專利名稱:磺酰胺類內(nèi)皮素拮抗劑及其用途的制作方法
本發(fā)明涉及特別用于治療高血壓的內(nèi)皮素拮抗劑。
EP0526708A1公開了一種式I的磺酰胺化合物及其鹽，它們在制備用于治療循環(huán)結(jié)締組織疾病、特別是過度緊張、局部缺血和心絞痛的藥物中可以作為活性成分。
EP0510526A1也公開了一種式I的磺酰胺化合物及其鹽，它們與上述EP0526708A1中所公開的化合物具有相同的應(yīng)用。
式I化合物及其可藥用鹽是特別用作抗高血壓藥劑的內(nèi)皮素受體拮抗體，
在本說明書全文中，將上述符號定義如下R為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自可被R1、R2和R3取代；R1、R2和R3各自獨立地為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，并且所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；
(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；R4、R5和R12各自獨立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的碳原子一起構(gòu)成4-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；條件是若R為苯基，則R4、R5和R12中的至少二個不為氫；R6為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R7為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)氰基；(d)羥基；(e)-C(O)H或-C(O)R6；(f)-CO2R6；或(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除Z4為-S(O)n-外；R8為(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z4為-C(O)-且R7為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；或R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的氮原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；R9為(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H或-C(O)R6；(d)-CO2R6；(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6；或(f)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R10為(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5為-C(O)-且R9為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R11為(a)氫；(b)羥基或-CO2R6，除R9和R10之一為羥基或
-CO2R6外；(c)-C(O)H或-C(O)R6；或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；或者R9、R10和R11中的任何二個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基(二者均可被Z1、Z2和Z3取代)，它們和與之相連的各原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；Z1、Z2和Z3各自獨立地為(a)氫；(b)鹵素；(c)羥基；(d)烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(f)氧代；(g)硝基；(h)氰基；(i)-C(O)H或-C(O)Z6；(j)-CO2H或-CO2Z6；或(k)-Z4-NZ7Z8、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨立地為
(a)一單鍵；(b)-Z9-S(O)m-Z10；(c)-Z9-C(O)-Z10；(d)-Z9-C(S)-Z10；(e)-Z9-O-Z10；(f)-Z9-S-Z10；(g)-Z9-O-C(O)-Z10；或(h)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；Z6、Z7和Z8各自獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基，或者R7和R8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的氮原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；Z9和Z10各自獨立地為一單鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，條件是若Z11為-CO2Z6，則Z6不為氫；或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基或芳烷基；
