新的吡咯衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明尤其提供了式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4a和R4b如說明書中所定義，以及它們在療法、尤其是在治療細菌(例如肺炎球菌)感染中的用途。
【專利說明】新的吡咯衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及為溶細胞素抑制劑的化合物以及它們在療法中、包括在藥物組合中、尤其是在治療細菌感染例如肺炎球菌感染中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)(肺炎球菌)是最強的人病原體之一，其在全世界侵襲所有年齡組超過1000萬人，特別是年幼的兒童、老年人和免疫受損的人。它是與嚴重的、常常是致命性的疾病例如肺炎、菌血癥和腦膜炎的主要致病物。它還導致其它嚴重程度較低、但使人虛弱的疾病，例如中耳炎和角膜炎。
[0004]甚至在使用抗生素和作為抗生素佐劑的類固醇數(shù)十年之后，肺炎球菌性疾病的死亡率和發(fā)病率在發(fā)達國家仍然極高并且在發(fā)展中國家令人擔憂地高。盡管抗生素殺滅肺炎球菌，但是接近20%的住院患者仍然會死亡，而許多肺炎球菌性腦膜炎的許多幸存者發(fā)生嚴重的神經(jīng)病學殘障，包括認知功能損害(cognitive impairment)、視力和聽力損失，因此其對患者及其家庭造成了巨大的困擾，并且造成了衛(wèi)生保健體系極為龐大的成本支出。目前，肺炎球菌感染仍然是被該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物以及包括WHO在內(nèi)的衛(wèi)生保健組織廣泛關(guān)注的主要的全球公共衛(wèi)生問題。
[0005]這種現(xiàn)有標準療法無法解決的持續(xù)的高死亡率和發(fā)病率的主要原因之一是由毒性肺炎球菌產(chǎn)物釋放導致的毒血癥，在所述毒性肺炎球菌產(chǎn)物中最重要的是肺炎球菌毒素肺炎球菌溶血素。這種毒素是肺炎球菌毒力中主要起作用的物質(zhì)，并且是毒血癥的主要的直接和間接原因。
[0006]肺炎球菌溶血素屬于膽固醇依賴性溶細胞素(CDC)家族，其與含膽固醇的膜結(jié)合，并且造成對受侵襲的細胞具有致死性作用和低于致死性的作用的大孔。在細菌中，肺炎球菌溶血素這種毒素存在于胞質(zhì)中，主要在肺炎球均裂解后從肺炎球菌中被釋放。因此，在溶胞抗生素作用下，大量毒素被釋放，從而促成毒血癥。因此，即使用抗生素進行的治療成功地清除了患者的細菌，隨后釋放的毒素是有害的，并且可能是致命性的或?qū)е麻L期殘障。
[0007]這種毒血癥構(gòu)成了國際上公認的基本未被滿足的醫(yī)療需求。目前，皮質(zhì)類固醇、主要是地塞米松被用作肺炎球菌性腦膜炎的抗生素療法的佐劑。然而，甚至當使用地塞米松時，仍然觀察到顯著的死亡率和發(fā)病率，并且地塞米松的廣泛應(yīng)用因其非特異性作用、有限的臨床影響和在一些情況中在增加腦膜炎的神經(jīng)元細胞凋亡方面的有害作用而仍然存在爭議[Lancet (2002) 360 211-218]。因此，本領(lǐng)域目前的狀況不足以有效地治療侵入性肺炎球菌性疾病。
[0008]有大量證據(jù)證明肺炎球菌溶血素作為治療靶標的有效性。在本申請的發(fā)明人的實驗室中，已經(jīng)證實，使用小鼠肺炎模型，不產(chǎn)生肺炎球菌溶血素的肺炎鏈球菌突變株(PLN-A)不再是致死性的，導致大大減少的菌血癥，顯示在肺部炎癥的嚴重性方面顯著減輕。在大鼠腦膜炎模型中得到的其它證據(jù)已經(jīng)證實，肺炎球菌溶血素陰性突變體感染的嚴重性明顯低于野生型肺炎球菌感染，未觀察到對腦纖毛上皮的損害且未觀察到上皮周圍細胞的細胞凋亡[J.1nfect, (2007)55 394-399]。在豚鼠的肺炎球菌性腦膜炎中，野生型肺炎球菌誘發(fā)嚴重的耳蝸損害和聽力損失，而PLN-A感染使Corti器保持完好[Infect.1mmun.(1997)膽4411-4418]。使用培養(yǎng)的腦纖毛上皮細胞的離體模型能夠再現(xiàn)體內(nèi)情況，其中腦室內(nèi)層的細胞接觸肺炎鏈球菌。完好的和抗生素處理的野生型肺炎球菌均誘發(fā)培養(yǎng)物中上皮細胞的損害并且顯著地損傷纖毛搏動；使用PLN-A未觀察到影響[Infect.1mmun.(2000)68 1557-1562]。這種抗生素理解的肺炎球菌對培養(yǎng)的室管膜細胞的損害作用顯然是由從抗生素裂解的細菌中釋放的毒素肺炎球菌溶血素導致的，因為這種損害在抗肺炎球菌溶血素抗體的存在下被消除[Infect.1mmun.(2004)泣6694-6698]。這一發(fā)現(xiàn)支持了如下策略:通過與抗肺炎球菌溶血素物質(zhì)聯(lián)用來預防抗生素誘導的毒血癥。
[0009]在肺炎球菌感染中明顯涉及肺炎球菌溶血素以及在不存在肺炎球菌溶血素的情況下疾病預后明顯改善的證據(jù)已經(jīng)得出了如下結(jié)論:肺炎球菌溶血素構(gòu)成了研發(fā)新的肺炎球菌性疾病治療方法的潛在治療靶標。之前的研究已經(jīng)證實了膽固醇抑制肺炎球菌溶血素的能力[Biochem.J.(1974)1^95-98],然而,這種抑制作用僅歸因于如下事實:膽固醇是靶細胞膜中孔形成所需的肺炎球菌溶血素的天然細胞受體。在兔角膜上局部應(yīng)用膽固醇證明了在肺炎球菌性角膜炎中的積極治療效果[Invest.0phtalmol.Vis.Sc1.(2007)482661-2666]。這表明了肺炎球菌性角膜炎中牽涉肺炎球菌溶血素并且在其抑制后得到了治療益處。然而，膽固醇不被視為治療肺炎球菌性疾病的治療劑，并且在臨床上未應(yīng)用于患者。之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)另一種肺炎球菌溶血素抑制劑一蒜素(其是蒜提取物的組分)一在體外抑制肺炎球菌溶血素的溶血活性[Toxicon(2011)丑540-545]。該化合物是半胱氨酸抑制劑，其不可逆地與毒素的反應(yīng)性硫羥基結(jié)合。表現(xiàn)出這類性質(zhì)的化合物作為藥物候選物是不利的，因為它們潛在地非特異性結(jié)合體內(nèi)其它含半胱氨酸的蛋白質(zhì)。
[0010]仍然需要提供適合用于治療細菌感染的溶細胞素例如肺炎球菌溶血素的抑制劑。
[0011]本發(fā)明提供了特異性抑制肺炎球菌溶血素和在其各自的宿主的毒力方面至關(guān)重要的其它膽固醇依賴 性溶細胞素的直接毒性作用的化合物。本發(fā)明的化合物與大蒜素結(jié)構(gòu)不類似，并且不與毒素的反應(yīng)性硫羥基共價結(jié)合。
