權(quán)利要求1所述的三羥基-2-?；揭宜狨ピ谥苽淇鼓[瘤藥物或其它活性藥物的先導(dǎo)物中的應(yīng)用。全文摘要三羥基-2-?；揭宜狨ゼ捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用，涉及一種含有三羥基-2-?；揭宜狨ソY(jié)構(gòu)的化合物。提供一類結(jié)構(gòu)新穎的三羥基-2-酰基苯乙酸酯及其制備方法與應(yīng)用。從沒食子酸出發(fā)，先用鹵代烴保護(hù)三羥基，后應(yīng)用酰氯化-重氮化-Wolff重排的一瓶三步反應(yīng)，得到增加一個碳原子的芳基乙酸酯4；在多聚磷酸作用下，4與羧酸R<sup>2</sup>CO<sub>2</sub>H反應(yīng)得到?；a(chǎn)物5，最后，經(jīng)催化氫解或AlCl<sub>3</sub>作用下脫保護(hù)基得到三羥基-2-?；?苯乙酸酯CsT。此外，采用酸催化下酯交換方法也可制備三羥基-2-?；?苯乙酸酯CsT。可作為抗腫瘤藥物或其它活性藥物的先導(dǎo)物。制備方法具有試劑易得，操作簡單，產(chǎn)率較高的特點(diǎn)。文檔編號A61P35/00GK101407460SQ20081007223公開日2009年4月15日申請日期2008年11月18日優(yōu)先權(quán)日2008年11月18日發(fā)明者喬吳,張洪奎,曾惠妮,沈月毛,黃培強(qiáng)申請人:廈門大學(xué)