或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的各原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；m為1或2；和n為0、1或2。對于式I化合物，若R為下式基團，
優(yōu)選氨磺酰連在1或2位，而R1、R2和R3之一連在5或6位；R1、R2和R3之一為-NR7R8；R4、R5和R12獨立地為氫、烷基或鹵素；和R7和R8各自獨立地為氫、烷基或-C(O)R6，其中R6為烷基。
這些化合物中最優(yōu)選的是下述化合物，其中R1、R2和R3之一為-NR7R8，而其它兩者為氫；-NR7R8連在5位，且氨磺酰連在1位；R4和R5獨立地為氫或甲基，R12為鹵素，R7和R8為氫、甲基、甲基乙基或乙?；?br>對于式I化合物，若R為聯(lián)苯基，則優(yōu)選R1、R2和R3之一為4′-烷基或4′-支鏈烷基。
下面列出了本說明書中所用術(shù)語的定義。這些定義適用于在本說明書全文中單獨地或作為另一基團的一部分使用的術(shù)語，除非在具體情況中另有限定。
術(shù)語“烷基”和“烷氧基”是指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語“低級烷基”和“低級烷氧基”是指1-4個碳原子的基團，這些基團是優(yōu)選的。
術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有至少一個雙鍵的2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選2-4個碳原子的基團。
術(shù)語“炔基”是指具有至少一個叁鍵的2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團。優(yōu)選2-4個碳原子的基團。
術(shù)語“亞烷基”是指由諸單鍵連接的1-5個碳原子的直鏈橋基(例如-(CH2)m-，其中m為1-5)，所述橋基可被1-3個低級烷基取代。
術(shù)語“亞鏈烯基”是指由諸單鍵連接的具有一個或兩個雙鍵的2-5個碳原子的直鏈橋基(例如-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-)，所述橋基可被1-3個低級烷基取代。
術(shù)語“亞炔基”是指由諸單鍵連接的其中具有一個叁鍵的2-5個碳原子的直鏈橋基，所述橋基可被1-3個低級烷基取代。亞炔基的實例為-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
術(shù)語“烷酰基”是指式-C(O)烷基基團。
術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”是指3-8個碳原子的環(huán)烴基。
術(shù)語“芳烷基”是指被一或兩個芳基所取代的烷基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
式I化合物形成的鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選可藥用鹽(即無毒性的生理學(xué)上適用的鹽)，盡管其它鹽類也是有用的，例如用于本發(fā)明化合物的分離或純化。
式I化合物可以與堿金屬(例如鈉、鉀和鋰)、堿土金屬(如鈣和鎂)、有機堿(如二環(huán)己基胺、芐星、N-甲基-D-葡糖胺(glucamide)和哈胺青霉素G)以及與氨基酸類(如精氨酸、賴氨酸等)成鹽。這種鹽可通過使式I化合物與所需離子在所述鹽沉淀的介質(zhì)中或在水介質(zhì)中反應(yīng)，接著進行冷凍干燥而制得的。
若R1至R5或R12取代基包含堿性部分，如氨基或取代的氨基，則化合物I可與各種有機和無機酸成鹽。這類鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、馬來酸形成的鹽，苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和各種其它磺酸鹽類、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等。這類鹽可通過使化合物I在等當(dāng)量的酸中在所述鹽沉淀的介質(zhì)中或在水介質(zhì)中反應(yīng)，接著進行冷凍干燥而制得。
此外，若R1至R5或R12取代基包含堿性部分例如氨基，則可形成兩性離子(“內(nèi)鹽類”)。
化合物I的R1至R5和R12取代基中的某些取代基可含有不對稱碳原子。因此，這種式I化合物可以對映體和非對映體及其外消旋混合物的形式存在。所有這些均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3拮抗劑，并可用于治療與升高的ET水平有關(guān)的癥狀(例如透析、創(chuàng)傷和外科手術(shù))及治療所有內(nèi)皮素依賴性疾病。因此它們可用作抗高血壓藥劑。通過給藥具有本發(fā)明化合物中的一種化合物(或其組合)的組合物，可降低患高血壓的哺乳動物(如人類)宿主的血壓。它們還可用于妊娠誘發(fā)的高血壓和昏迷(子癇前期和驚厥)、急性門靜脈高血壓和用紅細(xì)胞生成素治療時的繼發(fā)性高血壓。