[0012]某些N-苯基取代的吡咯化合物是已知的，然而它們作為藥物的應(yīng)用、特別是在治療細菌感染中的應(yīng)用沒有啟示?；衔?，4- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯(CAS654052-34-3)和3，4-二羥基-1-苯基-1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯(CAS55932-13-3)是可商購獲得的?；衔?，4- 二羥基-1- (4-溴苯基)-1H-吡咯-2，5- 二甲酸二甲酯(CAS1087699-40-8)、3，4- 二羥基-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2，5- 二甲酸二甲酯(CAS1082655-47-7)、3，4- 二羥基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二甲酸二叔丁酯(CAS110332-46-2)和3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η_吡咯_2，5-二甲酸二甲酯(CAS101090-98-6)在 Justus Liebigs Annalen der Chemie (1961), 639, 102-24 中有描述?；衔?，4- 二羥基-1-苯基-1H-吡咯-2，5- 二甲酸二甲酯(CAS7803-73-8)和3，4-雙(乙酰基氧基)-1_ 苯基-1H-吡咯-2，5-二甲酸二甲酯(CAS7342-22-5)在 Hoppe-Seyler’ sZeitschrift fuer Physiologische Chemie (1956)，306，49-55 中有描述。化合物 3，4_ 雙(乙?；趸?-1_苯基-1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯(CAS55932-14-4)公開在ChemischeBerichte (1975)，108(2)，569-75 中。
[0013]本發(fā)明的化合物還預防由肺炎球菌溶血素和其它膽固醇依賴性溶細胞素誘導的對宿主衍生的毒素效應(yīng)的刺激。因此，這些化合物可以作為單一活性劑或作為抗生素的佐劑使用，用于預防或減輕肺炎球菌溶血素誘導的毒性及其在例如由肺炎鏈球菌導致的感染過程中觀察到的抗宿主作用。
[0014]發(fā)明概沭
[0015]根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的前藥衍生物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的前藥衍生物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立地選自-C(0)NR5R6、-C(O)OR7,CN、-C(O)R7、-C (O) NHC (O) R7、-NO2, -SO3R7> -SO2R7, -SOR7, -SO2NR5R6, -SO2NH-C (O) OR8 和任選被取代的苯基或雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2獨立地選自-C(O) NR5R6, -C (O) OR7和CN。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2獨立地選自-C(O) NR5R6和-C (O) OR70
5.權(quán)利要求4的化合物，其中(i)R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6,或者(ii)R1是-C (O) NR5R6 且 R2 是-C (O) OR7。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是-C(O) OR7且R2是-C (O) OR70
7.以上權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R3是被取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3是被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、羥基X1-C6烷氧基X1-C6羥基烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-Cf^烷基、-C (O) NRaRb，其中Ra和Rb獨立地選自氫和C1-C6烷基；-0_R15，其中R15是-(CH2) χ-Ρ (O)(OR23)2，其中X是0、1、2、3或4且R23獨立地選自氫和C1-C3烷基、-(CH2)y_S(O)2Me，其中y是1、2、3或L-C1-C6烷基雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以任選被C1-C3烷基取代、-C1-C6烷基苯基，所述苯基可以任選被C1-C3烷氧基取代、或者苯基或5-或6-元雜芳基，所述苯基或雜芳基可以任選被選自C1-Qg基和鹵素的基團取代^_(0(CH2)z)p0R24，其中每個z可以相同或不同，表示2或3,P表示1、2、3、4或5,且R24是氫或C1-C3烷基；或者R3內(nèi)的兩個相鄰的碳原子可以通過-O-CH2-O-連接。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自 C1-C6 烷氧基；-0-R15，其中 R15 是-(CH2)x-P(O) (OR23)2，其中 x 是 O、1、2、3 或 4，且 R23獨立地選自氫和C1-C3烷基，或者R15是-(CH2) y-S (O) 2Me，其中y是1、2、3或4 ;和-(O (CH2)Z)P0R24，其中每個z可以相同或不同，表示2或3，p表示1、2、3、4或5，且R24是氫或C1-C3烷基。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C (O) NRaRb，其中Ra和Rb獨立地選自氫和C1-C6烷基。
11.權(quán)利要求7-10中任意一項的化合物，其中R3是在吡咯環(huán)的間位或?qū)ξ簧暇哂腥〈谋交?，例如R3是4-甲氧基苯基。
12.以上權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R4a和R4b是氫或-C1-C3烷基芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4a和R4b是氫。
14.以上權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R5和R6獨立地選自氫X1-C6烷基、芳基或C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任選被取代，或者R5和R6與它們所連接的N —起形成任選含有另外的選自O(shè)、S和NR9的雜原子的5-或6-元雜環(huán)。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5和R6不都是氫。
