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特拉匹韋中間體及其制備方法

文檔序號:3483137閱讀:191來源:國知局
特拉匹韋中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了特拉匹韋中間體及其制備方法。該特拉匹韋中間體為如1所示的化合物。特拉匹韋中間體化合物2的制備方法包括下述步驟:有機溶劑中,在脫硫試劑的作用下,將化合物1進行脫硫反應,即可制得化合物2;其中,R1為C1-C6直鏈或支鏈烷基,n為0、1或2,Z為氨基保護基。本發(fā)明的特拉匹韋中間體的制備方法簡單易行。
【專利說明】特拉匹韋中間體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域,尤其涉及特拉匹韋中間體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 全球范圍內(nèi),丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)的感染率約為3%,感染的 總?cè)藬?shù)約為2億。由于HCV的高感染率并可導致如肝硬化、肝癌等嚴重的潛在并發(fā)癥,因而 HCV是人類生命健康的一個嚴重的威脅。按照Simmonds命名系統(tǒng),HCV可分為6個主要基 因型即I-VI,各型又可分為若干個亞型(如1&、113、11&、1113、111 &、11113等)。我國的11(^感 染者約4000萬,其中69%為I型感染(以lb型為主)。目前治療慢性丙肝的方法主要是聚 乙二醇干擾素(PEG-IFNa)和利巴韋林(RBV)聯(lián)合用藥,此種療法在HCVI型患者中約50% 的患者不能產(chǎn)生持續(xù)病毒學應答,且有不良反應,因而亟需開發(fā)有效的治療藥物。由于這種 需要,抗HCV新藥研發(fā)十分活躍,目前有50余種抗HCV候選藥物正在或已獲批準進行臨床 試驗。在這些藥物中,特拉匹韋(Incivek(Telaprevir))于2011年5月23日被美國FDA (食品藥物管理局)批準與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合用于治療成人慢性丙型肝炎。

【權(quán)利要求】
1. 一種特拉匹韋中間體化合物2的制備方法,其特征在于,其包括下述步驟:有機溶劑 中,在脫硫試劑的作用下,將化合物1進行脫硫反應,即可制得化合物2 ;
其中,R1為直鏈或支鏈烷基,η為0、1或2, Z為氨基保護基。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述的R1為CfC4直鏈或支鏈烷基;所 述的Z為叔丁氧撰基、節(jié)氧撰基或節(jié)基。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述的脫硫試劑為雷尼鎳;所述的脫 硫試劑與化合物1的質(zhì)量比為(5:1?20:1),較佳地為(5:1?15:1),更佳地為(5:1? 10:1)。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述的有機溶劑為醚類溶劑、鹵代烴溶 齊U、芳香烴溶劑、醇類溶劑、乙腈、DMF和DMSO中的一種或多種。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于,所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲 基叔丁基醚和四氫吡喃中的一種或多種;所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和 二氯乙烷中的一種或多種;所述的芳香烴溶劑為甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一 種或多種;所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述的脫硫反應的溫度為20?120°C, 較佳地為40?100°C,更佳地為60?80°C。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述的化合物1由下述方法制得:溶劑 中,催化劑的作用下,將化合物E與硫醇試劑F進行反應,即可制得化合物1 ;
然后,按照權(quán)利要求1的方法,即可制得化合物2。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的催化劑為路易斯酸,較佳地為 三氟化硼乙醚、三氯化鋁和三氟乙酸中的一種或多種,更佳地為三氟化硼乙醚;所述的催化 劑與化合物E的摩爾比為(0. 1:1?1:1),較佳地為(0. 1:1?0. 5:1),更佳地為(0. 1:1? 0· 3:1)。
9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的溶劑為醚類溶劑、鹵代烴溶劑、 芳香烴溶劑、酯類溶劑、乙腈、DMF和DMSO中的一種或多種。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于,所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲 基叔丁基醚和四氫吡喃中的一種或多種;所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和 二氯乙烷中的一種或多種;所述的芳香烴溶劑為甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯和氯苯中的一 種或多種;所述的酯類溶劑為乙酸乙酯。
11. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的硫醇試劑F與化合物E的摩爾 比為(1:1?5:1),較佳地為(1:1?3:1),更佳地為(1:1?1. 5:1)。
12. 如權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述的反應的溫度為0?80°C,較佳 地為20?60°C,更佳地為20?30°C。
13. -種如式1所示的特拉匹韋中間體,
其中,R1、η和Z為如權(quán)利要求1或2所述。
14. 一種如權(quán)利要求13所述的特拉匹韋中間體1的制備方法,其特征在于,其包括下述 步驟:溶劑中,催化劑的作用下,將化合物Ε與硫醇試劑F進行反應,即可制得化合物1 ;
其中,各反應條件如權(quán)利要求7?12中任一項所述。
【文檔編號】C07D495/10GK104292146SQ201310254217
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年6月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月24日
【發(fā)明者】張浩宇, 袁哲東, 楊玉雷, 姚旻 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
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