吡啶類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式I所示的吡啶類衍生物及它們藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中取代基K、Q、Ar、Y具有在說(shuō)明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式I的化合物具有抑制C-Raf和VEGFR-2激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備治療由于C-Raf和VEGFR-2激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
【專利說(shuō)明】吡啶類化合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的吡啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其前藥，它們的 制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽、水合物或其前藥在制備治療由于C-Raf和VEGFR-2激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥 物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，隨著環(huán)境污染等外界因素的變 化，全球癌癥發(fā)病人數(shù)正在逐年上升。正因?yàn)槿绱?，?duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制及其治療方法的研究也 越來(lái)越廣泛深入。
[0003] 近年來(lái)，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì) 胞凋亡的誘導(dǎo)等一些細(xì)胞癌變的基本過(guò)程正逐漸被闡明，由此抗腫瘤藥物研發(fā)理念發(fā)生了 重大轉(zhuǎn)變，研發(fā)焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新型 抗腫瘤藥物，使腫瘤藥物治療的切入點(diǎn)由細(xì)胞水平過(guò)度到分子水平。新型抗腫瘤藥物針對(duì) 正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，選擇性作用于腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的特定激酶，具有 高效、低毒、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。因此，靶向性抗腫瘤藥物的研究已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究 開(kāi)發(fā)的重要方向。
[0004] 目前，發(fā)現(xiàn)的分子靶向型抗腫瘤藥物中蛋白激酶抑制劑是已知研究最多的一類。 蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程障礙或出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代 謝和生物學(xué)行為異常，因而可誘發(fā)多種腫瘤。Ras/Raf/MEK/ERK這一轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛存在于真 核生物中。Raf作為該通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，可通過(guò)一系列磷酸化作用將信號(hào)級(jí)聯(lián)放大， 從而調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)。一旦該通路發(fā)生過(guò)度表達(dá)，細(xì)胞增殖的加速與細(xì)胞生存期的延長(zhǎng)可導(dǎo) 致腫瘤的形成。Raf激酶分為三個(gè)亞型，A-Raf、B_Raf和C-Raf。其中，C-Raf在大多數(shù)人體組 織中表達(dá)，且不通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK通路即可調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)的功能，研究顯示其在多種 富血管的實(shí)體腫瘤中異常激活，如腎癌、肝癌以及非小細(xì)胞肺癌等，通過(guò)降低該激酶的活性 可以抑制腫瘤細(xì)胞的生成。VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor)是受 體酪氨酸家族中的一員，對(duì)新生血管的生成起到了關(guān)鍵的作用。人體的多種生理和病理過(guò) 程都涉及了新生血管生成包括胚胎發(fā)育、月經(jīng)周期、傷口愈合、腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿 病視網(wǎng)膜病變等。該受體主要分為三個(gè)亞型，VEGFR-UVEGFR-2及VEGFR-3。其中，VEGFR-2 是最主要的功能受體。VEGFR-2又名激酶插入?yún)^(qū)受體（kinase domain receptor, KDR),其 編碼基因位于4ql2,編碼了 1356個(gè)氨基酸，是一分子量為230kD的跨膜糖蛋白。VEGFR-2 在與受體結(jié)合后，其胞內(nèi)段的酪氨酸位點(diǎn)發(fā)生了自磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基將信號(hào)級(jí) 聯(lián)放大，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活動(dòng)。研究表明，VEGFR在胃癌、結(jié)腸、直腸、卵巢、乳腺癌等多 數(shù)腫瘤組織中的表達(dá)明顯增高，這也使其成為抗癌藥物開(kāi)發(fā)的重要靶標(biāo)之一。
[0005] 近年來(lái)對(duì)于祀向抑制劑的研究取得了很大的進(jìn)展。Sorafenib,作為第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，通過(guò)抑制Raf、VEGFR以及TOGFR激酶的活性對(duì)腫瘤產(chǎn)生良好的 抑制作用，目前已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎癌與肝癌的治療。Cabozantinib對(duì)c-Met、VEGFR-2 等激酶均表現(xiàn)出顯著的抑制活性，已被FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺癌的治療。另外，還有許多小分 子抑制劑正處于臨床研究階段，如f〇retinib、BMS-777607等。
[0006] 處于活性測(cè)試或臨床研究階段的靶向抑制劑具有多種結(jié)構(gòu)類型，其中含有吡啶結(jié) 構(gòu)的化合物在對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株的活性測(cè)試中，表現(xiàn)出了良好的抑制增殖作用，同時(shí)對(duì) C-Raf和VEGFR-2激酶均具有較高的抑制活性。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥， 其中，
Y為H、鹵素； K 為 0、S ; Ar為（C6-Cltl)芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自N、0或S的雜原 子，并且Ar任選1-3個(gè)相同或不同的R1取代； 每個(gè)Q分別獨(dú)立地選自C、C-Z、N-Z、N、0和S，條件為N原子0-4個(gè)，O和S原子0-1個(gè)， 且N、O和S原子個(gè)數(shù)不同時(shí)為0 ; R1為H、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、（C1-C6)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C 6) 烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基、被1-2個(gè)（C1-C6)烷基取 代的氨基、C1-C 6烷基酰胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、（C1-C6)烷基亞磺酰 基、（C 1-C6)烷基磺?；ⅲ–1-C6)烷基?；?、氨基甲?；⒈?-2個(gè)（C 1-C6)烷基取代的氨基 甲?；?、（C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基； Z獨(dú)立地選自H、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基
R2、R3相同或不同，分別獨(dú)立地選自H、（C「C6)烷基、（C 3-C8)環(huán)烷基； 或R2和R3與和它們所連接的氮原子形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基 和雜芳基除了與R2和R3連接的氮原子外，任選含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，除了 R2 和R3所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1-2個(gè)碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳 基任選被1-3個(gè)相同或不同的R 4取代； R4為（C「C6)烷基、（C3-C7)環(huán)烷基； η為0-6之間的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， Y為鹵素； R1為H、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、（C1-C6)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C 6) 烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基、被1-2個(gè)（C1-C6)烷基 取代的氨基、（C1-C 6)烷基亞磺?；?、（C1-C6)烷基磺酰基、（C1-C 6.烷基?；被柞；?、 (C1-C3)亞烷基二氧基、烯丙基。
3. 權(quán)利要求2的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中，
Ar為苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、嘧啶基，并且Ar任選1-3個(gè)相同或不同的R1取代； R1為H、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、（C1-C6)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C 6) 烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基、被1-2個(gè)（C1-C6)烷基取 代的氨基、（C1-C 6)烷基磺酰基、烯丙基。
4. 權(quán)利要求3的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥， 其中， Y為F，并且取代位置在O的鄰位； K為0。
5. 權(quán)利要求4的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， 每個(gè)Z獨(dú)立地選自H、（C1-C6)烷基、
R2、R3相同或不同，分別獨(dú)立地選自H、（C1-C3)烷基； 或R2和R3與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪 基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基； η為1、2或3。
6. 權(quán)利要求5的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， 每個(gè)Z獨(dú)立地選自H、（C1-C3)烷基、
Ar為苯基，并且Ar任選1-3個(gè)相同或不同的R1取代； R1為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)烷氧基、烯丙 基、二甲氨基、甲磺?；?。
7. 權(quán)利要求6的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中，
8. 權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥： 似-[4-[2-(似-1，2, 4-三唑-3-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]苯甲醛縮 氣基脈； 似-#-[4-[2-(怪1，2,4_三唑-3-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(2-氯苯 甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-(4"-1，2,4-三唑-3-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(2,4-二 氯苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (3-氟-4-輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](2, 4-二甲氧基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3-羥基-4-甲氧基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3, 4-二輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (3, 4-二輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](4-羥基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3, 5-二甲基-4-羥基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](4-羥基-3-甲氧基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3-溴-4-羥基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](2, 3, 4-三甲氧基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi-(3-輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基][苯并[d] [1，3]二惡茂苯甲醛]縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (3, 5-二叔丁基-2-輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4-三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2-硝基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3-溴苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (4-氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 6-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2-氯-4-氟苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](2-羥基-1-萘甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi-苯甲醒縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基）丙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似[4- [2- [4- (3-嗎啉基丙基）-4/7-1，2, 4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯 基](2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似[4- [2- [4- (3-嗎啉基丙基）-4/7-1，2, 4-三唑-3-基]吡啶-4-氧基]-3-氟苯 基](2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基）丙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基硫脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基硫脲； 似[4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3-二氯苯甲醛） 縮氨基脲； 似[4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二氯苯甲醛） 縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-羥基苯甲醛）縮 氣基脈； 依;-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-氟-4-羥基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 5-二甲氧基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(3-羥基-4-甲氧 基苯甲醛）縮氨基脲； ⑵-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3, 4-三羥基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 4-二羥基苯甲 醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二甲氧基苯 甲醛）縮氨基脲； ⑵-V- [4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 5-二甲基-4-羥 基苯甲醛）縮氨基脲； ⑵-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 4, 5-三甲氧基 苯甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(4-羥基-3-甲氧 基苯甲醛）縮氨基脲； ⑵-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(4-羥基-3, 5-二 甲氧基苯甲醛）縮氨基脲； ⑵-V- [4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 5-二溴-4羥基 苯甲醛）縮氨基脲； 依;-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-溴-4-羥基苯 甲醛）縮氨基脲； ⑵-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3, 4-三甲氧基 苯甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-羥基苯甲醛）縮 氣基脈； ⑵-V- [4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 5-二叔丁基-2-羥 基苯甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2-硝基苯甲醛）縮 氣基脈； 似[4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 6-二氯苯甲醛） 縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-氰基苯甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二羥基苯甲 醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-硝基苯甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-硝基苯甲醛）縮 氣基脈； ⑵-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 4, 5-三羥基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-[苯并[(1][1，3]二 惡茂苯甲醛]縮氨基脲； 似[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2-羥基-1-萘甲 醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2-羥基苯甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(2-氟苯甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(4-氟苯甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(3-溴苯甲醛）縮 氣基脈； 似[4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二氟苯甲醛） 縮氨基脲； 似[4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 4-二氟苯甲醛） 縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-三氟甲氧基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-烯丙基-2-羥 基苯甲醛）縮氨基脲； 仞-V- [4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]苯甲醛縮氨基脲； 似-V- [4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](噻吩-2-甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](吡啶-3-甲醛）縮 氣基脈； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-二氟甲氧基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-二氟甲基苯甲 醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-丙酸甲酯基苯 甲醛）縮氨基脲； 依;-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(4-甲磺?；郊?醛）縮氨基脲； 依;[4-2-(1，3, 4-噁二唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3-二氯苯 甲醛）縮氨基脲； 依;[4-2-(1，3, 4-噁二唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二氯苯 甲醛）縮氨基脲； 似[4-2- (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3-二 氯苯甲醛）縮氨基脲； 似[4-2- (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二 氯苯甲醛）縮氨基脲； 似[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3-二氯苯甲醛）縮 氣基脈； 似[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二氯苯甲醛）縮 氣基脈； 依;-V-[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-氟苯甲醛）縮氨基 脲； 依;-V-[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](4-氯苯甲醛）縮氨基 脲； 依;-V-[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]苯基]-#-(4-氯苯甲醛）縮氨基脲。
9.權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥： 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (3-氟-4-輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3, 4-二輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3, 5-二甲基-4-羥基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3-溴-4-羥基苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基][苯并[d] [1，3]二惡茂苯甲醛]縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (3, 5-二叔丁基-2-輕基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2-硝基苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](3-溴苯甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (4-氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 6-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2-氯-4-氟苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]-3-氟苯基](2-羥基-1-萘甲醛）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi-苯甲醒縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[3-(二甲基氨基）丙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[3-(二乙基氨基）丙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基硫脲； 似-#-[4-[2-[4-[2-(二甲基氨基）乙基]-怪1，2,4_三唑-3-基]吡啶-4-氧 基]_3_氟苯基]-TVi- (2, 4-二氯苯甲醒）縮氨基硫脲； 依;-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-氟-4-羥基苯 甲醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(1^-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(3-羥基-4-甲氧 基苯甲醛）縮氨基脲； ⑵-V- [4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3, 5-二甲基-4-羥 基苯甲醛）縮氨基脲； 依;-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-溴-4-羥基苯 甲醛）縮氨基脲 似[4- [2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 6-二氯苯甲醛） 縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2-羥基-1-萘甲 醛）縮氨基脲； 似-V-[4-[2-(設(shè)-四唑-1-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](3-烯丙基-2-羥 基苯甲醛）縮氨基脲； 依;-#-[4-2-(1, 3, 4-噁二唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基]-#-(2, 3-二氯苯 甲醛）縮氨基脲； 似[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 3-二氯苯甲醛）縮 氣基脈； 似[4-2- (5-甲基-1，3, 4-噁二唑-2-基）吡啶-4-氧基]-3-氟苯基](2, 4-二 氯苯甲醛）縮氨基脲； 依;-V-[4-[2-(噻唑-2-基）吡啶-4-氧基]苯基]-#-(4-氯苯甲醛）縮氨基脲。
10. -種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、 水合物或前藥作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11. 權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥或權(quán)利 要求9所述的組合物在制備用于預(yù)防或治療與C-Raf和VEGFR-2激酶抑制劑有關(guān)的疾病的 藥物中的用途。
12. 權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥或權(quán)利 要求9所述的組合物在制備治療和/或預(yù)防肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、惡性膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及食管癌等的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK104211682SQ201310253646
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月4日
【發(fā)明者】宮平, 劉亞婧, 趙燕芳, 翟鑫, 秦銘澤 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)