本發(fā)明化合物還可用于治療與腎、腎小球和腎小球膜細(xì)胞功能有關(guān)的疾病，包括急性和慢性腎衰竭、腎小球損傷、老年繼發(fā)性的或與透析有關(guān)的腎損傷、腎硬化(尤其是高血壓性腎硬化)、腎中毒性(包括與顯影劑和造影劑以及與環(huán)孢霉素有關(guān)的腎中毒性)、腎局部缺血、原發(fā)性膀胱輸尿管回流、腎小球硬化癥等。本發(fā)明化合物還可用于治療與副分泌和內(nèi)分泌功能有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物還可用于治療內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素休克以及出血性休克。
本發(fā)明化合物還可用于缺氧性和局部缺血性疾病，并可用作抗局部缺血藥劑用于治療(例如)心、腎和大腦局部缺血和再灌注(例如在心肺分流術(shù)后所發(fā)生的所述疾病)、冠狀和大腦血管痙攣等。
此外，本發(fā)明化合物還可用作抗心律失常藥劑；抗咽峽炎藥劑；抗纖維性顫動藥劑；抗哮喘藥劑；抗動脈粥樣硬化和抗動脈硬化藥劑；用于心肺分流術(shù)的心麻痹溶液的添加劑；溶血栓療法的輔助物；及抗腹瀉藥劑。本發(fā)明化合物還可用于心肌梗塞形成療法；外周血管疾病(例如肢端動脈痙攣癥和Takayashu′s疾病)療法；心肌肥大(例如肥大性心肌病)的治療；成人和新生兒原發(fā)性肺高血壓(例如plexogenic、栓塞的)、心衰竭繼發(fā)性肺高血壓、放射和化學(xué)療法損傷、或其它創(chuàng)傷的治療；中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病如中風(fēng)、偏頭痛和蜘網(wǎng)膜下出血的治療；中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為疾病的治療；胃腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、胃粘膜損害、潰瘍和局部缺血性腸疾病的治療；基于膽囊或膽管的疾病如膽管炎的治療；胰腺炎的治療；細(xì)胞生長和細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)；良性前列腺增生和肥大的治療；脂類疾病的治療；血管成形術(shù)后或包括移植術(shù)的任何手術(shù)后的再狹窄的治療；充血性心衰竭(包括纖維變性的抑制)的療法；左心室擴張、重新塑造和機能障礙的抑制；及肝毒害性和猝死的治療。本發(fā)明化合物可用于鐮形細(xì)胞疾病包括這種疾病的疼痛危象的起始和/或發(fā)展的治療；產(chǎn)生ET的腫瘤的有害結(jié)果如由血管外皮細(xì)胞瘤導(dǎo)致的高血壓的治療；早期和晚期肝疾病和損傷包括伴隨的并發(fā)癥(例如肝毒害性、纖維變性和肝硬變)的治療；尿道和/或膀胱痙攣性疾病的治療；肝腎綜合征的治療；涉及脈管炎的免疫學(xué)疾病如狼瘡、全身性硬皮病、混合型冷球蛋白血癥的治療；與腎機能障礙和肝毒害性有關(guān)的纖維變性的治療。本發(fā)明化合物可用于治療代謝疾病和神經(jīng)病學(xué)疾?。话┌Y；胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿?。簧窠?jīng)?。灰暰W(wǎng)膜??；母性呼吸窘迫綜合征；痛經(jīng)；癲癇、出血性和局部缺血性中風(fēng)；骨重新塑造；和慢性炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肉樣瘤病和濕疹性皮炎(所有類型的皮炎)等。
本發(fā)明化合物還可與下列化合物結(jié)合制成制劑內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，例如phos phoramidon；凝血噁烷受體拮抗劑；鉀離子通道開放劑(openers)；凝血酶抑制劑(例如水蛭素等)；生長因子抑制劑如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；血管緊張肽II(A II)受體拮抗劑；血管緊張肽原酶抑制劑；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如疏甲丙脯酸、佐芬普利、福辛普利、Ceranapril、阿拉普利、依那普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利，及這些化合物的鹽類；中性肽鏈內(nèi)切酶(MEP)抑制劑；鈣離子通道阻滯劑；鉀離子通道活化劑；β-類腎上腺素能藥劑；抗心律失常藥劑；利尿藥，如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、三氟甲噻嗪、雙氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或芐硫噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、速尿靈、musolimine、丁苯氧酸、氨苯蝶啶、氨氯吡脒和螺甾內(nèi)酯及這些化合物的鹽類；溶解血栓劑，如組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、重組體tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶前體，以及茴香?；睦w維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories)。如果配制成混合劑型，則這種組合產(chǎn)物使用在下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其被認(rèn)可劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性藥劑。本發(fā)明化合物還可以與抗真菌劑和免疫抑制劑如兩性霉素B、環(huán)孢菌素類等制成制劑或有效地結(jié)合，以對抗這些化合物的繼發(fā)性腎小球收縮和腎中毒性。本發(fā)明化合物還可用于血液透析。