16.以上權(quán)利要求中任意一項的化合物，其中R7是C1-C6烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其選自: N2，N2，N5，N5-四乙基-1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； .1-(4-乙氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四乙基-3，4- 二羥基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； N2，N2，N5，N5-四乙基-3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； (3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二基)雙(嗎啉代甲酮)； . 3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； (1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-1H-吡咯-2，5- 二基)雙(嗎啉代甲酮); .1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-N2，N5- 二甲基-N2，N5- 二苯基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； . 1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； . 4，4’ -(1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-1H-吡咯-2，5- 二羰基)雙(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酷； . 1，I’ - (4，4’ - (1- (4-氟苯基)-3，4- 二羥基-1H-吡咯-2，5- 二羰基)雙(哌嗪-4，1-二基))二乙酮； (1-(4-氟苯基)_3，4-二羥基-1H-吡咯-2，5-二基)雙(哌啶_1_基甲酮)；.5-( 二甲基氨基甲?；?_3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2-甲酸乙酯；.1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-N2，N5- 二異丙基-N2，N5- 二甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺；N2，N5- 二芐基-1- (4-氟苯基)-3，4- 二羥基-N2，N5- 二甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺；.4，4’ - (3，4- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5- 二羰基)雙(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酷； (3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(哌嗪-1-基甲酮)； . 1-(4-氟苯基)-3，4- 二羥基-N2，N2，N5，N5-四異丙基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； (3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(哌啶-1-基甲酮)； . 3，4- 二羥基-1-(2-甲氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； (3，4-二羥基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(嗎啉代甲酮)； . 1-(4-乙氧基苯基)-3，4- 二羥基-N2, N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； (1-(4-乙氧基苯基)-3，4- 二羥基-1H-吡咯-2，5- 二基)雙(嗎啉代甲酮)； (3，4-二羥基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(嗎啉代甲酮)；N2-乙基-3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-N5，N5- 二甲基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺；.3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-N，N- 二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺； . 3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-N, N-二甲基-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺； .3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-N，N- 二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺； . 3，4- 二羥基-N2, N2，N5，N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； .1-(4-( 二甲基氨基甲?；?苯基)-3，4- 二羥基-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺； (5- ( 二甲基氨基甲?；?_3，4- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺?；被姿崾宥□?； . 5-氰基-3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-N，N- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； . 