作為ccr(4)拮抗劑的取代的苯胺類的制作方法
【專利摘要】提供了苯胺化合物，這些化合物結合CCR(4)，可用于治療疾病，例如變應性疾病、自身免疫疾病、移植物排異和癌癥。
【專利說明】作為CCR(4)拮抗劑的取代的苯胺類
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年12月I日提交的美國臨時申請序列號61/565，968的優(yōu)先權，其內容通過引用全文納入本文。
[0003]聯(lián)邦資助研發(fā)下所作發(fā)明的權利的聲明
[0004]不適用。
[0005]對以光盤形式遞交的"序列表"、表格或計算機程序列表附件的引用
[0006]不適用。
[0007]發(fā)明背景
[0008]趨化因子是趨化性細胞因子，其由各種細胞釋放，從而將巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞吸引至炎癥部位(綜述見Schall, Cytokine,3:165-183(1991), Schall 等.,Curr.0pin.1mmunol.6:865-873(1994)和 Murphy, Rev.1mmun.，12:593-633 (1994))。除刺激趨化性外，趨化因子在應答細胞中有選擇地誘導其它改變，包括細胞形狀的改變、胞內游離鈣離子([Ca2+])濃度的瞬時升高、顆粒胞吐、整聯(lián)蛋白上調、生物活性脂質(例如，白三烯)形成和呼吸爆發(fā)，與白細胞激活相關。因此，趨化因子是炎癥反應的早期觸發(fā)劑，引起炎癥介質釋放、趨化性和外滲至感染或炎癥部位。 [0009]根據前兩個半胱氨酸是被一個氨基酸隔開(C-X-C)還是毗連(CC)，趨化因子主要有兩類，CXC(a)和CC(i3)。a趨化因子，例如白介素_8 (IL_8)、嗜中性粒細胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激活性蛋白質(MGSA)主要對嗜中性粒細胞是趨化性的，而β趨化因子,例如RANTES、MIP-la、MIP-lb、單核細胞趨化蛋白I (MCPl)，MCP-2, MCP-3和嗜酸細胞活化趨化因子對于巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞是趨化性的(Deng等1.,Nature, 381:661-666 (1996))。趨化因子結合特定的細胞表面受體，這些受體屬于G-蛋白-偶聯(lián)的七跨膜結構域蛋白質家族，稱為“趨化因子受體”(綜述于Horuk，TrendsPharm.Sc1.，15:159-165(1994))。
[0010]結合它們的同源的配體后，趨化因子受體通過相關的三聚G蛋白轉換胞內信號，從而導致胞內鈣濃度快速增加。有至少11種人趨化因子受體結合β趨化因子或對之起反應，有至少7種人趨化因子受體結合α趨化因子。此外，CX3CRl(fractalkine受體)可結合fractalkine趨化因子，其因前兩個半胱氨酸之間的一系列三氨基酸而區(qū)分。趨化因子受體據認為是炎性和免疫調節(jié)性紊亂和疾病，包括哮喘和變應性疾病，以及自身免疫疾病，例如風濕性關節(jié)炎和動脈粥樣硬化的重要介質。
[0011]Power等人首次鑒定的CC趨化因子受體4，CCR(4) (Power等.(1995) J.Biol.Chem.270:19495-19500)是G蛋白-偶聯(lián)受體，其結合趨化因子，包括CCL22，也稱為巨噬細胞-衍生趨化因子(MDC ;CC趨化因子，據報道是外周血T細胞、樹突細胞和天然殺傷(NK)細胞的Th2亞組的化學引誘物)，和CCL17，也稱為TARC (胸腺和激活調節(jié)的趨化因子)，其還由單核細胞和樹突細胞產生。
[0012]全長人CCR(4)蛋白(GenBank 登錄號.X85740 ;SWISS_PR0T 登錄號.P51679)已見諸報道，參見例如 Imai 等.(1998) J.Biol.Chem.273:1764-1768，其序列示于 SEQ ID NO:1。[0013]雖然CCR(4)的整體分布未知，但該受體主要在外周血T淋巴細胞中表達，并見于約20%的成年人外周血效應細胞/記憶⑶4+T細胞。CCR(4)涉及T淋巴細胞歸巢皮膚和肺(參見，例如 Campbell 等.(1999)Nature400:776-780, Gonzalo 等.(1999)J.1mmunol.163:403-5411，Lloyd 等.(2000) J.Exp.Med.191:265-273，Kawasaki 等.(2001)J.1mmunol.166:2055-2062)，在具有皮膚歸巢表型的幾乎所有T細胞，CTLA+T細胞上可見。因此，CCR(4)可能是白細胞參與其中的皮膚病的重要參與者。CCR(4)看起來也可能在一些其它細胞類型上表達，可能是單核細胞/巨噬細胞和樹突細胞，等等。鑒于CCR(4)的臨床重要性，鑒定調整CCR(4)功能的化合物代表了開發(fā)新治療劑的有吸引力的思路。本文提供了此類化合物及其用法。
[0014]發(fā)明簡述
[0015]在本發(fā)明中，提供了具有式⑴的化合物:
[0016]
【權利要求】
1.式I所示化合物:
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，X和Y不都是N。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H，各R2獨立選自:(:"烷基、C1^8鹵代烷基、鹵素和-CN。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(Ia)所示:
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，X是C或CH。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(Ib)所示:
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(Ic)所示:
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，η是1，R4是氫或甲基。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(Id)所示:
10.權利要求9所述的化合物，其特征在于，η是1，R4是氫或甲基。
11.權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(Ie)所示:

12.權利要求11所述的化合物，其特征在于，η是1，R4是氫或甲基。
13.權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(If)所示:
14.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。
15.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點的環(huán)選自:吡咯烷和哌啶。
16.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，具有Z作為環(huán)頂點的環(huán)選自:吡咯烷-2-基和哌啶-2-基，并且R5、R6和R7中至少一個不是氫。
17.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，B是鍵。
18.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，B是鍵，和具有Z作為環(huán)頂點的環(huán)選自:吡咯烷、哌啶和環(huán)己烷。
19.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，B是鍵，和具有Z作為環(huán)頂點的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己烷。
20.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，B是鍵，和具有Z作為環(huán)頂點的環(huán)選自:吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和環(huán)己烷；并且R5、R6和R7中至少一個不是氫。
21.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其特征在于，Z是CH或N。
22.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組:
23.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上可接受的賦形劑和權利要求1所述的化合物。
24.如權利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，包含藥學上可接受的賦形劑和圖22中具有++或+++活性的化合物。
25.如權利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，包含藥學上可接受的賦形劑和圖22中具有+++活性的化合物。
26.如權利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，包含藥學上可接受的賦形劑和選自下組的化合物:
27.一種治療CCR(4)信號傳導所介導疾病或狀況的方法，所述方法包括給予有此需要的對象有效量的權利要求1所述化合物。
28.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病或狀況選自:(1)變應性疾病，(2)炎性腸病，(3)陰道炎，(4)銀屑病和炎性皮膚病，(5)脈管炎，(6)脊椎關節(jié)病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸變應性疾病，(9)自身免疫性疾病，(10)移植物排斥，(11)需要抑制不良炎性反應的其它疾病，和癌癥。
29.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病或狀況選自:變應性疾病、銀屑病、特應性皮炎和哮喘。
30.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述化合物是圖22中具有++或+++活性的化合物。
31.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述化合物是圖22中具有+++活性的化合物。
【文檔編號】C07D295/135GK103998429SQ201280059572
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年11月30日 優(yōu)先權日:2011年12月1日
【發(fā)明者】T·T·查瓦特, 范俊發(fā), C·W·蘭格, M·R·勒萊蒂, 李延東, V·R·馬利, J·P·麥克馬洪, J·鮑爾斯, S·普那, 楊菊 申請人:凱莫森特里克斯股份有限公司