本發(fā)明化合物可以口服或以腸胃外的途徑對已知易患所述疾病的各種哺乳動物種類(如人)，以有效量為約0.1至約100mg/kg，優(yōu)選約0.2至約50mg/kg和更優(yōu)選約0.5至約25mg/kg(或約1至約2500mg，優(yōu)選約5至約2000mg)的劑量范圍，以單劑或分成每天2-4次的劑量給藥。
所述活性物質(zhì)可用于組合物中，如每個單位劑量含有約5至約500mg式I化合物或式I化合物的混合物的片劑、膠囊劑、溶液劑或懸浮液劑，或可用于供創(chuàng)傷愈合使用的局部形式(0.01～5％(重量)式I化合物，每天1～5次治療)中。這些活性物質(zhì)可以常規(guī)方式與生理學(xué)上適用的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等混合，或與可接受的藥物實踐所需要的局部載體如Plastibase(用聚乙烯膠化的礦物油)混合。
本發(fā)明化合物還可局部給藥，以治療外周血管疾病，并且因此可被制成或乳油或軟膏劑。
式I化合物還可被制成組合物例如無菌溶液劑或懸浮液劑用于腸胃外給藥?？蓪⒓s0.1至500mg式I化合物與生理學(xué)上適用的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等在可接受的藥物實踐所需要的單位劑型中混合。在這些組合物或制劑中活性物質(zhì)的量是在所述范圍內(nèi)的適宜劑量。
本發(fā)明化合物可如下制備。
在無水有機溶劑中在堿(如Cs2CO3)的存在下使式II磺酰胺與式III化合物偶聯(lián)，制得化合物I。
II R-SO2NH2
磺酰胺II可由R-SO2鹵素和NH3制備。
此外，其中R為被R1、R2和R3取代的聯(lián)苯基的磺酰胺II可通過有關(guān)的下式鹵素化合物與芳基準(zhǔn)金屬化合物(即錫、硅、硼等的芳基衍生物，如苯基硼酸)的金屬(如鈀(O))催化的偶聯(lián)反應(yīng)來制備。
苯基硼酸可如下制備用正丁基鋰或鎂屑在無水有機溶劑(例如四氫呋喃)中處理芳基鹵，并加入硼酸三甲酯，最后加入鹽酸水溶液。
對于其中R1至R5或R12的任一個包含反應(yīng)活性官能團的化合物，可將反應(yīng)物在偶聯(lián)前用保護劑處理。適宜的保護劑及其所用的方法一般是本領(lǐng)域中已知的。保護基的實例為對于羥基為芐基、鹵代芐氧羰基、甲苯磺?；龋粚Π被鶠槠S氧羰基、鹵代芐氧羰基、乙?；?、苯甲?；取Ｈ缓筮@些基團通過用一個或多個去保護劑處理可從所得被保護的化合物I的類似物中除去。適宜的去保護劑及其所用方法一般是本領(lǐng)域已知的。
類似地，在化合物I的制備過程中，可能需要保護磺酰胺核上的氮原子。適宜的保護基一般也是本領(lǐng)域已知的。所述保護基可通過在約0℃在堿(如三乙胺)的存在下用保護基的鹵化物處理游離胺而引入。所述保護基可通過在有機溶劑(如二氯甲烷)中在約0℃用酸(如三氟乙酸)處理而除去。
現(xiàn)在通過下列操作實施例進一步描述本發(fā)明，這些實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。這些實施例僅用于說明而非用于限制。
實施例1N-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺
將1-二甲氨基萘-5-磺酰胺(0.50g，2.00mmol)、3，6-二氯噠嗪(0.37g，2.50mmol)和碳酸銫(1.33g，4.10mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在105℃加熱6小時，使其冷卻，并傾入水中。將溶液酸化至pH3，并將所得褐色固體過濾，用水洗滌。將固體溶于半飽和的碳酸氫鈉水溶液中。將溶液酸化至pH3，將所得褐色固體過濾，用水洗滌，并溶于10％異丙醇/二氯甲烷中。溶液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進行色譜法純化，用2％然后用3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.29g含有少量1-二甲氨基萘-5-磺酰胺的產(chǎn)物。將固體溶于半飽和的碳酸氫鈉水溶液中，過濾溶液。濾液用固體硫酸氫鉀酸化至pH3，并用二氯甲烷萃取。干燥有機溶液(用硫酸鎂)，蒸發(fā)得到0.24g(33％)實施例1標(biāo)題化合物，為亮黃色固體。熔點92-100℃。元素分析 C16H15N4O2SCl-0.41 H2O-0.15 C4H10O.計算值 C，52.29；H，4.58；N，14.69；S，8.40；Cl，9.30.實測值 C，52.29；H，4.34；N，14.53；S，8.32；Cl，9.38.