5-( 二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苯基)_3，4- 二羥基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； .1，I’-(4，4’-(3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯_2，5_ 二羰基)雙(哌嗪-4，1-二基))二乙酮； . 3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二甲腈； .5- ( 二甲基氨基甲?；?_3，4- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙酯； . 5- ( 二甲基氨基甲?；?_3，4- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯； . 3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； .5-( 二丁基氨基甲?；?_3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； . 5-氰基-1-(4-氟苯基)-3，4-二羥基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； .3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-批咯_2_甲酸乙酯； . 5-( 二乙基氨基甲?；?-3，4- 二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； . 5- ( 二甲基氨基甲酰基)_3，4- 二羥基-1- (4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； .5- ( 二甲基氨基甲?；?_3，4- 二羥基-1- (3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； . 3，4-雙(芐基氧基)-1- (4-乙氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四乙基-1H-吡咯-2，5- 二甲酰胺； . 3，4-雙(芐基氧基)-N2，N2，N5，N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5_ 二甲酰胺；. 3，4-雙(芐基氧基)-1_ (4-甲氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺； .4，4’-(3，4-雙(芐基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯_2，5_ 二羰基)雙(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯； (3，4-雙(芐基氧基)-1_ (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(哌啶-1-基甲酮)；. 3，4-雙(芐基氧基)-1_ (2-甲氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺； (3，4-雙(芐基氧基)-1_ (2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(嗎啉代甲酮)；.3，4-雙(芐基氧基)-1_ (4-乙氧基苯基)-N2，N2，N5，N5-四甲基-1H-吡咯-2，5_ 二甲酰胺； (3，4-雙(芐基氧基)-1_ (4-乙氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二基)雙(嗎啉代甲酮)； .3，4-雙(芐基氧基)-N2, N2，N5，N5-四甲基-1- (4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2，5- 二
18.權(quán)利要求1-17中任意一項的化合物，其是前藥衍生物的形式。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述前藥衍生物選自羧酸酯、氨基磺酸酯、磷酸酯和氨基甲酸酯衍生物。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述前藥衍生物是羧酸酯衍生物。
21.權(quán)利要求19或20的化合物，其中儼和R4b之一或二者獨立地選自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19) (OR20)、其中 R26 是氫或 C1-C6 烷基的-CHR26-OPO(OR19) (OR20)、和-C(O)NR17R18,其中 R16、R17、R18、R19 和 R20 獨立地選自: (a)CrC6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C5-Cltl環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C1-C3烷基-C3-Cltl環(huán)烷基、-C1-C3烷基-C5-Cltl環(huán)烯基或-C1-C3烷基雜環(huán)基，或者R17和R18與它們所連接的N —起可以形成任選含有另外的選自O(shè)、S和NR25aR25b的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，其中R25a是氫、C1-C6烷基、-CH2-OPO (OR19) (OR20)或5-或6-元雜環(huán)，且R25b不存在或是C1-C6烷基；并且其中上述R1 6、R17或R18基團中的任意一個可以任選被一個或多個基團取代，所述基團選自氰基、-0P0(0R19) (OR20)、其中每個z可以相同或不同、表示2或3、r表示選自1_20的整數(shù)且 R24 是氫、C1-C3 烷基或-PO (OR19) (OR20)的 _(0(CH2)z)r0R24、C1-C6 烷氧基、C1-C6 氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C (O)NRaRb，其中Ra和Rb獨立地選自氫和C1-C6烷基，且上述R16、R17或R18基團中的任意一個可以任選被一個或多個鹵素原子取代；和 (b)芳基、雜芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基雜芳基，所述芳基和雜芳基任選被取代； 或者R18、R19和R2tl可以獨立地表示氫。
