一種改進(jìn)的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結(jié)晶制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種改進(jìn)的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結(jié)晶制備方法，是對(duì)現(xiàn)有Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷晶型制備工藝的改進(jìn)，在保證產(chǎn)品外觀的前提下大大提高了收率，平均收率達(dá)到92%，明顯提高產(chǎn)品收率下制備出外觀更好的產(chǎn)品。
【專利說(shuō)明】一種改進(jìn)的II型硫酸氫氯吡格雷結(jié)晶制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明公開一種改進(jìn)的II型硫酸氫氯吡格雷結(jié)晶制備方法，是對(duì)現(xiàn)有II型硫酸氫氯吡格雷晶型制備工藝的改進(jìn)，屬于化學(xué)藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0003]本發(fā)明涉及硫酸氫氯吡格雷(2s)-(2_氯苯基)[6.7-二氫噻吩[3，2- c]并吡啶-5 (4H)-基]乙酸甲酯硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)是如下:
【權(quán)利要求】
1.一種改進(jìn)的II型硫酸氫氯吡格雷結(jié)晶制備方法，包括以下步驟: 制備成鹽所需氯吡格雷游離堿 (1)(R)-鄰氯扁桃酸甲酯的制備 在具有攪拌、溫度計(jì)的2000ml四口瓶中，加入(R)-鄰氯扁桃酸200g，甲醇800ml，攪拌溶解，攪拌下加入Sg濃硫酸，水浴加熱至60°C，保溫反應(yīng)2-4小時(shí)，完畢后自然降至室溫，40-50°C減壓蒸除過(guò)量甲醇，殘留物，用1000ml 二氯甲烷溶解，加入384gl0%碳酸鉀水溶液，攪拌萃取，分出有機(jī)相，水相用80ml 二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用400ml水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥2h，過(guò)濾掉干燥劑，控制外溫40-45°C減壓蒸除二氯甲烷； (2)(R)-鄰氯扁桃酸磺酸甲酯的制備 450ml 二氯甲烷溶液溶解Imol (R)-鄰氯扁桃酸甲酯轉(zhuǎn)移至2000ml四口瓶中，加Λ 12.2g (0.lmol) 4-二甲氨基吡唳、131.5g (1.3mol)三乙胺，攪拌至全部溶解，降溫到-5-0°C，高速攪拌下滴加用350ml 二氯甲烷稀釋的176.6g (Imol)苯磺酰氯，滴加完畢后，體系控溫到(TC，攪拌反應(yīng)4h，完成后，用IL IN鹽酸洗一次，用純化水洗至中性；無(wú)水硫酸鈉干燥2h，過(guò)濾掉干燥劑，二氯甲烷洗濾餅，控制外溫40-45°C減壓蒸除二氯甲烷溶液； (3)(2s)-(2-氯苯基)[6.7-二氫噻吩[3, 2- c]并吡啶_5 (4H)-基]乙酸甲酯的制備 稱取4.5.6.7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽1.444g (0.825mol)，加入到3000ml三口瓶中，加入1000ml 二氯甲烷和477ml與204.5g (1.482mol)碳酸鉀配成的30%的碳酸鉀水溶液，攪拌至全部溶解，加入用550ml 二氯甲烷溶解的280g (0.825mol) (R)-鄰氯扁桃酸苯磺酸甲酯，攪拌30min，外溫加`到45°C，回流4_6小時(shí)，完成后分液，有機(jī)相用1000ml水洗一次，加入無(wú)水硫酸鈉干燥2h，過(guò)濾掉干燥劑，二氯甲烷洗濾餅，濾液減壓蒸出二氯甲烷； (4)S-氯吡格雷樟腦磺酸鹽的制備 在2000ml三口瓶中加入，用1000ml甲苯溶解250g (0.778mol) (2s)-(2_氯苯基)[6.7-二氫噻吩[3，2- c]并吡啶-5(4H)_基]乙酸甲酯，攪拌30min，加入172g(0.74mol)L (_)-樟腦-10-磺酸，待加完后，持續(xù)攪拌16h，過(guò)濾，45°C減壓干燥12h，得白色固體，S-氯吡格雷樟腦磺酸鹽320g ； (5)氯吡格雷游離堿的制備 在1000ml三口瓶中，加入500ml 二氯甲烷，加入上述氯吡格雷樟腦磺酸鹽200g(0.36mol)，攪拌溶解，體系降溫到0°C，慢慢加入33.6g碳酸氫鈉(0.4mol)溶于240ml水中的碳酸氫鈉溶液，加完畢后，保持0°c攪拌lh，測(cè)定PH值8-9間，分液，用80ml 二氯甲烷萃取水溶液，合并有機(jī)相，用240ml水洗有機(jī)相，分液，加入適量無(wú)水硫酸鈉干燥2h，過(guò)濾掉干燥劑，將濾液于40-45°C減壓蒸除二氯甲烷，得氯吡格雷游離堿； 制備硫酸氫氯吡格雷 取500ml丙酮置于具有回流裝置的單口瓶中，外加熱至回流，保持回流狀態(tài)10-60分鐘，停止加熱，降至室溫沖氮?dú)夥獯妫瑐溆?；在室溫下，氯吡格雷游離堿0.31mol用以備好丙酮300ml攪拌溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入濃硫酸31.0g(0.31mol)，加入0.55g II晶種，出現(xiàn)白色渾濁后，持續(xù)攪拌8h，過(guò)濾，45°C減壓干燥16h，得白色晶體。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK103524528SQ201310420609
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】李曉東, 林杉, 黃曉光, 周鳳秋 申請(qǐng)人:吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司