實施例2N-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺
將1-二甲氨基萘-5-磺酰胺(1.5g，6.0mmol)、3，6-二氯-4-甲基噠嗪(0.98g，6.0mmol)和碳酸銫(4.1g，12.6mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液在105℃加熱8小時，使其冷卻，并傾入半飽和的碳酸氫鈉(300ml)中。從溶液中濾除大量的黑色粘合的固體，濾液用固體硫酸氫鉀酸化，并用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機相經(jīng)干燥(硫酸鎂)、蒸發(fā)并在高真空下溫?zé)?，得?.03g黑色膠狀物。在硅膠上進行快速色譜法純化(用30％，然后50％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到0.17g移動較快的異構(gòu)體粗品(FMI；TLC，50％乙酸乙酯/己烷；Rf＝0.60)，為桃紅色固體，和0.19g幾乎純凈的移動較慢的異構(gòu)體(SMI；TLC，50％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.43)，為灰綠色膠狀物。該SMI物質(zhì)用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到93mg(4％)實施例2標(biāo)題化合物，為灰白色固體。熔點112-115℃。元素分析 C17H17N4O2SCl-0.07 H2O.計算值 C，53.99；H，4.57；N，14.81；S，8.48；Cl，9.37.實測值 C，53.99；H，4.36；N，14.84；S，8.36；Cl，9.35.
實施例3N-(6-氯-4-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺
將實施例2的FMI物質(zhì)懸浮于5％碳酸氫鈉水溶液中，加入甲醇，溫?zé)嵩撊芤褐敝廉a(chǎn)生幾乎完全溶解。蒸發(fā)溶液以只除去甲醇，過濾所得非均相溶液以除去不可溶的1-二甲氨基萘-5-磺酰胺。濾液用固體硫酸氫鉀酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到130mg桃紅色固體，將其溶于少量溫?zé)岬囊宜嵋阴ブ?。加入己烷，并結(jié)晶產(chǎn)品。過濾晶狀固體，用乙酸乙酯/己烷漂洗，干燥得到96mg(4％)實施例3標(biāo)題化合物，為黃色固體。熔點192-194℃。元素分析 C17H17N4O2SCl.計算值 C，54.18；H，4.55；N，14.87；S，8.51；Cl，9.41.實測值 C，54.25；H，4.56；N，14.69；S，8.22；Cl，9.40.
實施例4N-(6-氯-3-噠嗪基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基-磺酰胺
A.[1，1′-聯(lián)苯]-2-基-磺酰胺向2-溴-苯磺酰胺(0.7g，3.0mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.21g，0.18mmol)在苯(25ml)中的脫氣的溶液中加入2M碳酸鈉水溶液(15ml)，然后加入苯基硼酸(0.44g，3.6mmol)在95％乙醇水溶液中的溶液。將該兩相溶液回流18小時，冷卻至室溫，并用水稀釋。所得混合物用乙酸乙酯萃取二次，合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)色譜法(硅膠，2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化，得到0.25g(36％)化合物A，為黃色固體。B.N-(6-氯-3-噠嗪基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基-磺酰胺向化合物A(0.30g，1.3mmol)和3，6-二氯噠嗪(0.21g，1.4mmol)的無水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入碳酸銫(0.46g，1.4mmol)。將混合物在105℃加熱24小時，冷卻至室溫，用水(40ml)稀釋，并用6N鹽酸水溶液酸化至pH4。過濾收集所得褐色沉淀，用水漂洗并溶于乙酸乙酯中。溶液用2N碳酸鈉水溶液萃取三次(3×50ml)，合并的萃取液用6N鹽酸水溶液酸化至pH4。過濾收集所得褐色沉淀，用水漂洗，真空干燥得到0.24g(54％)實施例4標(biāo)題化合物，為褐色固體，熔點176-181℃。元素分析 C16H12N3O2SCl-1.11 H2O.計算值 C，52.53；H，3.92；N，11.49；S，8.76；Cl，9.68.實測值 C，52.78；H，3.69；N，11.24；S，8.70；Cl，9.39.