22.權(quán)利要求19或20的化合物，其中R4a和R4b之一或二者獨立地選自-C(O)R16、-SO2NH2' -PO (OR19) (OR20)和-C (0) NR17R18,其中 R16、R17、R18、R19 和 R20 獨立地選自: (B)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、C5-Cltl環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C1-C3烷基-C3-Cltl環(huán)烷基、-C1-C3烷基-C5-Cltl環(huán)烯基或-C1-C3烷基雜環(huán)基，其中上述R16、R17或R18基團中的任意一個可以任選被選自以下的基團取代:氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C (0) NRaRb，其中 Ra和Rb獨立地選自氫和C1-C6烷基，且上述R16、R17或R18基團中的任意一個可以任選被一個或多個鹵素原子取代；和 (b)芳基、雜芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基雜芳基，所述芳基和雜芳基任選被取代； 或者R18、R19和R2tl可以獨立地表示氫。
23.權(quán)利要求19-22中任意一項的化合物，其中R4IPR4b二者獨立地選自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19) (OR20)、其中 R26 是氫或 C1-C6 烷基的-CHR26-0P0(0R19) (OR20)、和-C(O)NR17R180
24.權(quán)利要求19-22中任意一項的化合物，其中儼和R4b中的一個選自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19) (OR20)、其中 R26 是氫或 C1-C6 烷基的-CHR26-0P0(0R19) (OR20)、和-C(O)NR17R18 ;且R4a和R4b中的另一個是氫。
25.權(quán)利要求19-24中任意一項的化合物，其中R4a和R4b之一或二者獨立地選自-C(O)R16。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R16是C1-C6烷基或C3-Cltl環(huán)烷基，其中上述基團中的任意一個可以任選被選自-0P0(OR19) (OR20)和-(O(CH2)上OR24的基團取代，其中每個z可以相同或不同，表示2或3，r表示選自1-20的整數(shù)，且R24是氫、C1-C3烷基或-PO (OR19) (OR20)，或者R16是任選被-(CHR26) q-0P0 (OR19) (OR20)取代的苯基，其中q表示O或I。
27.權(quán)利要求18的化合物，其選自: 二乙酸2-( 二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3，4- 二基酯； . 5-( 二甲基氨基甲?；?-3，4-雙((二甲基氨基甲?；?氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； 雙(4-甲基哌嗪-1-甲酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1_ (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙([1，4’ -聯(lián)哌啶]-1’ -甲酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3，4- 二基酯； . 5_( 二甲基氨基甲?；?-4-(( 二甲基氨基甲?；?氧基)-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； 雙(2-甲基丙酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(2，2- 二甲基丙酸) 2-( 二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯；. 5- ( 二甲基氨基甲酰基)-3-羥基-1- (4-甲氧基苯基)-4-(氨磺?；趸?-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； . 5-( 二甲基氨基甲?；?-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1Η-吡咯-2-甲酸乙酯； [1，4’_聯(lián)哌啶]-1'-甲酸2-( 二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基酯；. 3，4-雙((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-( 二甲基氨基甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；. 3-((二乙氧基磷?；?氧基)-5-( 二甲基氨基甲?；?-4-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； .4-((二乙氧基磷?；?氧基)-5-( 二甲基氨基甲?；?-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； 雙(2-甲基丙酸)2- ( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4- (2- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯-3，4- 二基酯； 雙(3-甲氧基丙酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(3- (2-甲氧基乙氧基)丙酸)2- ( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3，4- 二基酯； 雙(3- (2-甲氧基乙氧基)-2，2- 二甲基丙酸酯)2- ( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； . 5_( 二甲基氨基甲?；?-3-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-4-((膦?；趸?甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； 雙(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2，2_ 二甲基丙酸)2-( 二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3，4- 二基酯； 雙(2-甲基丙酸)2，5-雙(二甲基氨基甲?；?-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3，4- 二基酷；5-( 二甲基氨基甲?；?