一種4-芐基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種4-芐基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）的關(guān)鍵新中間體式III化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。本發(fā)明還公開了由式III化合物制備4-芐基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮（式Ⅳ化合物）的方法，該方法克服了現(xiàn)有的式Ⅳ化合物制備方法產(chǎn)量低、純度低、能耗大、成本高、無法工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，提供了一種簡單、經(jīng)濟、環(huán)保并且易于工業(yè)化生產(chǎn)的式Ⅳ化合物的制備方法，該方法反應(yīng)溶劑易于回收，并能制得高產(chǎn)率、高純度的式Ⅳ化合物。
【專利說明】-種4-芐基-1-苯乙基脈嗪-2, 6-二酮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，更具體的說本發(fā)明涉及一種4-芐基-1-苯乙基哌 嗪-2, 6-二酮(式IV化合物）及其關(guān)鍵新中間體式III化合物的制備方法，該化合物可以作 為中間體用于制備抗血吸蟲藥吡喹酮。

【背景技術(shù)】
[0002] 吡喹酮是一種廣譜殺蟲藥，尤其適用于急、慢性各期及伴有并發(fā)癥的血吸蟲病治 療，是目前治療血吸蟲病的首選藥物。其結(jié)構(gòu)式如式V所示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成抗血吸蟲藥物的關(guān)鍵新中間體式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，式III化合物藥學(xué)上可接受的鹽可選 自：硫酸鹽，鹽酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，甲酸鹽，硝酸鹽，甲磺酸鹽。
3. -種制備權(quán)利要求1所述式III化合物的方法，具體包括如下步驟： 步驟一、使如下式I化合物與乙酸酐進行脫水反應(yīng)
得到如下式II化合物
步驟二、使式II化合物在非質(zhì)子有機溶劑中與β-苯乙胺進行?；磻?yīng)，得到式III化 合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，非質(zhì)子有機溶劑可選自：醚類溶劑、芳香 烴類溶劑、烴類或者齒代烴類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲 氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2 -甲基四氫呋喃，優(yōu)選甲基叔丁基醚；芳香烴類溶劑選自苯、甲 苯、乙苯、二甲苯，優(yōu)選甲苯；烴類或者鹵代烴類溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、二氯甲 烷、三氯甲烷、二氯乙烷；酯類溶劑選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙 酯，優(yōu)選乙酸乙酯或乙酸異丙酯；酮類溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丁基酮，優(yōu)選丙酮。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，?；磻?yīng)溫度為0°C -100°C，優(yōu)選為 5。。-4(TC。
7. -種制備如下結(jié)構(gòu)所示的吡喹酮關(guān)鍵中間體式IV化合物的方法，包括在非質(zhì)子有 機溶劑中，使式III化合物在脫水劑和堿性物質(zhì)存在下進行環(huán)合反應(yīng)，得到如下式IV化合物 -·
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8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的環(huán)合反應(yīng)中的脫水劑選自以下物 質(zhì)中的一種或多種：乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐、乙酰氯、丙酰氯、氯乙酰氯、草酰氯、光氣、 三光氣，優(yōu)選為乙酸酐。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的環(huán)合反應(yīng)中的堿性物質(zhì)選自以下 物質(zhì)中的一種或多種：三乙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡 啶、哌啶、1-甲基哌啶、嗎啉、4-甲基嗎啉、喹啉、1-甲基吡咯烷、二異丙胺、二甲基異丙胺、 二異丙基乙基胺、乙酸鈉，優(yōu)選為三乙胺。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子有機溶劑選自：醚類溶劑、 芳香烴類溶劑、烴類或者鹵代烴類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑，其中醚類溶劑選自四氫呋喃、 乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2 -甲基四氫呋喃，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯、 乙苯、二甲苯，烴類或者鹵代烴類溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二 氯乙烷，酯類溶劑選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，酮類溶劑選 自丙酮、丁酮、甲基異丁基酮，優(yōu)選為丙酮、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為(TC -KKTC， 優(yōu)選為 40°C -80°C。
12. 權(quán)利要求1所述式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗血吸蟲藥物吡喹酮 中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C237/06GK104230743SQ201310255096
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月24日
【發(fā)明者】張福利, 楊哲洲, 包如勝, 裘鵬程, 金林勇, 潘鵠, 潘林玉, 姜棟明, 徐偉偉 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院