實施例5N-(6-氯-3-噠嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-磺酰胺
A.4-(2-甲基丙基)-苯基硼酸在氬氣氛下，向0.68g(28.15mmol)鎂屑在50ml四氫呋喃中的懸浮液中加入碘晶體和4-溴-異丁基苯(6.0g，28.15mmol)在25ml四氫呋喃中的溶液，該溶液的加入速率以保持溫和回流為準(zhǔn)。將混合物再回流1小時，冷卻至室溫，在15分鐘內(nèi)在-78℃于氬氣氛中分批加至硼酸三甲酯(2.93g，28.15mmol)的50ml乙醚溶液中。在-78℃ 30分鐘后，將溶液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘，加入10％鹽酸水溶液(100ml)。10分鐘后，溶液用乙醚萃取(3×100ml)，合并的乙醚萃取液用1M氫氧化鈉萃取(3×100ml)。用稀鹽酸酸化水性萃取液至pH2，并用乙醚萃取(3×100ml)。合并的乙醚萃取液用水(100ml)洗滌一次，干燥并蒸發(fā)，得到3.5g白色固體。用乙醚/己烷結(jié)晶得到2.3g(46％)化合物A，為白色固體，共二茬產(chǎn)品，熔點134-135℃。B. N-(1，1-二甲基乙基)-4′-(2-甲基丙基)-1，1′-聯(lián)苯-2-磺酰胺向由N-(1，1-二甲基乙基)-2-溴苯磺酰胺(500mg，1.71mmol)的甲苯(14ml)溶液、碳酸鈉(363mg，3.42mmol)的水(7ml)溶液和化合物A(366mg，2.05mmol)的乙醇(7ml)溶液組成的溶液中(所有溶劑均經(jīng)氬氣脫氣)，加入四(三苯膦)鈀(O)(119mg，0.103mmol)。將黃色混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，并傾入半飽和的碳酸氫鈉溶液(30ml)中。將混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并的有機層經(jīng)干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。經(jīng)色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化得到化合物B，為白色固體(503mg，85％)。C.4′-(2-甲基丙基)-1，1′-聯(lián)苯-2-磺酰胺將化合物B(503mg，1.45mmol)的冷三氟乙酸(5ml)溶液攪拌5小時，期間該溶液溫?zé)嶂潦覝亍Ｕ舭l(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯洗脫下經(jīng)過硅膠塞。蒸發(fā)洗脫液得到化合物C，為油狀物(306mg，100％)。D.N-(6-氯-3-噠嗪基)-4′-(2-甲基丙基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向化合物C(300mg，1.73mmol)和3，6-二氯噠嗪(350mg，2.34mmol)的無水二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，加入碳酸銫(770mg，2.34mmol)。將混合物在100℃加熱3小時，冷卻至室溫，用水(75ml)稀釋，并用6N鹽酸水溶液酸化至pH3。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并的有機相用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。殘余物用硅膠色譜法純化，用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到200mg(29％)實施例5標(biāo)題化合物，為褐色固體，熔點108-110℃。元素分析 C20H20N3O2SCl-0.15 H2O.計算值 C，59.37；H，5.05；N，10.38；S，7.92；Cl，8.76.實測值 C，59.37；H，4.99；N，10.03；S，7.94；Cl，9.09.
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽，
其中R為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自可被R1、R2和R3取代；R1、R2和R3各自獨立地為(a)氫；(b)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯氧基、萘氧基、聯(lián)苯氧基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、苯基烷氧基、萘基烷氧基或聯(lián)苯基烷氧基，并且所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；R4、R5和R12各自獨立地是(a)氫；(b)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯氧基、萘氧基、聯(lián)苯氧基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、苯基烷氧基、萘基烷氧基或聯(lián)苯基烷氧基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4-NR7R8；(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或(1)R4和R5，或R5和R12合在一起為均可被Z1、Z2和Z3取代的亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的碳原子一起構(gòu)成4-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；條件是若R為苯基，則R4、R5和R12中的至少二個不為氫；R6為C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基，所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R7為(a)氫；(b)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基 