-4-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-3-((膦?；趸?甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯； 雙(2，2-二甲基-3-(2-(2-(勝酸基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2-( 二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1_ (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(2，2-二甲基-3-(3-(膦?；趸?丙氧基)丙酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3，4- 二基酯； 雙(25，25-二甲基-2，5,8, 11，14，17，20，23-八氧雜二十六烷-26-酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(乙氧基羰基)-1_ (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(25，25-二甲基-2，5,8, 11，14，17，20，23-八氧雜二十六烷-26-酸)2，5-雙(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(2，2-二甲基-3-(2-(2-(勝酸基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2，5_雙(二甲基氨基甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(2，2-二甲基-3-(2-(2-(勝酸基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2-( 二甲基氨基甲?；?-5-(異丙氧基羰基)-1_ (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 雙(哌啶-4-甲酸)2，5_雙(二甲基氨基甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3，4- 二基酯； 雙(4-((膦酰基氧基)甲 基)苯甲酸)2，5_雙(二甲基氨基甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯；和 (IR，l’R，4R，4’R)_雙(4_((膦?；趸?甲基)環(huán)己烷甲酸)2，5-雙(二甲基氨基甲?；?-1_ (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯_3，4-二基酯； 或其任意一個的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
28.權(quán)利要求1的化合物，其是5-( 二甲基氨基甲?；?_3，4- 二羥基-1- (4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，或其藥學上可接受的前藥衍生物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
29.藥物組合物，其包含不具有限制條件a)-1)的權(quán)利要求1-28中任意一項的化合物，任選包含一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其包含一種或多種另外的治療活性成分。
31.用作藥劑的權(quán)利要求1-28中任意一項的不具有限制條件a)-1)的化合物。
32.權(quán)利要求1-28或31中任意一項的不具有限制條件a)-1)的化合物，其與一種或多種另外的治療活性成分組合使用。
33.權(quán)利要求31或32的用作藥劑的化合物，其是3，4-二羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2，5- 二甲酸二乙酯或其藥學上可接受的前藥衍生物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
34.權(quán)利要求1-28或31-33中任意一項的不具有限制條件a)-1)的化合物，其用于治療由產(chǎn)生形成孔的毒素、例如膽固醇依賴性溶細胞素的細菌導致的細菌感染。
35.權(quán)利要求34的具有所述用途的化合物，其中所述細菌感染是由鏈球菌屬菌種(例如肺炎鏈球菌、A組鏈球菌或豬鏈球菌)、梭菌屬菌種(例如產(chǎn)氣莢膜梭菌)、利斯特氏菌屬菌種(例如單核細胞增多性利斯特菌)或芽孢桿菌屬菌種(例如炭疽桿菌)導致的。
36.權(quán)利要求35的具有所述用途的化合物，其用于治療由肺炎鏈球菌導致的細菌感染。
37.權(quán)利要求36的具有所述用途的化合物，其用于治療肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性腦膜炎、肺炎球菌性敗血病/菌血癥、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎。
38.權(quán)利要求35的具有所述用途的化合物，其用于治療選自氣性壞疽、胃腸道炭疽、吸入性炭疽、豬腦膜炎、腦炎、敗血病/菌血癥和由不是肺炎球菌的細菌導致的肺炎的病癥。
39.權(quán)利要求31-38中任意一項的具有所述用途的化合物，其中所述化合物與一種或多種另外的治療活性成分(例如一種或多種抗微生物藥或免疫調(diào)節(jié)劑)組合施用。
40.治療由產(chǎn)生形成孔的毒素、例如膽固醇依賴性溶細胞素的細菌導致的細菌感染的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的權(quán)利要求1-28或31-33中任意一項的不具有限制條件a)-1)的化合物。
41.式(II)的化合物或者其鹽或被保護的衍生物:
42.權(quán)利要求41的式(II)的化合物，其中R1是-C(O) NR5R6且R2是-C (O) NR5R6,或者其中 R1 是-C (O) NR5R6 且 R2 是-C (O) OR70
43.式(II)的化合物或者其鹽或被保護的衍生物:
44.制備權(quán)利要求1-28中任意一項中所定義的其中R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)的化合物
【文檔編號】C07D407/04GK104011019SQ201280060023
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月5日
【發(fā)明者】P·W·安德魯, R·洛寧, M·P·達瑪索, F-F·弗里克爾, S·C·赫斯特, M·W·戴維斯, D·哈姆扎 申請人:萊斯特大學