、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)氰基；(d)羥基；(e)-C(O)H或-C(O)R6；(f)-CO2R6；或(g)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6，除在基團-Z4-NR7R8-中Z4為-S(O)n-外；R8為(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除在基團-Z4-NR7R8-中Z4為-C(O)-且R7為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；或R7和R8合在一起為均可被Z1、Z2和Z3取代的亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連接的氮原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；R9為(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H或-C(O)R6；(d)-CO2R6；(e)-SH，-S(O)nR6，-S(O)m-OR6，-O-S(O)m-R6或-O-S(O)m-OR6；或(f)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R10為(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，除Z5為-C(O)-且R9為-C(O)H、-C(O)R6或-CO2R6外；或(c)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；R11為(a)氫；(b)羥基或-CO2R6，除R9和R10之一為羥基或-CO2R6外；(c)-C(O)H或-C(O)R6；或(d)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；或者R9、R10和R11中的任何二個合在一起為均可被Z1、Z2和Z3取代的亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的各原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；Z1、Z2和Z3各自獨立地為(a)氫；(b)鹵素；(c)羥基；(d)C1-10烷基、鏈烯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、烷氧基、苯氧基、萘氧基、聯(lián)苯氧基、苯基烷氧基、萘基烷氧基或聯(lián)苯基烷氧基；(e)-SH，-S(O)nZ6，-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(f)氧代；(f)硝基；(h)氰基；(i)-C(O)H或-C(O)Z6；(j)-CO2H或-CO2Z6；或(k)-Z4-NZ7Z8、-Z4-N(Z11)-Z5Z6或-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨立地為(a)一單鍵；(b)-Z9-S(O)m-Z10；(c)-Z9-C(O)-Z10；(d)-Z9-C(S)-Z10；(e)-Z9-O-Z10；(f)-Z9-S-Z10；(g)-Z9-O-C(O)-Z10；或(h)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、所述任何基團均可被Z1、Z2和Z3取代；Z6、Z7和Z8各自獨立地為氫、C1-10烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基、或者Z7和Z8合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的氮原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；Z9、Z10各自獨立地為一單鍵、亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H、-C(O)Z6或-CO2Z6，條件是若Z11為-CO2Z6，則Z6不為氫；或(d)C1-10烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基C1-10烷基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、聯(lián)苯基C1-10烷基；或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個合在一起為亞烷基或亞鏈烯基，它們和與之相連的各原子一起構(gòu)成3-8元飽和、不飽和或芳環(huán)；m為1或2；和n為0、1或2。
2.權(quán)利要求
1的化合物，其中R為萘基或聯(lián)苯基，它們各自可被R1、R2和R3取代，其中R1、R2和R3的定義如權(quán)利要求
1所述。
3.權(quán)利要求
1的化合物，其中R為
且氨磺酰連在1或2位，及R1、R2和R3之一連在5或6位。
4.權(quán)利要求
3的化合物，其中R1、R2和R3之一為-NR7R8，其中R7和R8如權(quán)利要求
1中所定義。
5.權(quán)利要求
4的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、C1-10烷基或C(O)C1-10烷基。
6.權(quán)利要求
5的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、甲基、甲基乙基或乙?；?br>7.權(quán)利要求
3的化合物，其中R4、R5和R12獨立地為氫、C1-10烷基或鹵素。
8.權(quán)利要求
1的化合物，該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中R7、R8、R4、R5和R12如權(quán)利要求
1中所定義。
9.權(quán)利要求
8的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、C1-10烷基或C(O)C1-10烷基。
10.權(quán)利要求
9的化合物，其中R7和R8各自獨立地為氫、甲基、甲基乙基或乙酰基。
11.權(quán)利要求
1的化合物，其中R為可被R1、R2和R3取代的聯(lián)苯基。
12.權(quán)利要求
11的化合物，其中R1、R2和R3之一為4’-C1-10烷基或4’-支鏈C1-10烷基。
13.權(quán)利要求
12的化合物，其中R1、R2和R3之一為4’-C1-10烷基。
14.權(quán)利要求
12的化合物，其中R1、R2和R3之一為4’-支鏈C1-10烷基。
15.權(quán)利要求
1的化合物，所述化合物選自N-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺；N-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺；N-(6-氯-4-甲基-3-噠嗪基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺；N-(6-氯-3-噠嗪基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基-磺酰胺；和N-(6-氯-3-噠嗪基)-4’-(2-甲基丙基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺。
16.權(quán)利要求
1的化合物在制備用于治療與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病、高血壓、腎、腎小球或腎小球膜細(xì)胞疾病、內(nèi)毒素血癥或局部缺血的藥物方面的用途。
專利摘要
本發(fā)明公開了抑制內(nèi)皮素的下式化合物，其中R為苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自均可被取代。
文檔編號A61P9/10GKCN1057295SQ94115609
公開日2000年10月11日 申請日期1994年8月30日
發(fā)明者J·T·亨特 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan